FARMAKOLOGIJA

SKRIPTA

NAĐA ANĐELIĆ
 OPŠTA FARMAKOLOGIJA

1. DOZE I DOZIRANJE LEKOVA

Definicija: Doza je određena količina leka koji se daje pacijentu u cilju lečenja ili zaštite od bolesti ili dijagnostike.
Svaki lek se moze smatrati otrovom ako se da na nepropisan način i u prevelikoj dozi.
Vrste doza:
Terapijska doza TD- Efektivna doza koja prouzrokuje koristan terapijski efekat. Raspon terapijske doze čine:
Minimalna, srednja i maks doza. Doza optimalnog efekta najčesce je srednja TD. TD se računa po težinskim ili
internacionalnim jedinicama. Preciznije merenje vrsi se na kg telesne mase ili povrsinu tela. Za lokalnu- spoljnu
upotrebu koristi se KONCENTRACIJE (pr. Takrolimus za vitiligo- za odrasle 0,1% a za decu 0.03; ili pedikulocid i
skabicid protiv šuge- 0.3% emulzija ili 1% šampon). Voditi računa o telesnoj masi osobe (mršavi/krupniji)
Toksična doza (TOX)- doza koja prouzrokuje neželjene efekte i simptome trovanja.
Letalna doza- prouzrokuje smrt.
Jačina dejstva leka zavisi od postignute koncentracije na mestu dejstva u organizmu. Primer odnosa doze i efekta na
barbituratima: FD- nema efekta; TD-sedacija; TOX- koma; LD- smrt.
DD- Dnevna doza je količina leka koja se daje tokom dana. Deli se u više pojedinačnih doza. Frekvenca primene ima
za cilj održavanje ciljne konc na mestu delovanja. Idealno za pacijenta bi bilo da uzima lek što manje puta, čemu se
najčesće i teži (koriste se depo i retard preparati koji održavaju odgovarajuću koncentraciju leka u krvi tokom dana).
Najčešće se deli na 2-3-4 pojedinačne doze.
Udarna doza (loading dose)- Početna,viša doza za određene lekove koji imaju veliku terapijsku širinu, a po postizanju
terapijske konc (STEADY STATE) primenjuje se doza za održavanje koja je manja od udarne.
Osetljivost na lek
Zavisi od urođenih,stečenih, fizioloških, patoloških činilaca.
Individualna osetljivost: Kod većine obolelih, željeni th efekat se postiže srednjom TD. Efekat moze biti suviše slab ili
jak tj pacijent može biti hiporeaktivan ili hiperreaktivan. Kod jakih lekova se zbog toga započinje sa probnim, manjim
dozama pa se postepeno povećavaju radi dostizanja th efekta.
Genski determinisane individualne razlike:
 Osetljivost receptora na lek
 Struktura i aktivnost enzima za inaktivaciju lek (BRZI/SPORI ACETILATORI)
 Kvantitativne razlike reakcija (vise ili manje reakcija)
 Kvalitativne razlike reakcija- značajne (ALERGIJA*)
Telesna masa kao činilac: Različita masa -> Raziličita koncentracija na mestu dejstva. Za većinu ljudi, TD je priblizno
ista a izuzetak su preterano gojazne i mršave osobe. Ovako se doziraju lekovi za decu. (mg/kg/dan)
Telesna površina je važniji parametar jer najpreciznije određuje dozu. Razlog: P tela je proporcionalna brzini
metabolizma (znacaj za jake lekove – citostatici). Ako računamo lek na 1kg telesne mase, to pomnožimo sa 0.7 i
dobijamo vrednost na 1m2.
Doziranje: Pri doziranju, važni su: veličina doze, dozni interval( razmak među 2 doze), dnevna doza(zbir tokom 24h),
trajanje terapije.
Početna doza- manja je za lekove male terapijske širine, uz postepeno povećanje doze nakon isteka 4 poluvremena
eliminacije radi postizanja stabilne koncentracije.
Udarna doza- Pojam kada je prva doza najveća i koristi se za lekove veće terapijske širine. Nakon ove doze,
uspostavlja se doza za održavanje koja varira individualno.
Trajanje terapije određuje se u cilju izlečenja, ili ako je to nemoguće, onda sa ciljem supresije bolesti.
Prekid terapije: Naglo (antibiotici, analgetici) ili sporo radi izbegavanja neželjenih efekata prekida (kortikosteroidi,
beta blokatori, antiepileptici). * withdrawal effect
2. ODNOS DOZE I EFEKTA
Odnos doze i efekta odražava farmakodinamske efekte. Farmakološka dejstva leka na organizam su kvantitativne
promene fizioloških funkcija u organizmu tj pojačanje/oslabljenje proscesa u većoj/manjoj meri. Svi parametri koje
dobijamo određuju se na animalnim modelima, pre clinical trial (kliničkog ispitivanja).
Jačina (intenzitet) dejstva – Stepen odstupanja stanja određene funkcije u trenutku primene leka. Zavisi od doze.
Odnos imeđu doze i efekta ispituje se in vitro i efekat se povećava sa povećanjem doze.
2 tipa odnosa doze i efekta( STUPNJEVIT I KVANTALNI):
1. STUPNJEVIT- kada se intenzitet efekta povećava proporcionalno sa povećanjem doze leka do maksimalnog
efekta što se objašnjava većim brojem okupiranih receptora. Dalje povećanje doze ne dovodi do povećanja

1
 efekta većeg od maksimalnog ali može dovesti do TOX. Grafički prikazano, na x osi je doza leka a na y efekat
od 0-100%. Kriva je u vidu hiperbole ukoliko su doze poredjane u aritmetickom nizu (2,4,6,8,...) a sigmoidna
kriva ako su doze u log nizu 21, 22,23...
Sigmoidnu krivu koristimo a određivanje farmakoloških parametara:
 Srednja efektivna doza je koncentracija koja prouzrokuje 50% od maksimalnog efekta. Ona pokazuje položaj
krive.
 Jačina dejstva-doza Određuje se u odnosu na položaj krive na apscisi. Odražava jačinu afiniteta za receptor.
Za jače lekove, potrebna je manja doza da se dosegne max efekat -> kriva je pomerena u levo tj bliža je y osi.
Odražava afinitet za receptor.
 Efikasnost – unutrašnja aktivnost- To je maksimalni efekat pri dejstvu određenog leka. Očitava se sa platoa.
Lek sa većom efikasnošću je bolji.
 Nagib krive- ukazuje na sigurnost primene leka. Blaži nagib- veći raspon između TD i minimalne TOX toze i taj
lek ima veliku terapijsku širinu.
Biološka varijabilnost- Prikazuje se Gausovim zvonom i ukazuje nam na različito dejstvo leka na različite ljude kao i na
ponavljano davanje jednoj istoj osobi.
Osetljivost na lek zavisi od vezivanja i afiniteta leka za receptor kao i od broja receptora. Dugo prisustvo agonista
smanjuje BROJ receptora i samim tim i osetljivost prema
leku- nishodna regulacija a duga primena antagonista
dovodi do povećanja broja i povećane osetljivosti-
ushodna regulacija.

slika 1. Sigmoidna kriva za dejstvo 3 leka na jednu

jedinku (ili organ)- Lek A ima najbolju efikasnost (Emax),
ocitano sa platoa, takodje ima najvecu jacinu jer je
najbliza y osi. Ali ima najveci nagib pa je najrizicniji .
EC50 mu je najmanja, znaci da je manje leka potrebno
da se dosegne polovina maksimalnog efekta.
2. KVANTALNI ODNOS (sve ili ništa) postoji kada
se sa povećanjem doze povečava BROJ JEDINKI kojie
reaguju na lek- vrši se na populaciji. (kod stupnjevitog
smo gledali u odnosu na jednu jedinku). Iako određeni
lek deluje različito na svakog ponaosob, mi gledamo da li lek ima ili nema efekat a ne kvalitativne
karakteristike dejstva leka (’sve ili ništa’).
Odnos je prestavljen kao sigmodna kriva- kumulativna kriva. Pomoću nje određujemo:
 ED50- Srednja efektivna doza. Doza koja kod 50% jedinki uzrokuje željeni efekat.
 LD50- Srednja letalna doza. Doza koje kod 50% jedinki uzrokuje smrtni ishod. Računa se ona doza koja
dovede do smrti 50% jedinki u roku od 24h !
 TD50- Srednja toksična doza. Doza koja kod 50% jedinki uzrokuje TOX.
Na y osi- broj životinja sa određenim efektom (u %) a na x osi doza. Na osnovu određenih parametara, možemo
izračunati:
 TI- terapijski indeks: Količnik između LD50 i ED50. Što je odnos veći to je lek sigurniji tj. linije na grafu koje
prikazuju LD i TD trebaju biti što udaljenije. TI mora biti barem 10 da bi lek bio upotrebljiv. Za neke lekove
(npr morfijum, TI se razlikuje kod mladih/starih)
 Faktor sigurnosti: Raspon između max terapiske doze (ED99) i minimalne letalne (LD1) -> LD1 – TD99. Što je
raspon veći to je lek sigurniji.
 Terapijska širina- razlika TD1(toksična doza) – ED99. Velika th širina (benzodiazpini, penicilin), mala th
širina(anestetici, kardiotonici). Th širina razlikuje se i individualno (npr. Za osobe sa oštećenjem
jetre/bubrega radi se po principu start low- go slow početi sa niskom dozom i polako povećavati)
Za TOX dozu često određujemo vrednost između doze toksičnog efekta i one bez toks efekta.Ovi parametri su
predmet izučavanja toksikologije. Pa tako postoje oznake: NTEL( no toxic effect level)- doza koja ne izaziva toks
efekat; NOEL- no observable effect level- nije izazvala nikakav efekat; LOEL(lowest observable effect level)- izaziva
najmanji moguci efekat.

2
 slika2. Prikaz kvantalne krive odnosa doze i efekta:
na x osi su log vrednosti doze leka a na z procenat
jedinki koje su odgovorile na tu dozu.TI – 100/1 =
100mg/kg.

Odnos efekta leka i vremena njegovog trajanja:

Brzina nastupanja dejstva leka i zavisi od načina primene i farmakodinamskih i farmakokinetskih karakteristika leka.
Maksimalni efekat leka se podudara sa dostizanjem max konc u krvi. Vreme delovanja se ne menja sa povećanjem
doze već samo efekat leka. Vreme dejstva zavisi i od brzine eliminacije. Produženo dejstvo leka mozemo postići:
Spotom iv infuzijom; Pripremom depo ili retard preparata;
izazivanjem lokalne vazokonstrikcije.
slika 3. U nultoj tacki je vreme primene.Od nulte do tacke na kojoj
je obeleženo ONSET(to je vreme nastanka dejstva) je latentni
period. Od nulte tacke do Cmax je vreme postizanja max efekta.
Od ONSET do TERMINATION je ukupno vreme delovanja leka.
Pojam: biološka standardizacija – vrši se za preparate prirodnog
porekla (hormoni, enzimi , vitamini, vakcine, bioaktivne supstance)
čija aktivnost značajno varira. Da bi aktivnost bila ujednačena mora
se standardizovati. Tj aktivnost određenog preparata poredi se sa
standardom koji je internacionalno prihvaćen i izražava se u
internacionalnim jedinicama.
JEDNA INTERNACIONALNA JEDINICA JE KOLIČINA PREPARATA KOJA
IMA AKTIVNOST KAO JEDINICA STANDARDA.

3. MEHANIZAM DELOVANJA LEKOVA (POJAM AGONIST I ANTAGONIST)

Sve promene u organizmu koje izaziva određena doza leka označavaju se kao efekat tog leka.
Agonist- lek deluje kao agonist kada se veže za specifinčni receptor i ostvari svoj efekat (unutrašnju aktivnost). Ima
visok afinitet. Antagonist- svojom interakcijom sa receptorom ne ostvaruje efekat , dakle ima afinitet za receptor ali
ne i efikasnost(unutrašnju aktivnost). Mimetik- lek koji se veže za receptor kao i normalna biološka supstanca i
imitira dejstvo endogenih supstanci. Pun agonist- daje maksimalni efekat pri vezivanju za receptore ima
maksimalnu efikasnost (unutrašnju aktivnost) koja je = 100%. Parcijalni agonist- daje manji farmakološki efekat kada
zauzme sve receptoreefikasnost manje od 100%. Agonist-antagonist- takvi lekovi su zapravo kombinacija
parcijalnog agonista i kompetitivnog antagonista – deluju kao agonisti ali sprečavaju dejstvo drugog agoniste.
Inverzni agonist- Ima afinitet i unutrašnju aktivnost ali mu se efekat oslikava kao lik u ogledalu u odnosu na pravog
agonistu (inverzan, suprotan efekat). Primer: Dva leka koja se vezuju za isti receptor a jedan deluje preko Gs a drugi
preko Gi proteina.

3
VRSTE I KARAKTERISTIKE DEJSTVA:
Lokalno – Na mestu primene.
Sistemsko –nakon resorpcije i raspodele- terapijski efekat je najčešće isto što i sistemsko dejstvo.
Primarno dejstvo je neposredno, prolaznog karaktera i zavisi od prisustva leka u organizmu. Ponekad je praćeno
sekundarnim efektima na drugim organima npr. diuretici povećavaju mokrenje a sekundarni efekat je pad TA.
Kod nekih lekova dejstvo ostaje i nakon eliminacije leka iz organizma.(antikoagulanski, ili antibiotici- narušavaju
floru).
SPECIFIČNOST DEJSTVA – Određena je konstantom disocijacije tj afinitetom lek-receptor.
Podrazumeva da se lek veže za JEDAN receptor i ostvari JEDNO specifično dejstvo.Lekovi deluju vise selektivno nego
specifično (zbog postojanja velikog broja receptora, pa se jedan lek veže za više različitih rec, shodno afinitetu). Ne
postoji lek koji prouzrokuje samo jedan efekat. Prema specifičnosti dejstva, lekovi su svrstani u određene
farmakodinamske grupe.
SELEKTIVNOST DEJSTVA
Svojstvo leka da se vezuje za jedan tip receptora
Pr. Opšti, inhalacioni anestetik prolazno deprimira funkcije velikog mozga koji kontrolisu svest a da pri tome nemaju
dejstvo na vitalne centre. Ili Antibiotici protiv bakterijskih ćelija a ne ljudskih.
Glavno dejstvo leka je najvažnije (na organ za koji ima afinitet). Pored toga, on ispoljava niz drugih efekata u
manjem ili većem stepenu. Najčešće su to neželjena dejstva. Pr. Adrenergički lekovi izazivaju tahikardiju kao
neželjeno dejstvo ali u th svrhe mogu poslužiti kao bronhodilatati u astmi (glavno dejstvo).
Selektivnost može zavisiti i od doze. Velike doze mogu biti manje selektivne i izazvati neželjene efekte. Tada se
obaziremo na terapijsku širinu leka (TD1 – ED99, vidi pitanje 2).
VRSTE TERAPIJE
 Kauzalna th- etiološka- Usmerena na uzrok – pr.antimikrobni lekovi.
 Simtomatska th-Uklanja simptome ali ne i uzrok
 Supstituciona- lecenje avitaminoza npr ili hormonskih disbalansa.
SINERGIZAM: pojava da 2 leka jedan drugom povećavaju efekat.
Ukoliko je efekat jednak zbiru pojedinačnih to je onda ADITIVNI sinergizam. Tako se sinergist može primeniti u dozi
koja je manja od uobičajene radi izbegavanja neželjenih dejstava koji se inače ne sabiraju.
 U nekim slučajevima zajednički efekat je jači od zbira pojedinačnih (1+1>2) - retko je a primer je
sulfametoksazol i trimetoprim- baktericidno dejstvo a pojedinacno imaju bakteriostatski. Supraaditivni siner.
 Neaktivan lek potencira dejstvo aktivnog tj 1+0>1. Hlorpromazin bez analgetskog dejstva plus morfin koji mu
pojačava dejstvo.
Primeri za sinergističko delovanje:
Diuretici i vazodilatatori – srcana insuficijencija; Antituberkulozni lekovi u kombinaciji; Postoje gotovi preparati sa
kombinovanim lekovima- baktrim= sulfametoksazol i trimetoprim
ANTAGONIZAM- postoji kada je zajednički efekat manji od zbira pojedinačnih lekova, tj jedan lek smanjuje ili
poništava dejstvo drugog. Kvantitativna mera antagonizma je pA2 po Šildu. Antagonisti imaju afinitet za receptor ali
im je unutrašnja aktivnost nula.
Tipovi antagonizma: hemijski , fiziološki, farmakološki.
FARMAKOLOŠKI može biti kompetitivni i nekompetitivni

4
 Slika 1. KOMPETITIVNI REVERZIBILAN- Agonist i antagonist se vežu za
receptor reverzibilno, slabim vezama. Savladiv je jer povećanje doze
agonista dovodi do dejstva agoinsta. Kada je antagonist prisutan, kriva
odnosta doza- efekat se pomera u desno i potrebna je veća doza
agonista da bi se nadvladao antagonizam. Ne menja max odgovor niti
nagib. Leku se smanjuje jačina dejstva ali ne nagib niti max efekat
(plato)! Pr. Ach i atropin

slika 2. KOMPETITIVNI IREVERZIBILNI antagonizam.Nesavladiv je.

