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Qué es la multimodalidad?
La Depresión Mayor es un Trastorno Heterogéneo
con Síntomas Emocionales, Psíquicos y Cognitivos
Dificultad con:
Tristeza Atención y concentración
Ansiedad Memoria de corto y largo
Irritabilidad plazo
Anedonia Toma de decisiones
Ideas suicidas Planear y organizar
Desesperanza Agudeza mental
Culpa Encontrar palabras
Velocidad de pensamiento
Emocionales Juicio
Cognitivos
Fatiga
Cambios de apetito
Insomnio
Disfunción sexual
Físicos Cefaleas
Problemas estomacales
Precordialgia
DSM-5 criterios
– Insomnio + Hipersomnia
+Retardación
– Agitación psicomotriz
psicomotriz
– dificultades en concentración
+ Falta de energía
/capacidad de tomar decisiones
2
Pacientes con síntomas residuales
3
tienen un riesgo tres veces mayor de
4 recaída que pacientes en remisión
5 completa2
25.9%
23.2% 6
IRSN
ISRS Inhibidor de recaptura
Agonista
Agonista Parcial
SERT
SERT Antagonista
¿Multimodal? NAT
1 modo de acción
(inhibición de la recaptura)
¿Multimodal?
2 objetivos farmacológicos
pero 1 modo de acción
(inhibición de la recaptura)
AGOM VORT
MT2
¿Multimodal? 5-HT1B
5-HT2C 6 objetivos
farmacológicos y 5-HT1D
2 modos de acción
¿Multimodal? (actividad del receptor 5-HT3
3 objetivos farmacológicos +
pero 1 modo de acción inhibición de la
5-HT7
(actividad del receptor) recaptura)
Nutt. J Psychopharmacol 2009;23(4):343–345;
Westrich et al. Poster at IFMAD 2012
7
Perfil farmacológico de la Vortioxetina
- actividad del receptor y la inhibición de la recaptura
Efectos directos1,2
5-HT1A Agonista
5-HT7 Antagonista
SERT Inhibición de la
5-HT1A SERT inhibidor
recaptura
Efectos indirectos3-6a
5-HT1B
↑ Neurotransmisión de serotonina
↑ Neurotransmisión de noradrenalina
5-HT3
Modulación del sistema ↑ Neurotransmisión de acetilcolina
neurotransmisor
5-HT7 ↑ Neurotransmisión de histamina
↓ Neurotransmission de GABA
Inhibidor de recaptura Agonista ↑ Neurotransmisión de glutamato
Agonista Parcial Antagonista
1. Bang-Andersen et al. J Med Chem 2011;54:3206–3221;
2. Westrich et al. Poster at IFMAD 2012;
aEn el cerebro anterior; 3. Mørk et al. Poster at ECNP 2011; 4. Mørk et al. Poster at SOBP 2011;
GABA=ácido gamma-aminobutírico 5. Pehrson et al. Poster at ECNP 2013; 6. Mørk et al. Poster at APA 2013
8
Consecuencias de Vortioxetina vs. ISRSs en la Neurotransmisión
GABA GABA
Glutamato Glutamato
Serotonina Serotonina
Vortioxetina
Modulación de Mejoría Función de Memoria
NEUROTRANSMISORES en SERT (distinta a ISRS/
5-HT1A
áreas del cerebro relevantes, ISRN)6-9
5-HT1B
por ejemplo, la corteza 5-HT1D
prefrontal1,2 5-HT3
5-HT7
Modulación de GABA y
GLUTAMATO3-5 (distinta a
Mejoría en la
ISRS/ISRN) posiblemente a Acción Antidepresiva Función
través de 5-HT3
Ejecutiva11
Plasticidad Neuronal y
Sináptica (distinta a
Mejoría Neurocognitiva
ISRS/ISRN)6
47% 28%
STAR*D MDD study1
Disfunción sexual
Síntomas gastrointestinales
Baja tasa de
remisión Problemas de
Síntomas tolerabilidad
en pacientes del
persistentes
“mundo real””
en los pacientes
que no
responden
Remisión
Reducción
Normalidad Síntomas Recaída Nuevo episodio
Síntomas Depresivos
I II
III
Reducción
Fase Función Cognitiva
Aguda
I Las fallas cognitivas ocurren antes de los síntomas anímicos?