Agonist i antagonist se vežu za iste receptore ali jakim kovalentnim
vezama tako da nema povecanog vezivanja agonista čak ni kada mu
se poveća doza. Kriva se pomera takođe u desno a smanjuje se i max
efekat leka ! pr. Adrenalin i fenoksibenzamin (u th feohromocitoma)

slika 5. Ovde je prikazan i nekompetitivni i kompetitivni

reverzibilni. NEKOMPETITIVNI ANTAGONIZAM: Antagonist ne
blokira receptor, već kaskadu događaja u odgovoru na agonist.
Smanjuje se nagib krive kao i maksimalni efekat. Polozaj krive se
ne menja ni levo ni desno.

POJMOVI: Alosterički antagonizam – antagonist se vezuje za

neko drugo mesto na receptoru u odnosu na agonist i može
dovesti ili do inhibicije ili do potenciranja dejstva leka.
Agonist-antagonist- vidi na početku pitanja
Parcijalni agonist- vidi na početku pitanja.

HEMIJSKI ANTAGONIZAM nastaje kada jedan lek stupi u hemijsku reakciju sa drugim lekom i tako ga inaktivira tj.
grade neaktivno jedinjenje – Značajno u trovanjima, u tom slučaju, antagonisti se zovu antidoti. Pr. Pri krvarenju
izazvanom heparinom antidot je protamin sulfat.
FIZIOLOŠKI I FUNKCIONALNI ANTAGONIZAM Dva leka deluju suprotno i vezuju se za različite receptore u istom
organu. Pr. Glatki mišići bronhija –histamin se veže za H1 rec a salbutamol za ß2 (fiziološki antagonizam značajan u th
anafilakse)

4. RECEPTORI, JONSKI KANALI, ENZIMI KAO CILJNA MESTA DELOVANJA LEKOVA

1. RECEPTORI- Njihov broj i raspored određuju odnos doze i efekta tj određuju jačinu i efikasnost leka. Pored
toga, važni su i za selektivnost leka, posreduju i u dejstvu antagonista i sinergista.
Receptori su molekuli koji odgovaraju molekulu leka (komplementarni su) na osnovu rasporeda funkcionalnih grupa i
atoma. Oni prepoznaju lek i sprovode signalnu kaskadu IC. Po hemijskoj prirodi , najčešće su proteini jer oni
obezbeđuju najveću raznovrsnost specifičnost i naelektrisanje. Receptori regulišu odg organizma na lek ushodnom i
5
nishodnom regulacijom  broj i afinitet receptora se menja. Pr. kontinuiranom upotrebom bronhodilatatora u th
astme, postiže se njihova smanjena efikasnost pa se uvodi tzv.’drug holiday’ ili zamena glukokortikoidima. Receptori
mogu biti membranski(transmembranski proteini) ili IC (u citosolu ili jedru)
Prema mehanizmu prenosa signala razlikujemo: jonotropne (povezane sa jonskim kanalom), metabotropne(povezani
sa G proteinom), receptori vezani za tyr kinazu, receptori koji kontrolišu ekspresiju gena.
Interakcija lek-receptor (coupling)- Uglavnom je reverzibilna. Izuzetak su toksične supstance koje se čvrstim
kovalentnim vezama vezuju za rec ili lekovi protiv malignih oboljenja čvrsto za DNK malignih ćelija i spreče im deobu.
Afinitet- Sposobnost leka da se veže za receptor. Određuje jačinu leka.
Efikasnost- sposobnost leka da aktivira taj receptor i izazove efekat (sinonim je unutrašnja aktivnost)
NB. Lekovi ne moraju imati i afinitet i efikasnost. Ako lek ima afinitet ali ne i efikasnost to je onda antagonist
receptora. Agonist datog receptora ima i afinitet i efikasnost. Efekat leka se može ispoljiti udaljeno od od mesta gde
se veže za receptore.(pomoću neurotransmitera, hormona...).
Mehanizmi prenosa signala
 Receptori za lipofilne lekove su ICOvi lekovi se vezuju za DNK(target deo DNK, Response elements) i
menjaju aktivnost gena. (glukokortikoidi, T3, T4...). Oni deluju nakon LATENTNOG PERIODA (pola h do
nekoliko h), potrebnog za sintezu neophodnih proteina, tako da nemaju promptno dejstvo. Tako
glukokortikoidi sporo deluju na napad astme i stabilizuju pacijenta nakon anafilaktičkog šoka. Dejstvo se
može produžiti danima nakon eliminacije iz organizma. Ovde se najpre dešava internalizacija kompleksa
LIGAND-REC, pa kompleks dolazi do jedra ili u slucaju da je na jedru receptor onda ligand direktno dospeva
do jedra. Biohemijski, centralni deo domena receptora sadrži Zn prste i njima se vezuju za DNK tamo gde
vrše funkciju, prepoznajući sekvencu baza na DNK. Ovaj centralni deo domena deluje kao promotor ili
represor gena. Lekovi koji modulišu rad nuklearnih receptora: glukokortikoidi (deluju kao supresori gena za
razne citokine i dr medijatore zapaljenja; androgeni osim što ostvaruju fiziol funkciju, oni regulišu i nastanak
PSA (prostata specif ag) dok im dejstvo narušavaju antiandrogeni(bikalutamid, flutamid); estrogeni i
antiestrogeni(tamoksifen, raloksifen); retinoidi; fibrati- stimulišu oksidaciju masnih kiselina i snižavaju nivo
triglicerida u krvi i povećavaju nivo HDL; glitazoli- insulinski senzibilizatori- povećavaju osetljivost na insulin
ćelija na periferiji.
 Transmembranski rceptori
Imaju EC deo za koji se vezuju receptori a IC deo ima enzimsku aktivnost. Pa tako postoje receptori povezani sa
tirozin kinazom ili serin treonin kinazom. Pr. Insulin, TGF ß, ANP, posebna grupa citokinskih receptora sa JAK STAT
knazom...U transmembranske spadaju i jonotropni i metabotropni. Dakle transmembranski su- jonotropni,
metabotropni i rec povezani sa enzimom.
Receptori povezani sa jonskim kanalom- brzo sprovođenje u milisekundima. Primer GABA rec vezan za Cl- kanal ili
NMDA rec vezan za Ca2+ kanal. Ovi rec imaju vise subjedinica, EC domen koji je N terminalni i za njega se vezuje
ligand. Nakon vezivanja liganda, dešava se brza promena potencijala koja traje svega nekoliko milisekundi. Tipicni
predstavnici su nikotinski receptori vezani za Na kanal (neuromišićna spojnica). Nakon vezivanja liganda (Ach) desava
se brzi EPSP. Lekovi koji modulišu jonotropne rec su: miorelaksansi (sukcinilholin), ganglijski blokatori. Modulatori
NMDA receptora- antitusik(dekstometorfan), anestetik ketamin...
Receptori povezani sa G proteinom- metabotropni,aktiviraju sekundarni glasnik cAMP. Sadrže transmembranski deo
koji je u vidu heptaheliksa, na EC strani je N terminalni domen za vezivanje glasnika dok je na IC strani c terminalni
domen za vezivanje G proteina. Ovi receptori sporije sprovode signal od jonotropnih. Nakon aktivacije receptora,
odvaja se alfa subjedinica G proteina koja ima GTPaznu aktivnost G protein se aktivira i stimulise adenilil ciklazu i
stvara se cAMP koji pokrece dalju kaskadu signala i fosforilaciju ciljnih proteina. Lekovi koji modulišu metabotropne
rec: beta blokatori, neuroleptici, H1 antihistaminici...
Receptori povezani sa enzimom: za njih se vezuju najčešće peptidi poput insulina, citokina, natriuretičkih peptida. N
terminalni EC domen im je veliki a i IC C domen takođe i taj IC domen je vezan za enzim i ima katalitičku funkciju i
najčešće kinaznu. Posledica transdukcije signala preko ovih receptora je najčešće rast i diferencijacija ćelije. Lekovi
modulatori ovih rec: lekovi u th mijeloproliferativnih oboljenja(imatinib), za inhibiciju angiogeneze na retini
(ranibizumab) i druga monoklonska at.
Sekundarni glasnici cAMP- Razgrađuje ga fosfodiesteraza. Inhibicija ovog enzima produžuje dejstvo signala preko
cAMP- teofilin i kofein.Ca i fosfoinozitidi- stimulišu PL-C i razgradnju PIP2 na IP3 i DAG. Na ove glasnike i njihov
metabolizam deluje Litijum.cGMP- oisredstvom cGMP deluju NO, nitrati, ANF. Dejstvo-relaksacija glatkih mišića. Svi
sekundarni glasnici dovode do amplifikacije signala i koriste protein kinaze u ostvarenju efekata.

6
NEMI RECEPTORI-Nakon vezivanja leka nema NI stimulusa NI efekta. Albumini su nemi receptori koji vezuju lekove u
plazmi.
Receptori su regulisani: ushodnom regulacijom(povećanje BROJA receptora nakon duže primene antagonista);
nishodna regulacija(smanjenje broja receptora usled dugotrajne primene agonista); desenzitizacija(akutno smanjenje
funkcije receptora- pr u anafilaksi akutno smanjenjenje funkcije H rec)
Spare receptors (slobodni receptori)- određujemo ih poređenjem maximalnog efekta (EC50) sa onom
koncentracijom leka pri kojoj je 50% receptora okupirano. Ako je doza kad je 50% okupiranih receptora zauzeto veća
od EC50 onda govorimo o postojanju receptora koji su slobodni, lek se za njih nije vezao.
2. JONSKI KANALI
Kretanje jona kroz kanale određuje uglavnom koncentracioni ili električni gradijent. Kanale najčešće delimo na brze i
spore. Kanali mogu biti u stanju mirovanja, aktivisani ili inaktivisani. U fazi mirovanja, oni su zatvoreni i najmanje
osetljivi na lekove. U fazi aktivacije, joni kreću u pravcu gradijenta (suprotno od Na K pumpe!): Na,Ca i CL idu unutra
a K izlazi iz ćelije. Kanali se otvaraju pomoću određenih mehanizama: voltažno (promena membranskog potencijala)
ili vezivanjem nekih liganada (ligand zavisni kanali)
Na (142mmol/L). Distibucija Na kanala zavisi od vrste tkiva i naviše ih je u nodalnim nervnim vlaknima. To su
voltažno zavisni kanali sa m vratnicama – brzim i h vratnicama- spore. Na prolazi kad su m otvorene a h jos uvek se
nisu zatvorile! (1-2ms). Blokatori spoljnog Na otvora- TETRODOTOKSIN (iz ribe) i SAKSITOKSIN(iz planktona).Blokatori
unutrašnjeg otvora- lokalni anestetici i antiaritmici I grupe.
Ca -2.5mmol/L. 3 tipa kanala- N,L,T. Najviše ih ima u senzornim neuronima kičmene moždine. Blokatori L kanala:
neorganski KADMIJUM i organski VERAPAMIL (negativno inotropno), DILTIAZEM, NIFEDIPIN. Blokatori T kanala: Nikl i
tetrametin
K-4mmol/LBlokatori: spolja – cezijum, barijum, unutra- tetraetilamonijum.Aktivatori- prouzrokuju hiperpolarizaciju
(izlazi K) i relaks glatkih mišića. Nikoradil, pinacidil, kromakalin. Antiaritmici III grupe otvaraju K kanale !!!
Cl- 103mmol/L Ulazak Cl u neuron uzrokuje inhibitorni postsin potencijal. (mehanizam dejstva GABA i
benzodiazepina).Barbiturati povećavaju afinitet za Gaba i aktiviraju Cl kanal. – deluju anksiolitički, sedativno,
antikonvulzivno.
3. ENZIMI
Lekovi koji se vezuju za enzime blokiraju im funkciju. Pr antiholinesterazne supstance , fizostigmin, neostigmin, zatim
ACE inhibitori, inhibitori MAO... Mogu biti i lažni supstrati za enzim i na taj način im blokirati funkciju- aspirin koji se
veze za COX. Dihidrofolat reduktazu inaktivišu metotreksat i drugi antimetabolički lekovi; fosfolipazu A2 blokiraju
glukokortikoidi; HMG CoA reduktazu inaktiviraju statini.
TRANSPORTNI MOLEKULI- blokiraju ih antidepresivi , diuretici. Na K ATPazu blokiraju kardiotonici, H/K ATPazu-
omeprazol i dr inhibitori sekrecije HCl u želucu.
Drugi mehanizmi- transpotrni mehanizmi: razni inhibitori transportera, npr. za NT (pr amfetamini blokiraju
transportere za dopamin) ili neki antiepileptici koji blokiraju transportere za GABU.
Nespecifična dejstva lekova: osmotski (neki laksativi, manitol kao diuretik); vezivanjem za slobodne jone- helirajući
agensi, antidoti ili protamin koji blokira heparin u odnosu 1:1!

5.SPECIFIČNOST, SELEKTIVNOST, EFIKASNOST, JAČINA DEJSTVA, TRAJANJE DEJSTVA

LEKOVA
Specifičnost: Određena je konstantom disocijacije tj afinitetom lek-receptor.
Podrazumeva da se lek veže za JEDAN receptor i ostvari JEDNO specifično dejstvo.Lekovi deluju vise selektivno nego
specifično (zbog postojanja velikog broja receptora, pa se jedan lek veže za više različitih rec, shodno afinitetu). Ne
postoji lek koji prouzrokuje samo jedan efekat. Prema specifičnosti dejstva, lekovi su svrstani u određene
farmakodinamske grupe.
SELEKTIVNOST DEJSTVA
Svojstvo leka da se vezuje za jedan tip receptora
Pr. Opšti, inhalacioni anestetik prolazno deprimira funkcije velikog mozga koji kontrolisu svest a da pri tome nemaju
dejstvo na vitalne centre. Ili Antibiotici protiv bakterijskih ćelija a ne ljudskih.
Prednost specifičnosti : izbegavanje neželjenih dejstava leka; povećan stepen efikasnosti terapije. Nedostaci
specifičnosti kao osobine jednog leka: Na primeru jednog antireumatskog leka, rofekoksiba, visoko specifičnog za
COX2 . Visokom specifičnošću izbegnut je neželjeni efekat- krvarenje iz GITa. Međutim, inhibirajući ovaj enzim,

7
inhibirali smo i nastanak prostaciklina. Stoga, kod pacijenata koji su koristili ovaj antireumatik, došlo je od povećane
incidence infarkta miokarda. Stoga smo sagledali prednosti ne samo specifičnosti nego i NESPECIFIČNOSTI leka:
primeri:
 Amjodaron je najnespecifičniji antiaritmik, deluje na mnoge receptore i jonske kanale ali je dugoročno
najefikasniji
 АCE inhibitori ne samo da sprečavaju RAAS ves u th hipertenzije stimulišu sintezu bradikinina (dilatacija
krvnih sudova) i deluju na proces remodelovanja.
 Osim sto smanjuju LDL, statini smanjuju i inflamaciju , deluju antioksidativno i proučava im se moguće
povoljno dejstvo u th osteoporoze...
Selektivnost: Osobina leka da deluje na samo jedan tip receptora. Primer: kardioselektivni beta blokatori koji deluju
samo na beta 1 receptore u srcu ali ne i na beta 2 u bronhijama. Isto tako selektivni beta 2 agonisti (salbutamol)
deluju samo na bronhije.
Selektivnost zaivisi i od osobina receptora i od osobina leka:
 Receptor- Mogu imati više veznih mesta za lekove; ona mogu biti udaljena što omogucava različitim
lekovima da se za njih vežu.
 Lekovi mogu imati varijabilne ili rigidne strukture. Varijabilne se mogu vezati za veći broj tipova receptora.
Primer visoko specifičnog molekula je tetrodotoksin, on je najselektivniji blokator Na kanala.Primer lekova sa
specifičnim delovanjem: atenolol (beta 1 blokator), ranitidin( H2 antagonist), ondasetron za 5HT3 receptoore....
Primer nespecifičnih lekova: hlorpromazin, prokain....
Efikasnost:Od nje zavisi maksimalni efekat leka. Kod akutnih stanja efikasnost leka se ispoljava eliminisanjem
znakova i simptoma bolesti. Kod hroničnih stanja kao i u profilaksi, efikasnost se ispoljava kao smanjenje mortaliteta,
morbiditeta, poboljšanje kvaliteta zivota. Pokazatelj efikasnosti mogu biti i bh analize krvi.
Jačina dejstva: Izražava se dozom. što je doza manja to je jačina veća.
Trajanje dejstva : Tok tejstva ima svoj latentni period, vreme maksimalnog efekta i vreme prestanka efekta. Latentni
period zavisi u mnogome od načina primene leka i od date doze.Maksimalni efekat zavisi od sposobnosti za vezivanje
za rec, specifične aktivnosti... Trajanje dejstva zavisi od doze i brzine eliminacije (biotransformacija i izlučivanje).
Trajanje dejstva može se produžiti izradom depo i retard preparata.
Napomena: za efikasnost i jacinu dejstva nacrtati krivu iz pitanja 2 (stupnjevit odnos) i objasniti termine efikasnost i
jacinu dejstva; za trajanje dejstva leka nacrtati krvu iz pitanja 2 koja se odnosi na trajanje dejstva leka (poslednja
kriva u pitanju 2)
6.TRANSPORT LEKOVA KROZ TELESNE MEMBRANE
Tokom farmakokinetskih procesa lekovi prolaze kroz razne selektivne barijere i to kroz same ćelije a ne međućelijske
prostore. Kroz pore u membranskom dvosloju prolaze samo hidrofilni molekuli do 200 Daltona. Van pora ssamo
lipofilne supstance.
Joni: Većina lekova su slabe baze ili kiseline koje su u telesnim tečnostima delimično jonizovane. Organski joni su ne
samo hidrosolubilni nego i preveliki pa ne mogu proći membranski dvosloj ili pore. Izuzeci: membrana eritrocita je
propustljiva samo za anjone dok misici i nervna vlakna samo za katjone. Lekovi mogu proći membranu samo u
nedisosovanom obliku, tj kao nepolarne lipofilne supstance! Stoga prolaz zavisi od stepena disocijacije. Veći stepen,
manji prolaz. Sam stepen disocijacije zavisi od prirode jedinjenja i pH sredine. Primeri> slabe organske kiseline su u
baznom pH pretežno jonizovane a baze nisu pa samo baze prolaze. Izuzetak su lekovi za kvaternernim azotom koji
potpuno jonizuju bez obzira na pH i stalno su u vidu katjona , tzv. Permanentni katjoni.
Pojam ’ion trapping’ anjonska klopka Lek iz odeoka gde je nejonizovan odlazi u onaj u kome je jonizovan pa tu
ostaje zarobljen. Ovaj proces zavisi od konstante disocijacije leka i pH sredine. Lek može biti zarobljen u bilo kom
odeljku (urin, CST...)
Mehanizmi transporta :
Pasvan transport= difuzija> najveći broj lekova. Ide niz gradijent koncentracije. Veći konc gradijent, difuzija je brža.
Transport pomocu nosača> olaksana difuzija, bez utroška energije.
Primarni i sekundarni aktivni transport- aktivnošku pumpi, uz utrošak E,ka mestu veće koncentracije. Primarni aktivni
transport koristi energiju same pumpe, dok sekundarni koristi energiju koja se se stvara gradijentom neke supstance.
Vezikularni transport