La normalización cognitiva se retrasa en relación con la remisión? Evidencias de que las fallas cognitivas
II pueden persistir pese a la reducción en síntomas y remisión
III Las fallas cognitivas crónicas son predictoras de mayor riesgo de recaída o nuevos episodios?
Dificultades Experiencia de
para mantener Vida dificultades hogareñas y
Vida finánciales
la performance
laboral Laboral/ Familiar/ Dificultades con una
Perdida de Académica personal variedad de tareas
foco atencionales
Perdida de
Dificultades para
productividad
participar en vida
familiar
Vida
Social
Irritabilidad social
Dificultades para
participar en vida
Dificultades para
social
cumplir con requisitos
sociales
Vortioxetina:
Efectos pro-cognitivos en el
TDM Efectos
terapéuticos
Diminución de los efectos
adversos
(nausea, disfunción sexual y
insomnio)
Vortioxetina se separa de placebo desde la semana 1,
de acuerdo a la puntuación total MADRS
-10 ***
-12
-14 *** ***
***
-16
-18 ***
***
-20
0 2 4 6 8
Semana del tratamiento LOCF
HLu 11492a - Estudio con distribución aleatoria, doble ciego, controlado con placebo, con comparador
activo, en pacientes con TDMa
Cambio promedio con respecto a la línea basal en la puntuación total MADRS por visita,
en pacientes con TDM (FAS, OC, MMRM; criterio de valoración de LOCF)
0 Placebo (n=105)
Venlafaxina XR 225 mg (n=112)
-5 Vortioxetina 5 mg (n=108)
Vortioxetina 10 mg (n=100)
-10
*
MADRS
-15 *
-20 ***
***
*** ** ***
-25 *** *** ***
****** ***
*** *** ***
-30 ***
criterio de
0 2 4 6 valoración LOCF
Semana de tratamiento
-5
-10
-15
Para pacientes con un HAM-A al baseline ≥20, la diferencia promedio con placebo fue:
– Vortioxetina 15 mg: -5.2 (n=87, P=0.0007)
– Vortioxetina 20 mg: -6.4 (n=80, P<0.0001)
Estudio HLu 13267A – análisis de efectividad secundario de un estudio randomizado, ***P<0.0001 vs. placebo
doble-ciego, placebo-control, con referencia activa en pacientes con HAM-A ≥20a
aHAM-A ≥20 al baseline (n=336). Separación de placebo (nominal P<0.05) en
promedio
*p<0.05, Puntajes
**p<0.01, MADRS
***p<0.001 desde la 4 semana en todos los grupos de tratamiento
vs placebo
activo FAS,deanálisis
FAS=conjunto total; HAM-A,
análisis completo; Hamilton
LOCF=última Anxiety
observación Rating Scale; MMRM, modelo
realizada;
OC=casos
mixtio OC, observados
casos observado. Boulenger JP, et al. Int Clin
Alvarez et al.Psychopharmacol. 2014;29:138-149.
Int J Neuropsychopharmacol 2012;15:589–600
19
Vortioxetina
Meta Análisis
Vortioxetina tiene un efecto sobre una amplia gama de síntomas depresivos,
según se evaluó por síntomas individuales de MADRS
El meta-análisis del cambio con respecto a la línea basal en síntomas individuales de MADRS en las
Semanas 6/8, diferencia con el placebo – 11 Estudios a corto plazo en adultos (FAS, MMRM)
Tristeza Tristeza Tensión Sueño Apetito Dificultad para Incapacidad Pensamientos Pensamientos
observada referida interna reducido reducido Concentrarse Lasitud para sentir pesimistas suicidas
0
-0.1
***
**
-0.2 * * ***
** * ***
**
-0.3 *
MADRS
**
**
** ** ***
-0.4 *** ***
**
*** ***
*** *** **
-0.5 * ***
*** *** ***
***
-0.6
Vortioxetina 5 mg Vortioxetina 15 mg
-0.7 *** *** Vortioxetina 10 mg Vortioxetina 20 mg
20 mg
6 TAK 316 (EUA) 10 mg
de Vortioxetina, en
20 mg comparación a placebo, a
7 HLu 14122A (EUA y no de 10 mg
EUA) 20 mg
dosis de 5, 10 y 20 mg
8 TAK CCT-002 (no de EUA) 5 mg
10 mg • Los meta-análisis apoyan
20 mg
9 TAK 303 (EUA) 5 mg
una respuesta de dosis a lo
10 TAK 304 (EUA) 5 mg largo del rango terapéutico
11 TAK 317 (EUA) 10 mg
15 mg
de 5 a 20 mg/día de
8 Meta-análisis 5 mg Vortioxetina
10 mg
análisis
15 mg
Meta-
20 mg
8 Meta-análisis 5 mg
(no de EUA) 10 mg
15 mg
20 mg
Las referencias bibliográficas completas están disponibles
12 HLu 12541A (no de EUA y
5 mg en las notas de las diapositivas.
EUA)
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 1. Alvarez et al. 2012; 2. Baldwin et al. 2012;
3. Henigsberg et al. 2012; 4. Boulenger et al. 2013;
Better
← Mejor Worse
Peor →→ 5. Mahableshwarkar et al. APA 2013a;
Estudios a corto plazo; la línea morada indica el objetivo de relevancia clínica 6. Jacobsen et al. APA 2013;
thanelplacebo
que placebo than placebo
que el placebo
FAS=Conjunto del Análisis Completo; MADRS=Escala de Calificación de la 7. McIntyre et al. ACNP 2013; 8. Vortioxetina EPAR;
Depresión Montgomery-Åsberg; MMRM=modelo mixto para medidas 9. Jain et al. 2013; 10. Mahableshwarkar et al. 2013;
Diferencia con el placebo
repetidas; VOR=Vortioxetina; TDM=Trastorno Depresivo Mayor 11. Mahableshwarkar et al. APA 2013b; 12. Katona et al. 2012
22
Vortioxetina
Evidencia Clínica Largo Plazo
El tratamiento con Vortioxetina conduce a una reducción
significativa del riesgo de recaída
Estudio HLu 11985A – prueba de prevención de recaída con Vortioxetina en adultos con TDM;
aleatoriorizada, doble ciego, controlada con placebo.
26%, p=0.0013)
90
13%
80
26%
70 Vortioxetina
Placebo
60
12 16 20 24 28 32 36
Semanas de tratamiento
aAl final del periodo abierto de 12 semanas, 76% de los pacientes alcanzaron
el estado de respuesta en MADRS (≥50% de disminución desde el inicio) y
69% alcanzaron estado de remisión (MADRS ≤10)
FAS=conjunto de análisis completo Boulenger et al. J Psychopharmacol 2012;26(11):1408–1416
24
El efecto a corto plazo de Vortioxetina se mantiene durante un
tratamiento continuo
Estudio HLu 11984A/B – En adultos con TDM; aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
extensión a largo plazo.
Puntuación total media MADRS por visita (FAS, OC; punto final LOCF)
30 12 meses de tratamiento
25
20
15
10
5
0
-8 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF
Pacientes: 535 535 512 466 445 422 400 387 385 365 344 329a
Vortioxetina:
Efectos pro-cognitivos en el
TDM Efectos
terapéuticos
Diminución de los efectos
adversos
(nausea, disfunción sexual y
insomnio)
Evidencia actual de los efectos de antidepresivos en
función cognitiva en TDM
Adultos
Diseño/ Añosos Adultos Añosos Adultos Añosos Añosos Añosos Adultos
N=598
Dominio N=194 N=37 N=18 N=36 N=119 N=123 N=304 N=602
8 sem.
Cognitivo 8 sem. 24 sem. 4 sem. 24 sem. 1 año 1 año 8 sem. 8 sem.