8
 7. RESORPCIJA LEKOVA
Definicija: Resorpcija lekova je prelazak leka iz spoljne sredine tj sa mesta primene ili iz unutrašnjošti organizma u
krvotok ili limfotok. Pri intravenskoj aplikaciji lek se unosi direkt u krvotok tako da nema resorpcije.
Brzina resorpcije zavisi od : veličine resorptivne površine, građe membrane kroz koju prolazi lek, osobine vaskularne
mreže, brzine protoka krvi kroz krvni sud, kao i osobina samog leka (veličina, rastvorljivost u lipidima,
jonizovanost...), stanje organizma, spoljni faktori....
Primer za uticaj pH na resorpciju: acetilsalicilna kiselina: u želucu, u kiseloj sredini, kiselina je nejonizovana i dobro se
resorbuje , u krvi gde je neutralna sredina smanjena je sposobnost resorpcije dok u baznom urinu se skoro u opšte
ne resorbuje jer je tada jonizovana i samo se ekskretuje putem urina. Pri trovanju aspirinom ako je kiseo urin dati
sodu bikarbonu, napraviti baznu sredinu i pospesiti izbacivanje aspirina napolje izazvati ion trapping u urinu  !!!
1. Resorpcija iz GITa.
Oralna sluznica- lek se kratko zadržava- neznatna resorpcija (izuzetak su lingvalete koje se resorbuju sublingvalno sa
ciljem izbegavanja metabolizma prvog prolaza kroz jetru = nitroglicerin za anginu pektoris)
Želudac: Ograničena resorpcija. Kratkotrajno se zadrzavaju u želucu. Epitel prolaze lipofilne supstance(etanol,), slabe
kiseline koje su u nejonizovanom obliku (barbiturati, acetilsalicilna kis) dok baze u kiseloj sredini jonizuju i ne prolaze.
Promena aciditeta utiče na resorpciju. Neki lekovi gube aktivnost u kiselom pH pa se primenjuju kao acidorezistentne
kapsule. Takođe i brzina motiliteta želuca utiče na resorpciju leka.
Tanko crevo : Najveći broj lekova brzo resorbuje i u potpunosti zbog optimuma pH, bogate vaskularizacije, velike
resorptivne P. Većina lekova difunduje kroz membranu tako da je važna liposolubilnost. Izuzetak su lekovi koji
disosuju u crevnoj sluznici pa otežano resorbuju- streptomicin,gentamicin. Osim difuzije, neki lekovi prolaze
vezikularnim transportom.
Debelo crevo : Lekovi u vidu klizme i čepića. Unose se u završni deo debelog creva. Resorpcija se odvija preko
sluznice debelog creva i dospeva do hemoroidalnih vena neposredno u donju šuplju venu, zaobilazeći jetru.
Intestinalna resorpcija: Posle primene maksimalan nivo u krvi dostize se do 30-60 minuta i varira u odnosu na crevni
krvotok. Resorpcija limfotokom je ograničena jer je brzina limfotoka mala. Motilitet takodje utiče: dijareja prebrzo
odstranjuje lek. Druge materije koje se resorbuju iz creva mogu fizički da adsorbuju lek i spreče njegovu resospciju
(pr. Primena medicinskog uglja u trovanju alkaloidima).
Biološka raspoloživost : je količina leka koja dospeva u krv tj procenat od unete doze koji dospe u sistemsku
cirkulaciju (0-100%). Najviše zavisi od mesta aplikacije,kao i od nekih drugih činila. Mnogi lekovi se metabolišu pri
prvom prolasku kroz jetru pa onda izluče putem žuči pa samo jedan deo dospeva u sistemsku cirkulaciju i ispoljava
svoje dejstvo (metabolizam prvog prolaza).
Terapijska ekvivalencija: pojava da dva ista leka od različitih proizvođača daju isti th efekat. Značajno je kod lekova
male terapijske širine (digoksin)
2. Resorpcija iz respiratornog trakta
Kroz tanku alveolarnu membranu plus endotel plućnih kapilara. Resorpcija je jako dobra zbog velike resorptivne
površine kao i bogate vaskularizacije kao i što je protok krvi kroz pluca u jedinici vremena je veliki, naime u jednom
minutu prodje kroz pluća ceo MV, isto kao i kroz sistemsku cirkulaciju. Putem pluća lekovi dospevaju u vidu aerosola,
čestica koje su raspršene. Inhalacija se reguliše promenom učestalosti i dubine disanja kao i vremena udisanja leka.
Brzina difuzije zavisi od razlike koncentracija u alveolama i u kapilarima kao i rastvorljivosti u krvi. Najvažnija
karakteristika aerosola je VELIČINA ČESTICA: 10-15 mikrometara- zadrzava se u nosu i ustima, 5-10 mikrometara-
zadrzava se u gornjim resp putevima, 1 do 5 mikrometara- dostižu do pluća i resorbuju se. Kod zdrave osobe
prodiranje aerosola je ravnomerno. Najteže je kod osoba sa HOBP.
3. Resorpcija iz tkiva
Injekcijom subkutano- difunduje kroz međucelijski matriks pa kroz endotel kapilara pa u krvotok. Endotel kapilara je
lipidni dvosloj sa velikim porama i prolaze i hidro i lipofilni lekovi. Vrlo veliki molekuli (zmijski otrov) limfnim
putem. Zbog bogate kapilarne mreže i intenzivnog krvotoka- odlična resorpcija. Možemo usporiti resorpciju
davanjem adrenalina kao vazokonstriktora i tako produžavamo dejstvo leka.
Intramuskularno= bolje nego subkutano jer je prokrvljenost mišica bolja (maksimalni efekat 20-30min) mora se dati
vodeni rastvor. Ukoliko vodeni rastvor zamenimo suspenzijom onda produžavamo dejstvo i usporavamo resorpciju.
Pr. Dodavanje organskih kiselina steroidnim hormonima.
4. Resorpcija kroz kožu
Perkutanom resorpcijom kroz epiderm do derma u krvotok ili kroz folikule dlake u krvotok. Stratrum korneum je
najbolja barijera. Brzina i stepen resorpcije određeni su i koncentracijom leka i površinom sa kojom dolaze u kontakt
(erodirana koža => lakši prodor). Pr. Nitroglicerol kao flaster prekordijalno; skopolamin iza uveta protiv mučnine
9
(flasteri se daju u cilju sistemskog dejstva). Resorpciju mogu poboljšati: Lipofilnost leka (dermosteroidi), utrljavanje ;
mesta sa tanjim orožalim slojem; polietilenska okluzija (kao i flasteri, služi da se stimuliše sistemski prodor leka).
5. Druga mesta resorpcije Konjunktiva oka, sluznica oka, nosa, druge sluznice. Na ove sluznice lekovi se
aplikuju lokalno na malo područje.
Farmakokinetski parametri vezani za resorpciju:
Brzinu resorpcije izrazava kinetski parametar Tmax- vreme za koje se u plazmi dosegne najviša koncentracija – Cmax.
Cmax je jako važan parametar u proceni efikasnosti terapije ili intoksikacije nekm supstancijom. T max je indikator
brzine resorpcije
Stepen resorpcije određuje se kinetskim parametrom biološka raspoloživost-označava koji deo je od unete doze leka
dospeo u cirkulaciju. Izražava se kao frakcija, i jednaka je : količina u organizmu/uneta doza leka.

AUC (area under curve- površina ispod krive)- preciznije

pokazuje ukupan obim resorpcije nego Cmax. Izražava se
kao mg*h/L. Ovim parametrom mogu se porediti 2
preparata istog sastava a od različitih proizvođača.
Prisetiti se parametara sa krive it pitanja 2. Dodatak: MEC
je minimalna efektivna konc a MTC je minimalna toksicna
koncentracija. Deo ispod krive koji je između MEC i MTC je
therapeutic range (window). Ovo je ista kriva kao u pitanju
2 gde je bilo reči o odnosu vremena i efekta.

8. RASPODELA LEKOVA
Definicija: raspodela tj distribucija leka je proces nakon resorpcije i označava raspodelu u krvi, tkivu i organu u kome
deluje kao i drugim organima.
1. Raspodela u krvi
U krvi se lek razblaži za oko minut (MV je 5l po minutu). Lekovi se u krvi nalaze delom slobodni a delom vezani za
albumine i alfa 1 kisele glikoproteine(dva najčešća proteina za koje se lekovi vezuju). Slobodni molekuli prolaze
membrane i to je efikasni deo leka u cirkulaciji. Vezana frakcija varira kad diazepama je čak 99 % vezana. Kompleks
lek albumin čini depo iz kojeg se lek oslobađa pri smanjenju slobodne frakcije. Razgradnjom i izlučivanjem održava se
ravnoteža ismeđu slobodne i vezane frakcije. Molekuli koji su vezani za albumine mogu biti potisnuti drugim lekom
koji ima veći afinitet za albumine (na isto mesto) -> tako se koncentracija leka slobodnog u plazmi povećava jer je
istisnut sa albumina i može doći do neželjenih efekata. Primer. Fenilbutazon , on potiskuje dikumarol i tako dolazi do
povećanja dikumarola u krvi i tako dolazi do smanjenja protrombina i krvarenja. Ili lek može potisnuti neku prirodnu
supstancu npr sulfonfonamidi istiskuju bilirubin i dolazi do žutice. Vezana frakcija leka je farmakološki neaktivna a
farmakokinetski imobilisana(niti se metaboliše niti izlučuje)
2. Raspodela u tkivima
Lekovi tj njihova slobodna frakcija difunduje iz krvi u tkivnu tečnost dok se ne izjednače koncentracije leka sa obe
strane. Difuzija zavisi od svojstva leka (veličina, jonizovanost, afinitet) kao i svojstva tkiva (pH, građa membrane,
krvotok)
Krvotok kao činilac: Pri početku raspodele najvažniji činilac je brzina protoka krvi u tom delu (izuzetak krvno moždana
i placentalna barijera). Dobro vaskularizovana tkiva primaju najveću količinu krvi po minutu i u početnoj fazi
raspodele imaju najveću koncentraciju leka dok slabo vaskularizovana tkiva(kosti, misići, masno)- mala konc leka na
početku.
Kod nekih lekova pre raspodele dolazi do PRERASPODELE gde iz dobro vaskularizovanih regija lek prelazi u manje
vaskularizovane – primer. tiobarbiturati prvo je najveća konc u mozgu a zatim zbog preraspodele odmah dolazi do
smanjenja u mozgu i odlazak u mišićno i masno tkivo tako da dejstvo traje kratko iako je lek još u organizmu.
Mesta vezivanja kao činioci: kako vreme protiče, uloga krvotoka se smanjuje a uloga afiniteta za receptore se
povećava kao i njegova rastvorljivost u lipidima sto je od značaja za konačnu raspodelu. U većini slučajeva raspodela
nije ravnomerna. U nekim tkivima koja nemaju receptor za određeni lek, lek se može nagomilati i tu čini depo i tu je
u neaktivnom stanju. Depo je u ravnoteži sa koncentracijom leka u krvi. Depo za lipofilne lekove je masno tkivo a a
10
olovo je kost. Sekundarna mesta deponovanja su vana jer se smanjuje konc leka na mestu dejstva zatim usporavaju
njegovo izlučivanje pa je dejstvo oslabljeno a produženo.
3. Raspodela u mozgu
Otežava je krvno moždana barijera – zidovi kapilara i glija. Lipofilne supstance se lako raspodele. Prelazak hidrofilnih
iz krvi u CST sprečava barijera koju čini endotel kapilara i epitel pleksusa horoideusa. Kavaternerna azotna jedinjenja
ne prolaze barijeru :neostigmin, piridostigmin, skopolamin butilbromid(analog tercijernog skopolamina)... na taj
način je omogućena primena neostigmina za th m.gravis a da se pri tome izbegnu neželjeni centralni efekti. Zatim, u
th parkinsonizma, dopamin ne može proći barijeru pa dajemo levo dopu. Međutim , da levodopa ne bi na periferiji
presla u dopamin, mi dajemo sa njom inhibitore dopa dekarboksilaze oni omogućavaju da levodopa dođe do
moždane barijere nepromenjen a zatim levodopa prolazi, a inhibitori ostaju van mozga. Levo dopa po ulasku u CNS
dejstvom dopa dekarboksilaze prelazi u dopamin. Postojanje moždane barijere smanjuje uspeh hemioterapije kod
leukemija i infekcija CNSa.
Tkivo ploda- Placenta nije pouzdana barijera- svaki lek unet od majke prelazi na dete što je opasno naročito u ranoj
fazi embriogeneze. Lekovi koji se kotiste u transplacentarnoj farmakoterapiji fetusa: glukokortikoidi (za ubrzano
sarevanje pluća ako se očekuje prevremeni porođaj); fenobarbiton(da indukuje enzime jetre da metabolisu
bilirubin)...
VOLUMEN DISTRIBUCIJE = parametrar za kvantitativno izračunavanje raspodele leka i predstavlja odnos među unete
doze-D i koncentracije leka u plazmi (C). Vd jednako D/C. Ova jednačina koristi se za izračunavanje udarne doze.
Vrednosti Vd: Vd= 5L => lek je gotovo ceo u cirkulaciji; Vd= 10-20l => cirkulacija plus ECT; Vd približno kao težina tela
ili čak više znači da je lek nagomilan u perifernom tkivu. Vd je prividna vrednost jer se lek ne raspoređuje
ravnomerno u organizmu. Što je lek lipofilniji Vd je veći.

9. BIOTRANSFORMACIJA
Većina lekova su supstance strane organizmu. Njihova eliminacija obuhvala biotransformaciju i izlučivanje.
Biotransformacija je metabolizam leka koji se odvija u jetri ali i delom u drugim organima.
Odvija se u 2 etape:
1. Strukturna promena molekula leka
2. Konjugacija i stvaranje hidrofilne materije koja se moze izlučiti urinom
Enzimi koji metabolišu lekove: citohrom P450 reduktaza i najvažniji CYP 3A4 (metabolise antiartmike , antiepresive,
antihistaminike, antigljivicne lekove...)
Faza1: reakcije razlaganja:
Monooksigenaze: ugrađuju jedan atom kiseonika u supstrat. Najvažniju ulogu ima citohrom P450- predstavljen je
skupom enzima i neselektivno funkcionišu pa oksidišu razne molekule.
Redukcija:npr. lekovi sa nitrogrupom (hloramfenikol) grupom redukuju se u amine
Hidroliza: esteraze npr.
Faza2: konjugacija: konjugati su biološki neaktivni, rastvorljivi u vodi, izlučuju se mokraćom i putem žuči. Lek ne
mora biti potpuno enzimski izmenjen u fazi jedan ali mora biti konjugovan da bi mogao da se izluči. Reakcije:
Glukuronidacija: vezivanje za glukuronsku kiselinu pomoću glukuronil transferaze; Stvaranje sulfata; Metilacija –sluzi
i za metabolizam kaeholamina; Acetilovanje; Konjugacija sa AK ;Konjugacija sa glutationom= on reaguje sa toksičnim
supstancama npr epoksidima i grade markapturnu kiselinu koja se izlučuje mokraćom.
METABOLIZAM PRVOG PROLAZA je svako metabolisanje pre nego što lek dospe u sistemsku cirkulaciju. Ovaj
metabolizam u jetri značajno smanjuje bioraspoloživost lipofilnih lekova (morfin, propranolol), pa su efekti ovih
lekova znatno različiti pri oralnoj i pratenteralnoj primeni.
Značaj biotransformacije: pretvaranje leka u neaktivne metabolite, opadanje koncentracije leka, detoksikacija leka.
Tokom biotransformacije može doći i do aktivacije neaktivnog leka. Jedan aktivan lek moze preći u drugi aktivan lek.
Jedna neaktivna supstanca moze preći u otrov – LETALNA SINTEZA.
Neki primeri metabolita: veći broj benzodiazepina ima zajednički krajnji metabolit- demetil diazepam; metabolit
koedeina je morfin;
Primeri kada se tokom metabolisanja aktivira određena supstanca: l dopa transformacijom prelazi u dopamin;
prednizon u prednizolon....
Faktori koji utiču na biotransformaciju: vrsta (pacov brze od coveka vrsi biotransformaciju), individualne razlike,
genetski fatori, fiziološki faktori- uzrast, pol, patološka stanja, faktori okoline (pušači, ljudi izloženi pesticidima).

11
Stimulacija metabolizma lekova
Neki lekovi indukuju povećanu sintezu mikrozomalnih enzima jetre i pospešuju joj metaboličku aktivnost. Ovi lekovi
mogu ubrzati svoj metabolizam(autoindukcija) ili metabolizam drugih lekova (heteroindukcija). Pr: barbiturati,
rifampicin, fenilbutazon, antikonvulzivi, kortikosteroidi, kantarion.
Indukcija je ograničena i reverzibilna. Pojačan metabolizam pri ponovnoj primeni leka slabi i sa tim objašnjavamo
toleranciju na barbiturate.
Inhibicija metabolizma
Dva ili više lekova konkurišu za isto mesto na mikrozomalnom enzimu. Lek sa većim afinitetom se veže i istisne drugi i
tako mu inhibira razlaganje i tako mu dejstvo bira produženo i pojačano. Primer barbiturati i alkohol! i zajedno sa
povećanim dejstvom deluju depresorno na CNS. Dakle dejstva su im aditivna plus konkurišu za isto mesto na enzimu
za metabolizam. Sok od grejpa tako interaguje sa mnogim lekovima koji se metabolišu preko CYP3A4
Primeri inhibitora enzima: antiaritmici, antidepresivi, azoli, sok od grejpa, erotromicin, estrogeni, statini.

10.IZLUČIVANJE LEKOVA
Lek se može izlučiti sa smanjenom ili nepromenjenom aktivnošću ili u vidu neaktivnih metabolita . Najčešće je putem
bubrega mada može i putem jetre, pluća...
Izlučivanje putem bubrega
Filtracija- kroz glomerularne kapilare prolazi slobodna frakcija leka jer albumini i za njih vezani lekovi ne mogu proći
kroz glomerulsko sito. Nevezana frakcija zatim iz glomerula dospeva u tubule. U oboljenjima bubrega otežano je
izlučivanje lekova i lek se kumulira u organizmu. Tubulska reapsorpcija- kroz epitel bubrežnih kanalica. Reapsorbuju
se natrag u cirkulaciju samo lipofilni lekovi. Nama to ne odgovara da se oni vrate u organizam, zato se u jetri
konjuguju i postaju hidrofilni da bi se izlučili bubregom
Tubulska sekrecija- konjugovani, hidrofilni lekovi kao i jonizovane kiseline i baze, ne mogu difundovati natrag u
krvotok pa se sekretuju u mokraću (ion trapping). Pri baznom urinu, jonizovane su kiseline pa se izbacuju (salicilati,
barbiturati...), a u kiselom urinu bazne supst su jonizovane pa se one izbacuju. Tako unosom baznih ili kiselih supst
menjamo pH urina i to nam pomaze u povećanom izlučivanju leka kod predoziranja.
KLIRENSI
Ukupni klirens je čišćenje V plazme od leka u jedinici vremena (L na h) – ukupni klirens= klirens bubrega plus jetre
plus pluca plus koze plus fecesa... Klirens je mali kada je Vd leka veliki a samim tim je i poluvreme eliminacije duže.
Renalni klirens= je čišćenje V plazme od leka u jedinici vremena preko bubrega.
Hepatički= je čišćenje V plazme od leka u jedinici vremena preko jetre.
Klirens= odnos između brzine eliminacije svim putevima i koncentracije leka u tečnosti (plazmi). Klirens = brzina
eliminacije/ koncentracija.
Renalni klirens  filtracija, reapsorpcija, sekrecija C = količina leka u minutu/koncentracija u plazmi.Klirens
kvantitativno pokazuje brzinu i mehanizme izlučivanja. Najčešće se odredjuje klirens inulina koji se samo filtrira i ne
reapsorbuje se i ne sekretuje se i odražava veličinu glomerulske filtracije- 125 ml/min. Ako je klirens leka jednak
klirensu inulina- lek se samo filtrira. Ako je klirens leka manji od klirensa inulina – lek se vise reapsorbuje, manje se
sekretuje.Ako je klirens leka veći od klirensa inulina- lek se više sekretuje.
Plućni klirens-Izlučivanje anestetika i gasova, para, kao i isparljivih lipofilnih supstanci (alkohol).
Hepatični klirens- Vrednosti klirensa pokazuju sposobnost jetre. Primer morfin i ampicilin izlucuju se putem zuči u
obliku glukuronida , Rtg kontrastna sredstva, sredstva za biligrafiju... lek ide iz jetre u žuč pa u crevo i deo se vraća
enterohepatičkom cirkulacijom u jetru a deo izbacuje. Zbog ovog vraćanja, klirens je spor i lek duže ostaje u
organizmu. Hepatični C se može izračunati kao proizvod protoka krvi kroz jetru i stepena ekstrakcije leka pri jednom
prolasku krvi. Taj stepen ekstrakcije je mali za diazepam, digoksin npr, a veliki za lidokain, morfin, propranolol,
nitroglicerin. Uticaj protoka krvi kroz jetru je jako važan za izlučivanje leka.
Teški metali se izlučuju preko sluznice creva
mleko dospevaju (pri dojenju)- malo neutralni molekuli, alkohol- javljaju se u mleku u istoj konc kao u plazmi, slabe
kiseline (penicilin)= u mleku u manjoj konc nego u plami, slabe baze (eritromicin)- u mleku u većoj konc nego u
plazmi.
KINETIKA ELIMINACIJE.
Zavisi od metabolizma enzima i brzine izlučivanja (najbolje se meri pri parenteralnoj aplikaciji jer tada resorpcija ne
utiče. Lekovi se eliminišu brzinom koja je proporcionalna koncentraciji leka u plazmi. Povećana brzina eliminacije –
povećana konc leka u plazmi. procenat količine leka u organizmu = količina leka koja se eliminiše u jedinici vremena

12
Količina leka pri eliminaciji opada sve sporije jer mu je koncentracija sve manja i asimptotski se priblizava nuli
kinetika prvog reda. Primer . u prvom satu se eliminise 50 posto
leka zatim u drugom 25 pa u trecem 12.5.... koncentracija se za
određeni vremenski interval
slika: kinetika prvog reda prikazana je
eksponencijalnom krivom, a nultog reda linearnom.
Svaki put snizi za isti procenat, nezavisno od unete doze.

Eliminacija retko teče konstatno- bez obizira na konc leka u krvi-

primer je etanol, salicilati. Ima linearan tok i to je kinetika nultog
reda- saturaciona kintetika.

Nelinearna kinetika – Saturabilni metabolizam. Primer je fenitoin,

antiepileptik. Posledica ovoga je to da se i posle malih povećanja
doze, koncentracija leka u plazmi poprilično povećava. Kada se fenitoin primenjuje u adekvatnim dozama, on ima
kinetiku nultog reda, kao etanol. Međutim, kod neadekvatnog povećanja doze ili kod individualnih razlika u
mehanizmima eliminacije, lek lako može dostići toksičnu koncentraciju bas zbog saturacije metaboličkih
mehanizama.
POLUVREME ELIMINACIJE- Zavisi u mnogome od vrednosti klirensa. Poluvreme eliminacije je karakteristika samo
lekova koji se eliminišu kinetikom prvog reda!!!!
Definicija: Vreme u kome se početna koncentracija leka smanji za 50 posto (t ½). Njime se izražava brzina eliminacije
leka. Pr penicilin 0.5h a fenobarbiton 58h. Na osnovu t ½ određujemo najpogodniji razmak doziranja u toku dana i
održavanje terapijske konc .Preučestalo davanje dovodi do kumulacije a previše retko uzimanje- prestanak efekta.
Ravnotežno stanje- količina leka koju unosimo jednaka je količini koju izlučujemo (STEADY STATE). Da se to postigne
najčešće je potrebno da prođu 4 vremena polueliminacije. NB. t ½ = 1/c Dakle duže vreme polueliminacije  manja
koncentracija leka u plazmi
. Vd = D/C Vd i t ½ su srazmerni a obrnuto proporcionalni koncentraciji leka u plazmi.

10. FARMAKOKINETIKA KOD POSEBNIH POPULACIONIH GRUPA

Farmakokinetika oslikava dejstvo organizma na lek tj hemijsku obradu leka u organizmu. Farmakodinamika oslikava
dejstvo leka na organizam. Farmakogenetika – izucava odnos genetskih faktora na varijacije u odgovoru na lek.
FARMAKOKINETIKA = ADME (absorption, distribution, metabolism, elimination)
DECA:
Najosetljivija su odojčad, posebno kada gledamo ravnotežu elektrolita. „dete nije mali čovek’’ što znači da kod
deteta ne bi trebalo primenjivati neke lekove čak ni ako su u manjoj dozi. Kod dece je drugačiji raspored vode u
organizmu, slabije je vezivanje za proteine plazme, povećana je propustljivost krvno moždane barijere... Doze za
decu- odredjuju se na osnovu uzrasta, mase , površine tela!
Doza za decu = doza za odrasle x uzrast/uzrast+12. Za gojaznu decu se prvo odredi idealna masa za uzrast. Dete od
3 ima 10% površine odrasle osobe. Dete od 6kg ima 15 posto, od 10kg ima 22 posto....
Način primene lekova kod dece:
Odojčad (do 12 meseci), novorođenče(do 30 dana), mala deca do 5 god- kapi, solucije, suspenzija(tečni oblici). Do 2
godine- iv ili intramuskularno (u but)
TRUDNICE
Lekovi mogu imati embriotoksični ili teratogeni efekat.
Citostatici su toksični. Antibiotici-oštećenje sluha, CNSa, k srži, psihotropni lekovi- depresija disanja, spazmi, smanjen
rast. Aspirin- krvarenje. Anestetici , antiepileptici- teratogeno.
Tokom prvog trimestra zbog najintenzvinije embriogeneze izbeći sve lekove da ne bi došlo do teratogenog efekta.
Neki lekovi se mogu primeniti u minimalnoj terapijskoj dozi: u slućaju težih infekcija, hiperemezis gravidarum, protiv
prevremenog porođaja, insulin ako je majka dijabetičar.
grupe lekova po tosičnosti u trudnoći:
A. Dokazano da nemaju neželjeni efekat i eksperimentalno i kod trudnica
B. Dokazano kod životinja da ne deluju ali ne i kod ljudi
C. Pouzdano da teratogeno deluju kod životinja ali ne ZNA SE kod ljudi
13
 D. Postoji dokaz za teratogen efekat kod ljudi .
X. Sigurno da deluju teratogeno na zivotinje i ima dokaza i na ljude *talidomid
STARE OSOBE
Starost određujemo pomoću procenta zaostalih fizioloskih funkcija organizma. 2 važna faktora za th kod starih:
izmenjena farmakokinerika i promene u receptorskoj osetljivosti. Pet najcešće korišćenih lekova: organski nitrati, ab,
diuretici, ACE inhib, bronhodilatatori.
Farmakokinetika: stari imaju manje čiste mase (bez masti); smanjen broj proteina plazme, smanjeno vezivanje tj
depo, što dovodi do povećanja slobodnog leka u plazmi. Zbog svega ovoga , početna doza lekova malih th širina
*digoksin* , kao i terapijska doza trebaju biti manje. I renalni klirens je slabiji.
Ne treba davati:
Fenilbutazon- rizik od aplastične anemije
Hlorpropamid- hipoglikemija
Pentazocin- konfuzije...
Promene u farmakodinamskim karateristikama- promenjen je odnos lek- receptor i smanjeni su homeostatski
mehanizmi pa treba dati 1/3 do 1/2 manje doze
Lekovi za stare: benzodiazepini (sedativi); analgetici, neuroleptici i antidepresivi, antihipertenzivi., kardiotonički
lekovi (th srčane insuficijencije), antiaritmici, antibiotici(zbog pada imuniteta)
Lekovi u patološkim stanjima
Najgore za metabolizam leka je oštećenje bubrega i jetre.
Insuficijencija jetre je apsolutna kontraindikacija za: opioidne analgetike, antidepresive, neuroleptike. Ovo stanje
zahteva i posebno doziranje.
Stanje šoka, dehidratacija i poremećaji elektrolita  uvek prvo ove poremećaje stabilizovati, pa onda primeniti
terapiju za određeno oboljenje. Intoksikacije, povraćanje ili samo nadražajno povraćanje, tada dati lekove
parenteralno.
Od hroničnih stanja  jetra, bubreg, poremećaji imuniteta
Alergija !!!  Apsolutna kontraindikacija za primenu leka.
Imunosupresija  Apsolutna kontraindikacija za primenu živih vakcina. Od antibiotika, kod ovih pacijenata samo
baktericidne lekove.
Lekovi kod sportista
Zabranjeno je : stimulansi CNSa, adrenergici, narkotici, anabolici (testosteron ), diuretici, glikopeptidni hormoni
(EPO), krvni dopping. Dozvoljeno- lokalni anestetici.
PLACEBO EFEKAT-pojava da opšta predstava pacijenta o leku daje povoljan th efekat.
NOCEBO EFEKAT- NEŽELJENI efekat koji pacijent doživljava pri davanju th.
11. ORALNA PRIMENA LEKOVA (PER OS)
Peroralni put je jedan od sistemske primene kojom lek u sistemsku cirkulaciju dospeva putem digestivnog sistema.
Lekovi prema agregatnom stanju mogu biti čvrsti tečni i gasoviti. Farmakokinetske karakteristike ovakve primene
leka: smanjena bioraspoloživost, usporena resorpcija, duži Tmax, niži Cmax. Hrana smanjuje resorpciju.
Farmakodinamske karakteristike: latentni period pola h do 3 h do početka dejstva; varijabilnost dejstva, blaža
neželjena dejstva.
 Lekovi za lokalno dejstvo u usnoj duplji-primenjuju se na sluznice- antiseptička sredstva, rastvori za ispiranje,
lokalni anestetici(lidokain gel), sublingvalno nitroglicerin.
 Sistemska primena-da bi se lek dao per os on mora proći zeludac, enzime gita, i moramo biti sigurni da će se
resorbovati i imati odgovarajuću biološku raspoloživost.
Resorpcija:
Oralna sluznica- lek se kratko zadržava- neznatna resorpcija (izuzetak su lingvalete koje se resorbuju sublingvalno sa
ciljem izbegavanja metabolizma prvog prolaza kroz jetru = nitroglicerin za anginu pektoris).
Želudac-> Ograničena resorpcija. Kratkotrajno se zadržavaju u želucu. Epitel prolaze lipofilne supstance(etanol),
slabe kiseline koje su u nejonizovanom obliku (barbiturati, acetilsalicilna kis) dok baze u kiseloj sredini jonizuju i ne
prolaze. Promena aciditeta utiče na resorpciju. Neki lekovi gube aktivnost u kiselom pH pa se primenjuju kao
acidorezistentne kapsule. Takođe i brzina motiliteta želuca utiče na resorpciju leka.
Tanko crevo->Najveći broj lekova brzo resorbuje i u potpunosti zbog optimuma pH, bogate vaskularizacije, velike
resorptivne površine. Većina lekova difunduje kroz membranu tako da je važna liposolubilnost. Izuzetak su lekovi