Puntuación
Cognitiva (v)
compuesta
Pruebas de Reportes
Pruebas Objetivas de Desempeño
Capacidades Subjetivos de
Objetivas Pacientes
Stroop
PDQ (Evaluación de vitalidad mental y
(evaluación de déficits Función Ejecutiva flexibilidad cognitiva/inhibición de
cognitivos autopercibidos respuesta)
como
atención/concentración, DSST
memoria retrospectiva, (Evaluación de la función TMT B
planeación/organización) ejecutiva, memoria de (Evaluación de control ejecutivo y
UPSA Velocidad de trabajo, velocidad de flexibilidad cognitiva/cambio)
(Evaluación de Procesamiento procesamiento y atención
habilidades en base al visoespacial) TMT A
funcionamiento – (Evaluación de atención, cambio
visual y velocidad de
Universidad de San
Diego) CPFQ procesamiento mental)
(Evaluación de dificultades
físicas y cognitivas Atención SRT
autopercepción como la (Evaluación de función
capacidad para enfocar / psicomotora/velocidad de
mantener la atención. procesamiento)
Capacidad para recordar /
recordar Informar. RAVLT
Habilidad para encontrar CRT
palabras, claridad / Memoria (Evaluación de memoria y (Evaluación de atención visual
aprendizaje verbal) y cuidado)
agudeza mental)
CONNECT
Vortioxetina mejoró significativamente lo desempeño (Mahableshwarkar et al)
2.0
*
numero de símbolos correctos, a sem. 8
0.254
1.5
0.175
1.0
0.5
0.0 0.0
Vortioxetina Duloxetina
(n=175) (n=187)
*P<0.05 vs placebo
Mahableshwarkar AR, et al. Neuropsychopharmacology Epub February 17, 2015
10.0
***
UPSA puntuación compuesta
9.0
Cambio desde baseline en
8.01
8.0
7.0
6.0 5.07 5.45
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
Placebo Vortioxetina Duloxetina
(n=167) (n=175) (n=187)
***p<0.001 vs placebo (valor p nominal, no ajustado por multiplicidad) ‘
UPSA, UCSD evaluación de habilidades basadas en desempeño Mahableshwarkar AR, et al. Neuropsychopharmacology Epub February 17, 2015
Estudio
Mahableshwarkar et al
Los efectos de Vortioxetina en funciones cognitivas
no se explican solamente por mejoría en el ánimo
Efecto Directo
Vortioxetina DSST
Vortioxetine Duloxetine
Efecto Indirecto
Duloxetine was included as active reference for study validation, not for comparison of effect sizes.
*Path Analysis, analisis de via o ruta.
DSST, Digit Symbol Substitution Test;
MADRS, Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale. Mahableshwarkar AR, et al. Poster presented at CINP 2014.
Eficaz en el tratamiento del
TDM
Vortioxetine:
Efectos pro-cognitivos en el
TDM Efectos
terapéuticos
Escasos efectos adversos
(nausea, disfunción sexual y
insomnio)
Perfil de seguridad y tolerabilidad basado en el programa de
estudios clínicos.
1. Vortioxetine EPAR;
2. Häggström et al. Poster at ECNP 2013;
3. Boulenger et al. J Psychopharmacol 2012;26(11):1408–1416;
AE=evento adverso 4. Vortioxetine. Summary of Product Characteristics, 2013
33
Náusea con Vortioxetina
40
34.1 33.6
35 31.2 31.0
Incidencia de náusea (%)
30
25.2
25 20.9
20
15
10 8.6
5
0
Placebo 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg DUL VEN
60 mg 225 mg
Vortioxetina
• La náusea con Vortioxetina ocurre en las primeras 2 semanas, es por lo regular de leve a moderada,
transitoria, y generalmente no conduce al abandono del tratamiento2
Estudios incluidos: HLu 11492A, HLu 11984A, TAK 303, TAK 304, TAK 305, HLu 13267A,
TAK 315, TAK 316, TAK 317 y HLu 12541A (adultos mayores); duloxetina y venlafaxina
fueron incluidas como comparadores activos para la validación del estudio, no para efectos
de comparación. 1. Baldwin et al. Poster at IFMAD 2013;
EA=evento adverso; DUL=duloxetina; VEN=venlafaxina 2. Vortioxetine. Summary of Product Characteristics, 2013