14
koji disoduju u crevnoj sluznici pa otežano resorbuju- streptomicin,gentamicin. Osim difuzije, neki lekovi prolaze
vezikularnim transportom.
Debelo crevo- Lekovi u vidu klizme i čepića. Unose se u završni deo debelog creva. Resorpcija se odvija preko sluznice
debelog creva i dospeva do hemoroidalnih vena neposredno u donju šuplju venu, zaobilazeći jetru.
Intestinalna resorpcija-Posle primene maksimalan nivo u krvi dostiže se do 30-60 minuta i varira u odnosu na crevni
krvotok. Resorpcija limfotokom je ograničena jer je brzina limfotoka mala. Motilitet takođe utiče: dijareja prebrzo
odstranjuje lek. Druge materije koje se resorbuju iz creva mogu fizički da adsorbuju lek i spreče njegovu resospciju
(pr. primena medicinskog uglja u trovanju alkaloidima). Dakle git-> krv-> mesto dejstva.
Praškovi – PULVERES
Čvrsti, usitnjeni lekovi. Mogu biti jednostavni – simpleks ili složeni- compositus. Mogu biti slabiji pa se davati
odjednom u jednoj dozi ali i jači kada se daju u više doza, pojedinačno. Kao nepodeljeni se daju (blagi)- antacidi,
laksansi, medicinski ugalj- do 25 grama. A podeljeni se daju u dozama od 0.3 do 0.5 g.
Tablettae
Čvrste, dozirane lekovite supstance ovalnog ili pločastog oblika , ravnih do slabo izbočenih površina. Sastoje se od
lekovite supstance i vehikuluma. Vehikulum- praškovi, glukoza, laktoza, talk, skrob, kakao, agar...
Tablete ne smeju biti higroskopne tj ne smeju upijati vlagu i moraju biti postojane na svetlu i vazduhu. Najpogodniji
je oblik administracije, dug rok trajanja, precizno su dozirane, lake za gutanje. Oblici- tablete za gutanje, žvakanje,
dražeje, puferete, šumeće, lingvalete, bukalete, oriblete.Dražeje su presvučene sećerom ili zaštitnom masom i
izbegavaju loš ukus ili miris. Zbog HCl u želucu mogu biti presvučene želatinom.
Kapsule
Čvrsti oblici lekova valjkastog oblika precizno dozirane. Mogu sadržati praškove ulja rastvore. Svrha je da prikriju
neugodan miris ili ukus, izbegnemo štetno dejstvo na zube, usnu duplju, želudac, zaštita od HCl. Prepisuju se
isključivo odraslima. Želatinske kapsule sa poklopcem sadrže telo, kapu, pune se praškovima ili gustim tečnostima.
Počinju da se razlažu u želucu.Tvrde kapsule- od želatina i formaldehida. Mogu oštetiti želudac pa se razgrađuju u
tankom crevu.
Prednosti oralne th: bezbedno, lako uzimanje; pristupačna cena, pogodno i za akutne i hronične bolesnike.
Nedostaci: neadekvatno kod urgentnih stanja; nije indikovano kod obolelih koji povraćaju, bez svesti su ili kod
operisanih u gornjem delu digestivnog trakta. Daju se controlled release i extended release.

13.PARENTERALNA PRIMENA
Ima najveću bioraspoloživost! Cilj je da se zaobiđe git i cilj je brzo dejstvo. Parenteralnom primenom zaobilazimo
resorpciju (IV) ili je jako brza u slucaju inhalacije. Obuhvata: injekcije infuzije, inhalaciona sredstva.
INJEKCIJA:
InjekcijaMože se dati iv, intramuskul, intraartikularno, subkutano, intradermalno, intraspinalno, intrakardijalno,
intraarterijski (citostatici). Moguće greške:Ako se da B1 vitamin potkožno umesto intramuskularno izazvaće
bol.Adrenalin brže se apsorbuje intramuskularno. Ako parenteralno dajemo 1-2 ml ili 10ml bolus onda dostižemo
jako brzo dejstvo i 100% bioraspoloživost. Infuzije se daju od 500 ml.
 i.v injekcije su sterilni VODENI rastvori lekova. Nema resorpcije a bioraspoloživost je sto posto. Najbrži je
način primene. Brzom bolus injekcijom postižemo povećanu konc leka prvo u plućnoj cirkulaciji i desnom
srcu pa onda levom i sistemskoj cirkulaciji. Iv infuzija- primena je konstantnom brzinom i izbegava se
povećana max koncentracija i neželjeni efekti bolus injekcije. Iv se daju: lekovi koji na drugi način ili štete ili
nemaju dejstvo; hipertonični ra (glukoza, NaCl), BISTRI vodeni ra (ne uljani zbog masne embolije), sterilni,
apirogeni, ne mora izojonični! Odraslima se daje u kubitalnu venu a maloj deci u temenu. Mogu se davati
odjednom kao bolus injekcije ili u vidu infuzija. Bolus injekcije se daju sporo kako ne se ne bi oštetio zid vene,
i na taj način takođe omogućavamo brzo razblaženje leka u krvi. Infuzija se daje najčešće kap po kap kada
nam treba veca zapremina tečnosti i duže trajanje dejstva. Iv primena ima najviše nedostataka, najmanje je
bezbedan i izaziva najviše neželjenih dejstava pa se koristi samo kada nema izbora za intramuskularno i
subkutano.
 intramuskularno : resorpcija - bolje nego subkutano jer je prokrvljenost mišića bolja (maksimalni efekat 20-
30min) mora se dati vodeni ili uljani sterilni rastvor. Lek se daje u velike mišićne mase i aspirira se pre
primene da se ne bi uljani rastvor dao u venu. Ukoliko vodeni rastvor zamenimo suspenzijom onda
produžavamo dejstvo i usporavamo resorpciju. Pr. Dodavanje organskih kiselina steroidnim hormonima.
Daje se uljani ra koji ne sme iv, mogu se koristiti depo preparati( tip rastvora u kojima je lek teže rastvorljiv,

15
 promućkati pre upotrebe- koriste se radi dužeg delovanja), moraju biti izotonični i izojonični !, ph neutralni
(bez odstupanja zbog nekroze mišića)
 subkutano sterilni, izotonični rastvori, niti jako kiseli, niti jako bazni; lek se ubrizgava u rastresito vezivo
buta, trbuha ili podlaktice. Resorpcija- - difunduje kroz međucelijski matriks pa kroz endotel kapilara pa u
krvotok. Endotel kapilara je lipidni dvosloj sa velikim porama i prolaze i hidro i lipofilni lekovi. Vrlo veliki
molekuli (zmijski otrov)- limfnim putem. Zbog bogate kapilarne mreže i intenzivnog krvotoka- odlična
resorpcija.
INHALACIJA
Inhalaciona primena  Resorpcija- Kroz tanku alveolarnu membranu plus endotel plućnih kapilara. Resorpcija je jako
dobra zbog velike resorptivne površine kao i pbogate vaskularizacije kao i što je protok krvi kroz pluća u jedinici
vremena je veliki, naime u jednom minutu prođe kroz pluca ceo MV, isto kao i kroz sistemsku cirkulaciju. Putem
pluća lekovi dospevaju u vidu aerosola, čestica koje su raspršene. Inhalacija se reguliše promenom učestalosti i
dubine disanja kao i vremena udisanja leka. Brzina difuzije zavisi od razlike koncentracija u alveolama i u kapilarima
kao i rastvorljivosti u krvi. Najvažnija karakteristika aerosola je VELIČINA ČESTICA: 10-15 mikrometara- zadržava se u
nosu i ustima; 5-10 mikrometara- zadržava se u gornjim resp putevima; 1 do 5 mikrometara- dostižu do pluća i
resorbuju se.
Kod zdrave osobe prodiranje aerosola je ravnomerno. Najteže je kod osoba sa HOBP.Inhalaciono se daju isparljivi
anestetici, u obliku aerosola se daju glukokortikoidi, bronhodilatatori. Mogući neželjeni efekti su zbog velike
resorptivne površine. Primena u anesteziologiji- inhalatorni anestetici (azotni oksidul, halotan). Primena u
pulmologiji: davanje kiseonika u stanjima hipoksije i resp insuficijencije; aerosoli- mogu sadržati bronhodilatatore,
antiinflamatorne lekove, za th astme i HOBP; suvi praškovi-bronhodilatatori, kortikosteroidi...
Prednosti: Daje se u slučajevima kada nije moguca oralna primena, dobra za hitna stanja, bioraspoloživost je 100%;
doziranje je precizno;
Nedostaci: Bolno; neželjeni efekti su teži nego kod oralne primene, mogu biti i fatalni; zahteva angažovanje osoblja i
više novca.

14.LOKALNA PRIMENA
Lokalno se nanosi preko kože ili vidljive sluznice. Lekovi mogu delovati lokalno i na sluznicu želuca- medicinski ugalj,
antacidi... Resorpcija je u slučaju lokalne primene nepoželjna
 Lokalno u usnoj duplji = Lekovi za lokalno dejstvo u usnoj duplji-primenjuju se na sluznice- antiseptička
sredstva, rastvori za ispiranje, lokalni anestetici(lidokain gel), sublingvalno nitroglicerin. Resorpcija: Oralna
sluznica- lek se kratko zadržava- neznatna resorpcija (izuzetak su lingvalete koje se resorbuju sublingvalno sa
ciljem izbegavanja metabolizma prvog prolaza kroz jetru = nitroglicerin za anginu pektoris).
 Rektalno za lečenje ulceroznog kolitisa npr. Ovaj način primene kod epileptičkih napada, kod osoba koje ne
mogu gutati, kada dete ne guta tabletu, kod povraćanja, kod staze vene porte. Diazepam kod dece u statusu
epilepticusu se daje na ovaj način. Resorpcijom preko hemoroidalnih vena obilazimo jetru.
Primena na kožu. Može doći do resorpcije kroz oštećen epiderm, zatim kroz folikul dlake. .. može doći i do neželjenih
sistemskih efekata kroz neoštećenu kožu npr. organofostati i insekticidi. Lek se može primeniti i flasterom. Primer su
i antimikrobni lekovi koji su previše toksični indikovani su samo za lokalnu, topikalnu primenu (vidi pitanje u
hemioterapiji). Videti i lokalne anestetike ( grupa pitanja ANS)
Nazalni sprejLekovi koji se resorbuju kroz nazalnu sluznicu(analozi peptidnih hormona) i za prehlade.
Kapi za oči: Resorpcija kroz epitel konjunktive. Dorzolamid- inhibitor karboanhidraze i smanjuje intraokularni P (th
glaukoma).
Prednosti: izbegavanje neželjenih sistemskih dejstava; samostalna primena
Nedostaci: kratko vreme dejstva, pojava senzibilizacije.
15.NEŽELJENA i TOKSIČNA DEJSTVA LEKOVA
Definicija: Neželjeno dejstvo je svaka nenameravana medicinska posledica primene leka, odnosno svaki toksican ili
neželjeni efekat nastao pri primeni uobičajene doze radi profilakse, dijagnostike ili terapije.
Uzroci mogu biti: neselektvinost dejstva leka; posebne odlike organizma; kao posledica lekarske greške.
Dozno zavisna neželjena dejstva spadaju u predvidiva i ispoljavaju se kao pojačanje osnovnog th dejstva leka ili
proširenje dejstva na organe koji nemaju receptor za dati lek. Neželjeni efekti koji ne zavise od doze spadaju u
nepredvidive reakcije i najčešće su idiosinkrazijske i alergijske.

16
Idiosinkrazija je pojava da primena uobičajene doze leka prouzrokuje nesrameran odgovor, oštećenje funkcije, ili
toksično oštećenje organa. Primer idiosinkrazije: urođene enzimopatije: Nasleđuju se recesivno.primer- atipičan
oblik pseudoholinesteraze=> povećana osetljivost ka sukcinil holinu koji je miorelaksant i paraliza respipratorne
muskulature kao posledica. Zatim nedostatak katalaze, glutation reduktaze....
Neželjeni efekti su svaka reakcija prema leku koju lekar nije hteo da dobije tj svi efekti koji nisu željeni terapijski
efekti posle primene na uobičajen način. Postoje i OČEKIVANI NEŽELJENI EFEKTI- pr beta blokatori snižavaju TA ali
uzrokuju bradikardiju. Ovi efekti su deo farmakološkog profila. A neočekivani neželjeni efekti nisu deo farmakol
profila.
Postupci za određivanje neželjenog efekta: Vremenska podudarnost između uzimanja leka i javljanja pojave. Da li taj
efekat odgovara farmakološkom profilu tj da li je očekivan? Šta se dešava pri obustavi primene leka? A šta ako
ponovo primenimo lek?
Uzroci neželjenih dejstava:
 Neselektivnost leka- pojava da lek deluje na različite receptore i da dođe do preklapanja receptora.
 Izmenjeni metabolizam i izlučivanje pri oboljenjima jetre i bubrega.
 Interakcija lekova na svim nivoima ADME
 Karakteristike bolesnikovog organizma (alergije, zivotno doba...)
 Greška lekara- primum non nocere ! primum optime curare!
Jatrogene bolesti: Patološka stanja koja potiču od osobe koja sprovodi th. Lekar može da da pravi lek koji može da
pravi neželjene efekte- često kod kortikosteroida. Može da pogreši dozu ili ceo lek. Može da uopšte ne započne
ogovarajuću th.
Neki neželjeni efekti ne zavise od doze i to su KVALITATIVNE reakcije u odnosu na lek- alergija, idiosinkrazija. Neke
reakcije zavise od doze. Vrste predoziranja: apsolutno predoziranje- uneta je veća doza od max terapijske doze.
Relativno predoziranje- uneta je normalna terap doza ali zbog poremećaja u organizmu dovode do povećanog
dejstva leka. Recimo insulin i teška hipoglikemija ili beta blokatori i teška bradikardija !
Neželjeno i toks dejstvo na jetru ima paracetamol tako da je neophodna manja terap doza. Paracetamol se veže za
glutation koji je antioksidans, pa se povećava oksid stres. Aminoglikozidi deluju nefrotoksično, antidepresivi
kardiotoksično.
Prema mestu delovanja, neželjena dejstva mogu biti: alopecija, hirzutizam, svrab, akne, dermatitis, prelomi kosti,
povraćanje, dijareja, holestaza, žutica, bradikardija, tahikardija, dr aritmije, napad astme, dispnoja, aplazija k. Srži,
razni endokrini poremećaji, oštećenja čula, dejstva na CNS i opšte stanje organizma.
Kasni neželjeni efekti lekova:
Hemijska mutagenost- sposobnost supstance da prouzrokuje trajnu promenu ćelije u razvoju i menja genotip. Lekovi
po pravilu nisu mutageni
Karcinogenost- sposobnost da prouzrokuje razvoj maligniteta. Najčešće započinje na nivou DNK ili sinteze proteina.
Neki molekuli postaju karcinogeni nakon metabolisanja.
Teratogenost- sposobnost da prouzrokuje poremećaj razvoja i nakaznost. Ne zahteva interakciju sa molekulom i
genetskim materijalom. Za vreme prvog trimestra trudnoće- NO LEKOVI :D U kasnijem dobu trudnoće teratogeni su
ACE inhibitori kao i AT1 antagonisti (sartani). Neki teratogeni lekovi: talidomid, neki ab, antikonvulzivi (fenitoin,
valproat), ,metotreksat i dr inhibitori folata, hormoni, Varfarin !
Najčešća neželjena dejstva: nauzeja, somnolencija, dijareja, povraćanje, ospe,aritmije, svrab, neprijatnost na mestu
dejstva, hiperK, groznica.
Najteža neželjena dejstva: srčane aritmije, aplazija kostne srži, depresija CNS, edem pluća, krvarenja, insuficijencija
bubrega, hiperK, hipotenzija, poremećaji vode i elektrolita, hipoglikemija, hipoK.

16.ALERGIJSKE REAKCIJE
Posledica suspecifično izmenjenog, pojačanog imunološkog odgovora na lekove. Prvo je osoba senzibilisana pri
prvom kontaktu sa lekom i tada su CD4 helper lymph pomocu IL stimulisali B lymph da prave Ig koji su svojim
fragmentima vezali receptor na efektorskim ćelijama. Osobe skolone stvaranju ovih at su atopičari. Lek moze biti
krupan peptidni ag ili se vezati za protein kao mali hapten. Najčešće je alergen deo molekula koji je zajednički za više
lekova, pa se zato javlja grupna, tj ukrštena preosetljivost. Pri narednom kontaktu leka i pacijenta odigrava se
klinička slika reakcije preosetljivosti. Ima ih 4 po Coombsu i Galle-u:

17
Tip I – anafilaktični, rana preosetljivost- posredovana IgE antitelima, mastocitima i bazofilima. Mastociti degranulišu,
oslobađaju preformirane, novoformirane medijatore kao i citokine. Mogu je izazvati- penicilin, lokalni anestetici,
salicilati.
Tip II- citotoksički- posreduju IgG i IgM antitela kao i komplement, ADCC (ćelijska citotoksičnost zavisna od at),
opsonizacija... posledice- trombocitopenija, hemoliticka anemija. Lekovi: barbiturati, aminofenazon, penicilin
Tip III – imunokompleksni- ag je solubilan i u kontaktu sa at stvara IK koji se talože u ks i tkivima i prave štetu i
izazivaju inflamaciju. Lekovi: peptidni hormoni, penicilin
Tip IV- kasna preosetljivost – glavno je dejstvo citokina. Deluju T ly i CTL. Lekovi: lokalni anestetici, tuberkulinska
proba...
Alergija moze biti specifična prema leku ali i grupna prema hemijski srodnim lekovima (vidi gore, češće je grupna).
Alergiju uglavnom ne izaziva lek već produkt njegovog metabolizma ili materije dodate leku. Depo preparati lako vrse
senzibilizaciju. Veličina doze kod atopičara nema znacaj, čak i male doze izazivaju reakciju. Reakcija je nespecifična,
ista na sve strukturno srodne lekove.
Th anaf šoka- prvo adrenalin (bronhodilatacija) pa antihistaminik pa na kraju kortikosteroidi jer oni deluju na nivou
DNK i sinteze proteina i treba im duže da deluju i oni stabilizuju imunološki odgovor dugo nakon anafilakse.
Reakcije prema lokalizaciji mogu biti: opšte (anafilaksa, serumska bolest, astma...); kožne (urtikarija, ekcem, EEM, sy
Lyell...); krvne- trombocitopenija, agranulocitoza, leukopenija...; ostale...