34
Vortioxetina se asocia con una incidencia al nivel de placebo en
trastornos del sueño
18
15.9
16
14
Insomnioa (%)
12
10
8.1
8
6 5.1
4.4 4.4
3.9
4
2.0
2
0
Placebo 5 10 15 20 60 225
mg DUL mg
Vortioxetina (mg) VEN
Estudios incluídos: HLu 11492A, HLu 11984A, TAK 303, TAK 304, TAK 305, HLu 13267A, TAK 315,
TAK 316, TAK 317 y HLu 12541A (ancianos); la duloxetina y la venlafaxina se incluyeron como
referencia activa para la validación del estudio, no para la comparación del tamaño del efecto
aVer las notas de las diapositivas para más detalles de los TEAEs incluídos en esta agrupación
1. Vortioxetine. Summary of Product Characteristics, 2013;
AE=evento adverso; DUL=duloxetina; VEN=venlafaxina 2. Baldwin et al. Poster at IFMAD 2013
35
Vortioxetina se asocia con una incidencia al nivel de placebo en
trastornos del sueño
14
12
Somnolencia (%)
10
8.5
8
0
Placebo 5 10 15 20 60 225
mg DUL mg
Vortioxetina (mg) VEN
Estudios incluídos: HLu 11492A, HLu 11984A, TAK 303, TAK 304, TAK 305, HLu 13267A, TAK 315,
TAK 316, TAK 317 y HLu 12541A (ancianos); la duloxetina y la venlafaxina se incluyeron como
referencia activa para la validación del estudio, no para la comparación del tamaño del efecto
aVer las notas de las diapositivas para más detalles de los TEAEs incluídos en esta agrupación
1. Vortioxetine. Summary of Product Characteristics, 2013;
AE=evento adverso; DUL=duloxetina; VEN=venlafaxina 2. Baldwin et al. Poster at IFMAD 2013
36
Vortioxetina es neutral en peso de estudios clínicos a corto y largo
plazo
10
• Aumento en TESD de 5 mg a 20 mg de
Vortioxetina, pero no existió relación clara de
0
respuesta a la dosis1 Placebo Vortioxetina Duloxetina
(5–20 mg) (60 mg)
• Vortioxetina de 20 mg se asoció con un
aumento en TESD (46%)1
La duloxetina se incluyó como referencia activa para la validación de estudio,
no para la comparación del tamaño del efecto
ASEX=Escala de Experiencias Sexuales de Arizona;
TEAE=evento adverso emergente de tratamiento; 1. Vortioxetine EPAR;
TESD=Disfunción sexual emergente de tratamiento 2. Vortioxetine Summary of Product Characteristics, 2013
38
Prescripción y Uso
• De acción multimodal1-4
• Amplia eficacia antidepresiva que incluye:5-15
– Pacientes con depresión severa (≥30 MADRS)6
– Pacientes deprimidos con altos niveles de ansiedad (≥20 HAM-A)9
– Diferentes poblaciones mayores de 18 años de edad.12
• Eficacia en pacientes deprimidos con baja respuesta a
ISRS/IRSN.14
• Mejora la disfunción neuropsicológica en pacientes con
depresión12,13
• Bien tolerada con una menor tasa de abandono debida a
eventos adversos5,16
1. Bang-Anderson et al. J Med Chem 2011;54(9):3206–3221; 2. Mørk et al. J Pharmacol Exp Ther 2012;340(3):666–675;
3. Bétry et al. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16(5):1115–1127; 4. Pehrson et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23(2):133–145;
5. Vortioxetine EPAR; 6. Alvarez et al. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15(5):589–600;
7. Baldwin et al. Eur Neuropsychopharmacol 2012;22(7):482–491; 8. Henigsberg et al. J Clin Psychiatry 2012;73(7):953–959;
9. Boulenger et al. Int Clin Psychopharmacol 2013;Pub-e previa a mpression; 10. Mahableshwarkar et al. Poster en APA 2013;
11. Jacobsen et al. Poster en APA 2013; 12. Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012 ;27(4) :215–223;
13. McIntyre et al. Poster at ACNP 2013; 14. Häggström et al. Poster en ECNP 2013;
15. Boulenger et al. J Psychopharmacol 2012;26(11):1408–1416; 16. Vortioxetine SPC, 2013
41
Resumen
–Vortioxetina es un tratamiento efectivo para los pacientes conTDM