17. INTERAKCIJA LEKOVA

Postoji kada istovremeno unosimo više lekova. Mogu biti visoko predvidive, predvidive, nepredvidive. O interakciji
govorimo kada jedan lek može prometiti intenzitet farmakološkog efekta drugog.
Mehanizmi interakcije:
Farmaceutske interakcije- fizičko hemijski-van organizma- u gotovom preparatu (infuzija, brizgalica).
Farmakokinetske interakcije- lekovi jedni drugima menjaju resorpciju ili raspodelu ili biotransformaciju i izlučivanje.
Posle toga se menja koncentracija na mestu delovanja ili smanjuje dejstvo.
Farmakodinamske interakcije – na mestu delovanja, najčešće na nivou receptora. Lekovi koji su glavni u interakciji
su najčešće lekovi male th širine: antidijabetici, antiaritmici, antihipertenzivi, antikoagulansi, kardiotonici,
imunosupresivi, citotoksični lekovi.
Fiiološki i farmakološki antagonizam. Fiziološki antagonizam ostvaruju lekovi koji deluju kao dva agonista ali na
različitim receptorima. (bronhodilatacija- adrenalin na ß2 receptore a histamin H1). Farmakološki antagonizam
ostvaruju 2 leka koji konkurišu za jednu vrstu receptora, jedan kao agonist a drugi kao antagonist.
Mesta interakcije:
Van organizma: boca, infuzija, brizgalica- voditi računa o pojavi taloga, promeni boje rastvora, ne dodavati lek u sve
infuzije, ne mešati lekove u infuziji....
Po oralnoj primeni: menja se brzina i stepen resorpcije-> menja se bioraspoloživost.
U krvi- kompeticija za vezivanje za albumine.
Jetra- povećanje ili smanjenje mikrozomalnih enzima. Lekovi koji indukuju enzime u jetri- antikonvulzivi, rifampicin.
Dok npr cimetidin i eritromicin inhibiraju enzime jetre i smanjuju metabolisanje drugih lekova.
Bubrezi- povećanje ili smanjenje brzine eliminacije
Na receptorima – antagonizam/ sinergizam.
Interakcija in vitro, van organizma- FARMACEUTSKA, FIZIČKO – HEMIJSKA
Najčešće su promene u infuziji vidljive golim okom- precipitacija, zamućenje, promena boje.. tipovi interakcije zavise
od pH, elektrolita u tečnosti. Druga značajna posledica je razblaženje leka ukoliko je povećana zapremina infuzije.
FARMAKOKINETSKE
Tokom resorpcije- difuzija kroz sluznicu u mnogome zavisi od pH. Salicilati (kiseline), kad se primene za baznim
lekovima menjaju pH ka baznijem i sporije se resorbuju.
Primer 1. Lekovi sa Ca, Mg, Al grade kompleks sa tetraciklinima, smanjuju bioraspoloživost i do 90%. Ova interakcija
se može izbeći produženjem vremena između davanja.
Primer 2. Fluorohinoloni grade helatne komplekse sa Al i on im smanjuje bioraspoloživost i antibiotsko delovanje
Primer 3. Resorpcija sa kože i sluznica smanjuje se vazokonstrikcijom- lokalni anestetici plus adrenalin
Primer 4. Hrana u želucu otežava resorpciju leka a neki lekovi otežavaju apsorpciju lipofilnih vitamina DEKA iz hrane.
Primer 5.antibiotici koji ruše mikrofloru gita smanjuju sposobnost bakterija da proizvode vitamin K- > smanjenje
protrombina i povećana sklonost ka krvarenju
18
Interakcija tokom vezivanja za albumine- Kada lekovi konkurišu za isto vezno mesto na albuminu. Lek sa većim
afinitetom istiskuje lek sa manjim sa veznog mesta i ovaj prelazi iz vezane u slobodnu formu i povećava mu se
farmakološki efekat.
Pr. Potenciranje dejstva antikoagulantnog leka varfarina pomoću fenilbutazona. Normalno je samo 2% varfarina
slobodno a ostatak vezan , neaktivan. Ako damo fenilbutazon, on istisne varfarin i to ako istisne za samo još 2 % onda
se dejstvo udvostručava. Paziti zbog opasnosti od teških krvarenja.
NB: Neki lekovi imaju tendenciju da istisnu druge. Od ab visoko se vezuje kloksacilin a malo doksicilin.
Interakcija tokom metabolisanja u jetri indukcijom ili inhibicijom enzima. Indukcijom mikrozomalnih enzima jetre ,
lek ne samo da ubrzava svoj metabolizam nego i metabolizam drugih lekova. Induktor enzima je alkohol. Neki
insekticidi pojačavaju metabolizam fenilbutazona. Sa druge strane, inhibicija enzima jetre povećava poluvreme
eliminacije lekova čiji metabolizmi zavise od ovih enzima. Značajno je za lekove koji imaju malu terapijsku širinu pa
mogu izazvati toksično dejstvo.
Interakcija tokom izlucivanja- Izlučivanje zavisi od pH mokraće. Slabo kiseli lekovi se bolje izlučuju u alkalnom urinu i
suprotno jer su tada jonizovani i ne mogu difundovati nazad u krvotok. Alkalni lekovi- aminoglikozidi, gentamicin,
streptomicin. Kiseli ab je npr tetraciklin. Namerno menjanje pH mokraće radi se u cilju pojačanog ili smanjenog
izlučivanja leka .
pr. Davanje vitamina C kiseli se mokraća pa se izbacuju alkalni lekovi ili davanjem sode bikarbone ze pravi bazna
mokraća i izlučuju se kiseli lekovi.
FARMAKODINAMSKE INTERAKCIJE
Na mestu dejstva, najčešće na receptorima. Primena nekih kompertitivnih / nekompetitivnih antagonista može biti
korisna. Ali , istovremena primena ab koji se međusobno antagonizuju je greška ! npr. Primena bakteriostatskih i
baktericidnih lekova. Sa druge strane primena 2 bakteriostatska leka mogu da naprave supraaditivni efekat i tako
zajedno postanu baktericidni- sulfametoksazol + trimetoprim= baktrim. Interakcija se može desiti i izmedju 2 leka
koji drugim mehanizmima deluju na različito mesto. Pr. Kardiotonički glikozidi (digitalis) + diuretici uzrokuju
zajedno hipokalijemiju i potenciraju neželjeno dejstvo digitalisa ! Ponovi kompetitivni, akompetitivni,
nekompetitivni antagonizam. Sem antagonizma, lekovi mogu delovati i sinergistički. Aditivni sinergizam je pojava da
se dejstva dva leka sabiraju jer deluju istim mehanizmom, ali su im neželjeni efekti različiti pa se oni ni ne sabiraju.
Supraaditvini sinergizam- pojava da je zbir dejstava dva leka veći nego aditivni: pr. Sulfametoksazol i
trimetoprim(odvojeno imaju bakteriostatsko, a zajedno baktericidno), diuretici i ACE inhibitori.

18.TOLERANCIJA, TAHIFILAKSIJA, KUMULACIJA

U većini oboljenja neophodno je ponavljano unošenje lekova u pravilnim razmacima tako da svaka naredna doza
daje isti efekat kao prethodna.
Mogu u toku terapije nastati kvantitatitativne razlike u smislu povećanja (kumulacija), slabljenja (tolerancija) ali i
kvalitativne reakcije (reakcije preosetljivosti).
KUMULACIJA
DEF: Kumulacija je postepeno povećanje konc leka u krvi i tkivima nakon ponavljane primene. Ovo nije specifično
svojstvo leka već je posledica doziranja. Kod tzv kumulativnih lekova postoji određena doza koja izaziva određeni
stepen kumulacije bez neželjenih efekata što je znacajno zbog hroničnih oboljenja.
Loša strana kumulacije- toksičnost zbog prekomernog nagomilavanja što je naročito opasno u oboljenjima bubrega
gde je izlučivanje leka smanjeno. Kumulacija može nastati davanjem leka u kratkim vremenskim razmacima, tj
nedovoljno dugim za postpunu eliminaciju doze leka koja je uneta. Posto je povećana koncentracija, tada je
povećano i izulčivanje dok se ne dođe do ravnoteže  koncentracija u krvi = brzina izlučivanja.
Promene doziranja: Da bi se održala optimalna th koncentracija, lek davati redovno i u pravilnim vremenskim
razmacima. Problem nagomilavanja i oscilacija u koncentraciji moze se izbeći česćim davanjem manjih doza.
Uzroci kumulacije: prekomeran unos leka; smanjen interval doziranja; usporeno metabolisanje u jetri; usporeno
izlučivanje putem bubrega.
TOLERANCIJA
Po ponovljenoj primeni, često efekat slabi pa je neophodno povećati dozu. Stanje smanjene osetjivosti organizma na
lek je tolerancija. Često je udružena sa psihičkom i fizičkom zavisnošću, tako da se toleranc najčešće izaziva prema:
opioidima, barbituratima, amfetaminima, alkoholu, nikotinu...
Može biti UKRŠTENA TOLERANCIJA između farmakološki srodnih lekova.
Mehanizam tolerancije:
19
Primer1. Ponekad je smanjena konc leka na mestu dejstva zbog povećanja izlučivanja leka
Primer2. Ponavljanom primenom barbiturata tolerancija nastaje zbog indukcije mikrozomalnih enzima jetre i
ubrzane inaktivacije leka
Primer3. Morfin- prilagođavanje osetljivih ćelija na lek
Primer4. Stvaranje at na insulin i tolerancija na njega
Primer5. Nishodna regulacija receptora-- izazvana dugim prisustvom agonista koji okupira veliki broj dostupnih
receptora
Stepen i trajanje tolerancije su različiti. Ne razvija se prema svim lekovima podjednako. Tolerancija nije
neogranicena – i tolerantne osobe reaguju na toksične i letalne doze ali su kod njih znatno veće. Tolerancija je
reverzibilna. Po prestanku uzimanja leka, vraća se normalna osetljivost
TAHIFILAKSIJA
To je akutni oblik tolerancije. To je naglo nastao izostanak odgovora na lek usled ponovljene primene u kratkom
vremenskom intervalu. Zapaža se tokom nekoliko doza leka u kratkom vremenskom periodu. (nekoliko minuta ili h).
Tipična je za lekove koji prazne depoe biogenih amina (amfetamini ili efedrin kao kapi za nos)
Pr. Efekat efedrina se gubi vec nakon nekoliko injekcija- iscrpljuju se zalihe NA u adrenergickim neuronima. Nakon
nekog vremena neophodnog za sintezu NA uspostavlja se normalna osetljivost.
REZISTENCIJA
Definicija: Rezistencija je povećana otpornost a smanjena osetljivost MIKROORGANIZAMA na antimikrobni lek.
DESENZIBILIZACIJA RECEPTORA
Predstavlja zasićenje receptora na tkivu na koje lek deluje. Nakon dostizanja odgovarajućeg nivoa vec nakon nekoliko
minuta efekat postepeno slabi čak iako je lek prisutran na nivou receptora. Proces je reverzibilan- već 15 minuta
nakon uklanjanja agonista, ponovnom primenom leka dostižemo isti efekat.
DESENZIBILIZACIJA NIJE ISTO ŠTO I NISHODNA REGULACIJA RECEPTORA:
nishodna regulacija predstavlja smanjenje broja receptora dugotrajnim izlaganjem agonistu.
Primer desenzibilizacije: vezivanje beta2 agonista deluju tako sto remete IC sprovodjenje signala i smanjuje
mogućnost ativacije Gs proteina i odgovor je smanjen ( za to je odgovoran beta arestin u IC domenu heptaheliksnog
receptora)
19.ZAVISNOST OD LEKOVA
SZO: Zavisnost je duševno, ponekad i fizičko stanje koje nastaje interakcijom živog organizma i sredstava koji stvaraju
zavisnost, a karakterišu ga ponašanje i drugi procesi koji obuhvataju prinudu za povremenim/stalnim uzimanjem leka
ili supstance u nameri da se doživi njegov efekat ili da se izbegne nelagodnost koja nastaje zbog neuzimanja date
supstance.
Tolerancija može i ne mora biti prisutna.Karakteristike zavisnosti: moze biti psihička , fizička, ili u vidu tolerancije na
lek. Neki tipovi- OPIOIDI – izazivaju sve tri pojave a neki samo jednu ili dve ili tri ali u različitim stepenima. Nisu uvek
sve karakteristike podjednako prisutne. Zajedničko za sve tipove zavisnosti je aktivacija sistema nagrađivanja,
privikavanja i adaptacije kao i to da prestanak davanja uzrokuje averzni efekat (negative reinforcement-negativno
uslovljavanje). Putevi nagrađivanja potiču iz mezolimbičkog DA puta. Poznato je da neke supstance (kokain) blokiraju
preuzimanje nekih NT kao što je NA.
PSIHIČKA zavisnost: razvija se ukoliko lek izaziva euforiju ili posebno raspoloženje. Znači uzima se radi doživljavanja
tog stanja ili izbegavanja neprijatnog. Po prestanku tipični su znaci apstinencije.FIZIČKA zavistnost: Prilagođeno
stanje organizma koje se nakon prestanka uzimanja manifestuje fizičkim poremećajima tj apstinencijalnim
sindoromom .
TOLERANCIJA : zavisna osoba unosi sve veće i veće doze jer prethodne vise nemaju efekta i tolerancija prema
jednom leku izaziva unakrsno i prema drugim lekovima iz te grupe. Tj ako je zavsnost za jedan opioid, onda je i za sve
druge opioide.
TIPOVI ZAVISNOSTI:
Opioidni- sve tri karakteristike zavisnosti ima. Videti pitanja o opijatima u CNS, RES (antitusici) i toksikologiji
Alkoholno- barbituratni- alkohol, barbiturati, sedativi, hipnotici, anksiolitici. Znaci zavisnosti od alkohola i babiturata
su slični pa se apstinencija od barbiturata moze prekinuti alkoholom i vice versa. Posebni značaj ima zavisnost na
terapijsku dozu naročito kod benzodiazepina. I psihička i fizička zavisnost variraju od osobe do osobe. Alkohol
pogledaj u toksikologiji i CNSu.
Kokainski tip : izražena psihička zavisnost , fizička slaba, tolerancija slaba. Može se unositi šmrkanjem(jako brza
resorpcija preko nazalne sluznice, skoro kao i.v), pušenjem. Ima kratko vreme polueliminacije- do 1-2 sata.
20
Prekomerno doziranje može dovesti do depresije disanja i konvulzija. Lečenje ovog stanja otklanja se simptomatki-
diazepam za smanjenje prekomernog adrenergičkog uticaja na KVS i propranolol.
Amfetaminski tip zavisnosti- izraženi psihička zavisnost i tolerancija a fizičke zavisnosti skoro i da nema. Zbog
tolerancije oni uzimaju i.v u kratkom vremenskom roku amfetamine koji dnevno dostižu i do 4000 mg. U početku
dejstvo je kao stanje euforije, budnosti a potom kao shizofrenija, halucinacije i iluzije. Derivat amfetamina je MDMA-
ekstazi- posebno opasne tvrde droge.
Kanabis tip- indijska konoplja. Marihuana – osušeni delovi biljke a hašiš- smola koja se dobija ekstrakcijom iz biljke.
Najvažniji sastvojak je THC- visoko liposolubilan, lako se resorbuje preko sluznice bronhija. Centralni efekti su slični
amfetaminima. Euforija, smeh, kasnije relaksacija, san... dovodi do smanjenja intraokularnog pritiska i ima
antiemetički efekat. Izaziva slabu psih i slabu fizičku zavistnost kao i slabu toleranciju. Dugogodišnje korišćenje
dovodi do hroničnog bronhitisa, astme...
Halucinogeni tip= izražena je psihička zavisnost. Farmakološki efekti THC: opuštenost, blagostanje, izoštrenje čula.
Centralni efekti THC: otežano kratkotrajno pamćenje i učenje lakih zadataka; otežana motorna koordinacija;
katalepsija (zauzimanje neprirodnih položaja); analgezija; antiemetički efekat; pojačan apetit. Periferni efekti:
tahikardija, vazodilatacija, smanjenje IO pritiska, bronhodilatacija.
Dietilamin lizeginske kiseline (LSD)- nalazi se u alkaloidima ražne glavnice. LSD je antagonista serotonina. Deluje na
presinaptičke serotonergčke recetpore i inhibira oslobađanje serotonina. Efekti su halucinacije, izmenjena percepcija
(vidi boje koje nisu postojale)...
Fenciklidin - disocijativni anestetik- čini bolesnika neosetljivim na bol tako što odvaja telesne funkcije od razuma.
Danas ga je zamenio KETAMIN. Fenciklidin deluje preko dopaminskih receptora tako sto smanjuje preuzimanje
dopamina i povečava dopaminergicku transmisiju.
Psilocibin iz pečuraka
Khat tip – izaziva samo psihičku zavisnost. Iz biljke chata edulis- alkaloid
Zavisnost od isparljivih rastvaraca- samo je psihička zavisnost. Toluen benzen, freoni... izaziva euforiju, opijenost...
mogu prouzrokovati iznenadnu srčanu smrt zbog fibrilacije komora.
Duvanski tip zavisnosti- izražena prihička, fizička ne postoji. Visok je stepen tolerancije.

21
 AUTONOMNI NERVNI SISTEM
1. Holinergička transmisija u ANS (acetilholin, receptori i njihova funkcija)
Holinergički efekti zapaženi su na početku 20og veka. Otkrivene su 2 vrste efekata koji su nazvani muskarinski i
nikotinski.
Muskarinski efekti:
 Srce: bradikardija, usporavanje AV sprovođenja otvaranje K kanala i hiperpolarizacija
 Krvni sudovi: indirektno preko povećanog stvaranja NO; paradoksalno, u koronarkama može doći do
konstrikcije usled nemogućnosti produkcije NO
 Glatki mišići (izuzev endotela) stimuliše fofolipazu C. U crevima povećava tonus i peristaltiku; povećanje
tonusa uterusa; bronhokonstrikcija; kontrakcija bešike
 Sekrecija: povećana sekrecija u GiTu, egzokrinim žlezdama, bronhijalnim žlezdama
 Oko: mioza, smanjenje intraokularnog (IO) pritiska.
 Centralni efekti: smatra se da narušavanje ovih efekata učestvuje u patogenezi alchajmera
Nikotinski efekti:
 Autonomne ganglije: stimulacija i simp i parasimp glanglija!
 Neuromuskularna spojnica: stimulacija i kontrakcija skeletnih mišića
 Centralni efekti: teško ih je razlikovati od muskarinskih.
SINTEZA I OSLOBAĐANJE Ach

sinteza, oslobađanje i razgradnja Ach.

Ach se u varikozitetu presinaptičkog neurona
sintetiše iz holina i acetil CoA. Acetil CoA nastaje
od piruvata. Holin se može u organizmu
sintetisati de novo, ali se smatra esencijalnom
materijom koju treba unositi i hranom. Spajanje
holina i acetil CoA katališe holin- acetil
transferaza (ChAT). Nakon sinteze, Ach se
deponuje u vezikulama zajedno sa
kotransmiterima (Co-T). Co-T može biti ATP, VIP...
Deponovanje u vezikulama može blokirati
vezamikol.Sinteza Ach zavisi od preuzimanja
holina pomoću Na zavisnog transportera. Ovaj
transporter može biti blokiran hemiholinijumom.
Oslobađanje deponovanog Ac h sa Co-T dešava se
kada se neuron depolariše i nastane influks Ca2+.
Tada se spajaju membrane vezikule i ćelije i
nastane egzocitoza Ach sa Co-T. Ovaj proces
egzocitoze blokira botulinum toksin. Oslobođeni
Ach u sinapsi deluje i na presinaptičke jonotropne N i metabotropne M autoreceptore koji povećavaju oslobađanje
Ach. Ove presinaptičke nikontinske receptore blokiraju nedepolarišući miorelaksansi (tubokurarin) , dok
postsinaptičke nikotinske receptore blokiraju depolarišući miorelaksansi (suksametonijum).
Ach se u sinapsi razgrađuje putem Ach esteraze (Ach E). Nju blokiraju antiholinesteratzni lekovi, (fizostigmin,
neostigmin...). Ach E je prava ili specifična holinesteraza i nalazi se u neuronalnim strukturama i u eritrocitima.
Preudoholinesteraza tj nespecifična ili (butirilholinesteraza, sukcinilholinesteraza) se nalazi u plazmi, jetri, gliji
(sintetiše se u jetri).
HOLINERGIČKI RECEPTORI
Sir Henry Dale(slika) je bio farmakolog i fiziolog koji je izučavao Ach i druge
medijatore ANSa. On je razdvojio muskarinske i nikotinske efekte. Ova teorija
je osim fiziološke osnove imala i farmakološku jer je postala osnov za
klasifikaciju nikotinskih i muskarinskih receptora.

1. NIKOTINSKI RECEPTORI- nAchR. Nikotinski receptori su jonotropni.

Izazivaju brzu depolarizaciju otvaranjem jonskih kanala. Nalaze se u
neuromuskularnoj spojnici (muscle tip- M) ; ganglijama, meduli adrenalne
22
 žlezde, CNSu i dr neneuralnim tkivima (neuronal tipe-N receptori). Nikotinski receptori sadrže 5 homologih
jedinica oraganizovanih oko centralne pore. Prema Rang and Dale-u, postoje tri tipa N receptora- mišićni,
ganglijski i CNS tip. Prema drugim autorima podeljeni su na 2 glavna tipa: muscle i neuronal (M i N).
Napomena: N receptori mogu biti i presinaptički, autoreceptori.
Napomena: Nikotinski receptori su tipičan primer receptora sa 5 subjedinica i centralno postavljenim jonskim
kanalom. Neophodno je da se 2 Ach vežu za subjedinice kako bi se ostvarila aktivnost receptora (zbog toga su u
strukturi miorelaksanasa po 2 Ach!!! )
2. MUSKARINSKI RECEPTORI- mAchR. Otkriveno je 5 muskarinskih receptora (eksperimentalno dodavanjem
muskarina koji je alkaloida gljive Ammanita muscaria). Svaki od 5 tipova receptora, kodiran je različitim
genom. Muskarinski receptori su metabotropni, sporiji od nikotinskih. Povezani su sa G proteinom.
 M1, M4 i M5 –u CNSu .M1 se nalazi i u pljuvačnom i želudačnim žlezdama. M5 i u pljuvačnom žl i u
cilijarnom mišiću. M1 receptori deluju preko IP3 i DAG, izazivaju depolarizaciju i spori EPSP. Selektivni
antagonist M1 je pirenzepin. M4 su povezani sa Gi proteinom i smanjuju cAMP inhibiraju ulazak Ca. M5
deluju kao M3 i M1, povećanjem IP3 i povećanim ulaskom Ca.
 M2- srčani- nalazi se u pretkomorama. Osim u srcu, nalazi se i u glatkim GIT mišićima. Deluje kao M4,
smanjenjem cAMP i smanjenjem ulaska Ca. Selektivni antagonist M2 je galamin.
 M3- žlezde (lakrimalne, pljuvačne, GIT, bronhije...), oko, endotel krvnih sudova, glatki mišići GITa.
Neselektivni agonisti za M receptore je: karbahol,betanehol... Neselektvini agonisti Nrec: nikotin, lobelin...
Neselektivni antgonisti M receptora su: atropin, dicikloverin, ipratropium.

2. Holinergički agonisti (estri holina i alkaloidi – pilokarpin, muskarin, nikotin)

Holinergički lekovi dele se na dve velike grupe prema mehanizmu dejstva.
1. Sa direktnim delovanjem deluju na N i M receptore. Na M receptore: estri holina (acetil holin, metaholin,
karbahol) i pilokarpin. Na N receptore: nikotin, lobelin, tetrametilamonijum…
2. Antoholinesterazne supstance  povećavaju dejstvo Ach tako što blokiraju AchE. Reverzibilna blokada
(fizostigmin, neostigmin), ireverzibilno (insekticidi, bojni otrovi).
Ovo pitanje obuhvata prvu grupu holinergičke lekove sa direktnim delovanjem.
AGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA
U th svrhe koriste se betanehol i pilokarpin.
Glavni delovi molekula Ach su kvaternarna amonijumova grupa koja je važna za njegovu aktivnost i estarska grupa
koja je osetljiva na dejstvo AchE. Promena u estarskoj strukturi smanjuju osetljivost na esterazu pa im je dejstvo
produženo.
ESTRI HOLINA:
Najvažniji estri holina su : Ach, metaholin, karbahol i betanehol.
Dejstva: Uglavnom deluju na muskarinske receptore. Karbahol je otporniji na esterazu pa mu je dejstvo nešto duže.
Osim toga, karbahol deluje snažno i na N receptore.
KVS: smanjenje periferne vaskularne rezistencije (VD posredstvom NO – ranije nazvan EDRF-endothelium derived
relaxing factor); usporenje rada srca, smanjenje MV, smanjenje kontraktilnosti pretkomora jer su one PSY inervisane
a komore skoro i da nisu.
OKO: Smanjenje IO pritiska.
RES: kontrakcija bronhija i pojačana sekrecija mukusa
Žlezde: pojačana sekrecija (znojenje , suzenje, git mukus, bronhijalni mukus)
GIT: pojačanje motiliteta, sekrecija GiT žlezda.
UGT: kontrakcija m.detrusora mokraćne bešike uz relaksaciju sfinktera pa olakšavaju mokraću,
 Ovo u bili muskarinski efekti. Stimulacijom N receptora, holinergici prouzrokuju povećanje TA jer stimulišu
simpatičke ganglije i pojačavaju oslobađanje kateholamina u srži nadbubrega.
Indikacije: glaukom, postoperativni ileus.
PILOKARPIN I MUSKARIN:
Pilokarpin i muskarin su alkaloidi. Pilokarpin je izolovan iz biljke a muskarin iz gljive Ammanita muscaria. Oba
alkaloida su stimulansi M receptora. Glavno dejstvo im je sniženje IO pritiska. Izazivaju i druge muskarinske efekte
kao i estri holina. Svi ti efekti mogu se blokirati atropinom (vidi pitanje 4). Pilokarpin je parcijalni agonist koji ima
određeni stepen selektivnosti za oko i egzokrine žlezde. Sadrži tercijarni amin i prolazi konjunktivalnu membranu.

23
Indikacije: 1% rastvor pilokarpina koristi se u th glaukoma; pilokarpin se koristi i u trovanju atropinom i
skopolaminom.
Kontraindikacije: astma, peptički ulkus, hipertireoidizam…
Napomena: centralne efekte imaju lekovi koji prolaze barijeru i aktiviraju M1 receptore (ksanomelin). Centralni
efekti su: tremor, hipotermija, povećana lokomorona aktivnost, poboljšanje kognitivnih funkcija. Mogu se koristiti u
th Alchajmerove demencije.
AGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA
NIKOTIN: Alkaloid iz duvana. Deluje na ganglijske ćelije na dva načina: u prvoj fazi depolarizacija + stimulacija
neurona; u drugoj fazi depresija i blok ganglija
Dejstva: Manje doze stimulišu SY ganglije  oslobađanje kateholamina, vazokonstrikcija, tahikardija, hipertenzija,
bledilo kože. Kao rezultat stimulacije PSY ganglija i Nm receptora na neuromišićnoj spojnici bradikardija, nauzeja,
nesvestica, hipersalivacija, prolivi (pojačanje peristaltike)
Centralni efekti nikotina: vrtoglavica, nauzeja, nesvestica, posle većih doza konvulzije, stimulacija supraoptičkih
jedara i povećano lučenje ADH.
Nikotin se resorbuje preko RESP trakta, bukalne sluznice i kože. Perkutana resorpcija najčešće dovodi do akutnog
trovanja nikotinom. Nikotin je relativno jaka baza pa se slabo resorbuje preko sluznice želuca. Metaboliše se u jetri a
izlučuje urinom. Alkalni urin smanjuje izlučivanje nikotina! Nikotin prolazi u mleko pri laktaciji!
Velike doze parališu svaku neuronsku aktivnost i uzrokuju blokadu ganglija, paralizu skeletnih mišića, depresiju
disanja i komu. Najčešće je trovanje insekticidima koji sadrže nikotin. Simptomi: nauzeja, abdominalni bol,
hipersalivacija, povraćanje, dijareja,hladan znoj, pad pritiska, otežano disanje, filiforman puls... smrt nastaje u
ozbiljnim slučajevima usled depresije disanja.
Lečenje trovanja nikotinom: simptomatski, nema antidot. Trebalo bi stimulisati povraćanje ili ispirati želudac.
Izbegavati alkalne rastvore. Zakiseliti urin. Pre svega uspostaviti respiraciju!
VARENIKLIN: Parcijalni agonist N receptora: služi takođe u odvikavanju od pušenja. Zbog teških neželjenih efekata
više se koriste drugi lekovi.
LOBELIN: Alkaloid indijskog duvana. Jače dejstvo od nikotina. Centralnim dejstvom stimuliše hemioreceptore i
stimuliše respiraciju. Strani autori smatraju da ima jako malo terapijski indeks i nedvoljno izučen pa nije u upotrebi.
Jedini podatak je da se može koristiti u odvikavanju od pušenja. Nikotin i lobelin su tercijarni amini.
DMPP i TMA: dimetil- fenil -piperazin i tetra- metil- amonijum. Ovo su sintetske supstance, dok su nikotin i lobelin
prirodni derivati. Stimulišu ganglije, a za razliku od nikotina ne uzrokuju sekundarnu depresiju ganglija. Koriste se u
eksperimentalne svrhe.

3. Inhibitori holinesteraze (centralni i periferni)

Videti u pitanju 2 podelu hilinergičkih lekova. Antiholinesterazne supstance spadaju u indirektne holinergike. Oni
inhibišu enzim AchE i tako uzrokuju nagomilavanje Ach u spojnici i pojačavaju mu dejstva.
Postoje 2 različite forme esteraze: acetilholin esteraza je visoko specifična i rasprostranjena u neuronalnom tkivu i
eritrocitima. Butiril holin esterza nalazi se i u jetri, plazmi i drugim tkivima i deluje na: butiril holin, prokain,
suksametonijum, popanidid (anestetik kratkog dejstva). Ovi enzimi drže Ach na niskom nivou (kao što i ostali NT
imaju enzime koji ih razgrađuju nakon dejstva).
Antiholinesteraze se dele u 2 grupe:
 Sa kratkim dejstvom (reverzibilne) FIZOSTIGMIN, NEOSTIGMIN, PIRIDOSTIGMIN, EDROFONIUM.
 Sa drugim dejstvom (ireverzibilne) insekticidi (PARATION, MALATION, FOSFAMIDON…); bojni otrovi
(SARIN, SOMAN, TABUN…)
Prema hemijskom sastavu razlikujemo tri hemijske grupe:
 Prosti alkoholi sa kvaternernom amonijumskom grupom – edrofonium
 KARBAMATI mogu sadržati tercijernu ili kvaternernu grupu- neostigmin (kvaternernu), fizostigmin(terc)
 ORGANOFOSFATI paraokson, sarin. Visoko su liposolubilni.
Od navedenih supstancija, samo je fizostigmin prirodni derivat dok su ostali sintetski. On sadrži i tercijarni azot pa
lako prodire u CNS i ima centralne efekte.
Farmakokinetika:
Resorpcija kvaternernih karbamata iz GiTa, preko sluznice oka, pluća i kože je slaba! Resorpcija je velika tek kad se
primene jako velike doze. Ne prodiru u CNS.
Tercijarni karbamati (fizostigmin)- dobra resorpcija sa svih pomenutih mesta i lak prodor u cns.
24
Malation se u organizmu čoveka metaboliše u netoksične metabolite, a paration ne u potpunosti pa mu je primena
ograničena.
Mehanizam delovanja:
Proces hidrolize Ach dejstvom AchE odigrava se prenosom estarske grupe. Sam enzim ima 2 dela: anjonski i estarski.
Za anjonski deo enzima, vezuje se katjonski deo Ach; estarska grupa Ach se veže za estarski deo enzima. Sa
kompleksa enzim-Ach, oslobađa se holin. Različite antiholinesterazne supstance se na različit način vezuju za AchE:
 Kvaternerni alkoholi (edrofonium) slabim elektrostatskim silama. Dejstvo traje do 10 min
 Karbamati (fizo i neostigmin) kovalentnim veama. Dejstvo 30 min do 6h.
 Organofosfati se vezuju stabilnijim kovalentnim vezama gradeći stabilno jedinjenje pa im dejstvo traje do
nekoliko stotina časova. Fosforilisani enzim podleže procesu starenja što jača vezu organofosfat-enzim. Ako
se pre starenja enizima, za kompleks veže neki oksim (antidot), može se enzim regenerisati.
EDROFONIUM
Deluje jako kratko. Koristi se u dg. Kada se primeni kod bolesnika sa M.gravis, on povećava mišićnu aktivnost dok kod
mišićnih slabosti druge etiologije ne deluje. (diferencijalna dijagnoza)
KARBAMATI (FIZOSTIGMIN I NEOSTIGMIN)
Fizostigmin je alkaloid izolovan iz biljke Physostigma venenosum (u istoriji poznata kao zrno iskušenja: ekstrakt ovih
otrovnih zrna koristio se za procenu krivice osumnjičenih za kriminal ili jeres. Smrt osobe nakon uzimanja ovog zrna
ukazivala je na krivicu). Sadrži tercijarni azot. Neostigmin je sintetski lek i sadrži kvaternerni aot.
Dejstva: deluju posredstvom nagomilanog Ach i prouzrokuje muskarinske efekte (mioza, smanjenje intraokularnog
pritiska, grč akomodacije, pojačana sekrecija pljuvačke, bronhokonstrikcija, pojačanje peristaltike, defekacija,
uriniranje, usporenje srčanog rada). Neostigmin deluje delimično i na N receptore i efekat mu je fascikulacija mišića.
Svi muskarinski efekti mogu se blokirati atropinom. Nikotinski se mogu blokirati d-tubokurarinom i drugim
relaksansima.
Indikacije:
 Glaukom 0.1 do 0.5 % kapi za oči
 Atonija GiTa, mokraćne bešike.
 Postoperativni ileus: najčešće neostigmin 0.5mg parenteralno
 Myasthenia gravis- pogodan neostigmin jer nema centralne efekte.
 Trovanje tubokurarinom
 Alchajmerova demencija: najčešće korišćene antiholinesterazne supstance: donepezil, rivastigmin
 Anesteziolozi koriste neostigmin za prekid dejstva nedepolarišućih miorelaksanasa nakon operacije.
Kontraindikacije: bronhijalna astma, hipertireoidizam, peptički ulkus.
ORGANOFOSFATNE ANTIHOLINESTERAZE
Lekovi: IZOFLUROFAT, EHOTIOFAT
Insekticidi: PARAOKSON, PALATION, MALATION, FOSFAMIDON, METRIFONAT.
Mehanizam delovanja: Grade stabilni kompleks sa AchE. Aktivnost enzima se smanjuje sve dok se ne sintetiše
dovoljna količina enzima u jetri ili dok se ne primene oksimi. Prvenstveno deluju na nespecifičnu holinesterazu . Tek
posle većih doza, organofosfati deluju i na specifičnu (u nervnim tkivima i eritrocitima).
Simptomi trovanja organofosfatima: klinička slika je kombinacija centralnih i perifernih holinergičkih efekata.
Nastaju: mioza, salivacija, znojenje, fascikulacija skeletnih mišića, pojačan tonus i peristaltika u GiTu, pojačana
sekrecija bronhijalne sluzi, bronhokonstrikcija. Centralni simptomi: nemir, zabrinutost, konvulzije, depresija disanja.
Uzrok smrti je depresija disanja zbog paralize respiratornog centra i perifernih zbivanja u bronhijama!
Lečenje akutnog trovanja: osigurati veštačko disanje (respirator) i omogućiti prolaznost disajnih puteva!
 Atropin: Uklanja sve muskarinske efekte . Primenjuje se sve dok se ne uoče efekti (midrijaza, tahikardija)
 Oksimi: pralidoksim npr., reaktiviraju AchE kidajući vezu između enzima i organofosfata. Primena je
neophodna pre starenja enzima! Najbolje u prvih 24h od trovanja. Oksimi otklanjaju i nikotinske efekte
(slabost skeletne muskulature, fascikulacije…).
 Diazepam: za otklanjanje konvulzija
Kontraindikovani su MORFIN I AMINOFILIN jer mogu ubrzati depresiju disanja !!!
Hronično trovanje organofosfatima: prouzrokuje neuropatiju, demijelinizaciju aksona. Izazivaju ih aditivi uljima za
podmazivanje (triortokrezil fosfat)

BOJNI OTROVI

25
Primarno deluju na CNS pa se zovu i nervni bojni otrovi. Bojni otrovi su isparljive tečnosti visoko toksične. Izazivaju
trovanje inhalacijom, perkutanom resorpcijom i oralnim unošenjem. Deluju kao i insekticidi ali 10 do 100 puta brže i
toksičnije. Antidot su takođe atropin i pralidoksim. Trovanje se tretira isto kao i kod insekticida!
4. Antagonisti muskarinskih receptora
Antiholinergički lekovi dele se u tri grupe:
 Antimuskarinski lekovi- blokiraju M receptore. - ATROPIN, SKOPOLAMIN
 Ganglijski blokatori- blokiraju Nn receptore HEKSAMETONIJUM, MEKAMILAMIN
 Relaksanti- blokiraju Nm receptore PANKURONIJUM, VEKURONIJUM, ATRAKONIJUM…
U grupu antagonista M receptora spadaju: prirodni alkaloidi atropin i skopolamin i njihove sintetske zamene
ATROPIN I SKOPOLAMIN
Spadaju u najstarije otkrivene lekove. Oba su alkaloidi belladone (velebije) , nalaze se i u bunikama i tatuli.
Hemijski sastav: Atropin + skopolamin su estri organskih baza tropina i skopina sa tropa kiselinom.
Farmakokinetika: resorbuju se lako iz digestivnog trakta kao i sa drugih sluznica (nos). Polovina primenjenog leka se
nepromenjen izlučuje a polvina se pre izlučivanja metaboliše. Efekti traju koliko je i lek u organizmu, dok midrijaza i
paraliza akomodacije ostaju i do 7 dana.
Mehanizam delovanja: atropin i skopolamin su kompetitivni antagonisti M receptora u srcu, glatkim mišićima i
žlezdama. Atropin blokira muskarinske efekte svih estara holina i antiholinesteraznih supstacija. Pošto atropin deluje
kao kompetitivni antagonist, to znači da povećanje koncentracije Ach nadvladava blok atropinom.
Vezivanje atropina i skopolamina za M receptore blokira sintezu cGMP i blokira nastanak IP3 i DAG koji nastaju
aktivacijom M receptora. Atropin je neselektivni antagonist za sve M receptore. U th dozama, atropin i skopolamin
nemaju efekte na N receptore, kada se primene u većim dozama, onda deluju i na N receptore. Periferni efekti
atropina i skopolamina su isti a skopolamin ima jače centralno (sedativno) dejstvo.
Farmakološka dejstva: Najosetljivije prema atrpinu su: pljuvačne, bronhijalne i znojne žlezde.
 Glatki mišići: na svim glatkim mišićima izuzev k.s deluju spazmolitički.
 Oko: nakon ukapavanja, uzrokuje midrijazu, paralizu akomodacije, povećanje IO pritiska.
 GIT: smanjuju tonus i peristaltiku .
 UGT: retencija mokraće (kontrakcija sfinktera)
 Bronhije: bronhodilatatorno
 KVS: tahikardija zbog prevage adrenergičkog dejstva. Nakon malih doza moguća bradikardija zbog stimulacije
vagusa.
 Sekrecija žlezda: blokiraju sekreciju žlezda  suva usta, prestanak znojenja, smanjenje sekrecije želudačnih
žlezda i žlezda u crevima i to blokira samo onu sekreciju koja je pod dejstvom Ach.
 CNS: svi prolaze hemato-encefalnu barijeru. Efekti: sedacija sa vrtoglavicom, umorom, delirijumom ,
halucinacijama pa sve do kome, depresije disanja. Kvaternerni derivati atropina i skopolamina i sintetski
derivati ne prolaze hemato encefalnu barijeru pa ne deluju na CNS.
Indikacije:
 Trovanje organofosfatima
 Trovanje gljivama
 Spazmi u GITu
 Kinetoze prevencija povraćanja, vrtoglavice
 Oftalmologija: za izazivanje midrijaze i cikoplegije . midrijaza se provocira u dg svrhe kao i u lečenju irisa.
Cikloplegija se izaziva u cilju merenja refrakcionih anomalija. Kontraindikovan je kod glaukoma. Zbog
dugotrajnosti delovanja, češće se koristi fenilefrin
 Mb Parkinsoni koristi se kao simptomatska terapija, za smanjivanje simptoma.
 Preanestetička priprema: primenjuju se rpe opštih anestetika. Razlog: da se smanji ili blokira sekrecija sluzi u
bronhijama i da se otkloni vagusna bradikardija.
Kontraindikacija: hipertrofija prostate, glaukom, postoperativna retencija mokraće.
Neželjeni efekti: suvoća usta, poremećaj vida, tahikardija, opstipacija i retencija mokraće. Simptomi trovanja
alkaloida belladone : razdraženje, manija, halucinacije, crvenilo i suvoća kože hipertermija, midrijaza, tahikardija.
Fizostigmin je farmakodinamski anragonist pa se mogu otkloniti simptomi trovanja. Benzodiazepini se daju radi
smirenja.
Mnemonic za trovanje atropinom: DRY AS A BONE, HOT AS A PISTOL, MAD AS A HATTER.

26
 SINTETSKE ZAMENE ZA ATROPIN I SKOPOLAMIN
Koriste se u cilju:
 Dobijanja midrijatika sa kraćim delovanja - MIDRIJATICI
 da se dobiju supstancije sa selektivnim spazmolitičkim delovanjem u GITu- SPAZMOLITICI
 da se dobiju supstancije sa specifičnim antiparkinsonim delovanjem- ANTIPARKINSONICI
Ovi lekovi sadrže kvaternerni azot pa ne izazivaju centralne efekte.
MIDRIJATICI
HOMATROPIN, EUKATROPIN, TROPIKAMID, CIKLOPENTOLAT
 HOMATROPIN: zbog kraćeg midrijatičkog delovanja od atropina, koristi se umesto njega. Ima slabije
cikloplegično dejstvo od atropina. Midrijaza traje do 2 dana.
 EUKATROPIN: midrijaza traje 12h.
 TROPIKAMID: midrijaza i cikloplegija traju do 20min.
 CIKLOPENTOLAT: ima brzo i jako dejstvo. Ukapava se 2 puta u razmaku od 10 minuta. Osobe sa tamnim
očima su rezistentne na ciklipentanolat kao i prema drugim cikloplegicima. Neophodno je ukapavati više
puta da bi se ostvario efekat.
Fenilefrin i neki adrenergički lekovi prouzrokuju kratkotrajnu midrijazu bez propratne cikloplegije.
SPAZMOLITICI
Dobijaju se:
1. kvaternerizovanjem azota u atropinu, skopolaminu i homatropinu. Tako se dobijaju: METIL-ATROPIN,
SKOPOLAMIN-BUTILBROMID, HOMATROPIN- METIL-NITRAT, IPRATROPIUM BROMID.
2. Sintezom novih terc ili kvaternernih supstancija sa antiholinergičkim delovanjem. Tako se dobijaju:
PROPANTELIN, OKSIFENONIJUM, OKSIFENCIKLIMIN…
IPRATROPIUM BROMID: koristi se u th bronhijalne astme.
DARIFENACIN, SOLIFENACIN: sintetski antiholinergici koji se primenjuju u th simptoma prekomerno aktivne
muskulature mokraćne bešike (inkontinencija). Darifenacin je selektivni inhibitor M3 receptora. Indikacije: učestala
mokrenja sa epizodama inkontinencije.Neželjeni efekti: sušenje usta i opstipacija.
ANTIPARKINSONICI: ETILBENZATROPIN, BIPERIDEN.

5. Miorelaksantni lekovi (periferni i centralni)

Morelaksanti mogu blokirati dejstva Ach presinaptički i postsinaptički. Lekovi koji se primenjuju deluju postsin.
Prouzrokuju relaksaciju skeletne muskulature i često su dodatak opštoj anesteziji. Predstavnici ove grupe lekova:
 PANKURONIJUM
 VEKURONIJUM
 ATRAKURIJUM
 CISATRAKURIJUM
 ROKURONIJUM
 SUKSAMETONIJUM (sukcinil holin)
TUBOKURARIN: je sastojak iz kurarea, otrova za strele. Kurare blokira relaksaciju mišića na nervnu stimulaciju a
ostavlja očuvanu relaksaciju na direktnu stimulaciju mišića.
Hemijski sastav: relaksantni lekovi su slični Ach po hemijskoj strukturi. Sadrže kvaternernu amonijumovu grupu baš
kao I Ach svi izuzev vekuronijuma. Vekuronijum ima tercijerni azot. U strukturi miorelaksanasa nalaze se po 2 Ach.
Mehanizam delovanja: Prema mehanizmu delovanja, razlikujemo 2 grupe relaksantnih lekova : DEPOLARIŠUĆE I
NEDEPOLARIŠUĆE.
 NEDEPOLARIŠUĆI (KOMPETITIVNI) RELAKSANTI: Prouzrokuju kompetitivni antagonizam N receptora u
motornoj ploči pa onemogućavaju delovanje oslobođenog Ach. Pošto je kompetitvan, ovaj blok se može
savladati povećanom količinom Ach. Posle većih doza, relaksanti ulaze u jonske kanale i tako im blokiraju
aktivnost; ovom blokadom kanala se produbljuje relaksacija i smanjuje mogućnost antagonizovanja
relaksanata acetilholinom ili antiholinesteraznim lekovima. Da bi blokirali transmisiju, trebalo bi da
antagonizuju 70-80% receptora u ploči. Tada se I dalje uočava slabi EPSP ali nedovoljan da se dostigne prag.
Različiti stepen blokade je zbog različitog broj vlakana koji reaguju. Neki blokiraju i presinaptičke
autoreceptore i na taj način blokiraju oslobađanje Ach. NEDEPOLARIŠUĆI RELAKSANTI SU: tubokurarin,
pankuronijum, vekuronijum, atrakonijum….
Sintetska zamena depolarišućih relaksanata bio je galamin ali se izbegava zbog neželjenih efekata.
27
  DEPOLARIŠUĆI RELAKSANTI: Oni prouzrokuju dugotrajnu depolarizaciju postsinaptičke membrane- deluju
kao agonisti receptora!. Dejstvo depolarišućih relaksanata se odvija u 2 faze: Prva faza je depolarizacijski
blok (nastaje usled dejstva sukcinilholina na nikotinske receptore). Ovim se otvaraju Na kanali i nastaje
depolarizacija motorne ploče. Ovaj proces izaziva opštu, dezorganizovanu kontrakciju mišića- fascikulacije.
Druga faza je desenzibilizacijski blok- nastaje posle produženog izlaganja sukcinilholinu, depolarizacija se
smanjuje pa se membrana repolarizuje. Membrana ne može biti ponovo depolarisana dok je sukcinil holin u
motornoj ploči. Za ovu pojavu se kaže da je membrana desenzibilisana na dejstvo Ach. Ova faza se može
blokirati antiholinesteraznim supstancijama. Ovakvo dejstvo ima suksametonijum, dekametonijum.
Dekametonijum se izbegava u praksi zbog previše dugog dejstva.

DEPOLARIŠUĆI Antiholinesteraze ne mogu nadvladati Prisutne fascikulacije Nema slabljenja

depolarišući blok! zbo depolarišućeg tetanusa.
efekta
NEDEPOLARIŠUĆI Kompetitivnom inhibicijom se lako Nema fascikulacija Potenciraju slabljenje
nadvladava dejstvo depolarišućih tetanusa (tetanic
relax.(antiholinesteraze) fade) *
NB: Tetanic fade is a failure of muscles to maintain tetanyNemogućnost održavanja mišićne tenzije tokom nervne
stimulacije frekvencama dovoljnim za izazivanje tetaničke kontrakcije. Verovatno je to zbog blokade presinaptičkih
receptora koji kontinuirano oslobađaju Ach tokom tetanusa.
Farmakokinetika: Pošto su kvaternerne amonijumove strukture, ne resorbuju se iz GiTu pa se primenjuju
intravenski. Pošto su visoko jonizovani, slabo prolaze membrane pa im je Vd mali.
 Tubokurarin se ne metabolizuje, izlučuje se preko mokraće I žuči.
 Pankuronijum se delom metabolizuje pa izluči mokraćom.
 Vekuronijum se izlučuje putem žuči.
 Atrakonijum se spontano raspada, a raspadni produkt je laudanozin. On prolazi krvno moždanu barijeru i
može prouzrokovati konvulzije.
 Suksametonijum: vrlo brzo ga razgrađuje pseudoholinesteraza. Kod ljudi sa genetski aberantnom
pseudoholinesterazom, blokada mišića suksametonijumom može biti fatalna zbog depolarizacijskog bloka.
Dibukain test služi da se otkrije da li pacijent ima ovu aberantnu formu (dibukain inhibira normalan enzim za
80% a aberantni samo 20)
Dejstva:
 Relaksacija skeletne muskulature. Nastaje slabost ili mlitava paraliza. Zahvata mišiće sledećim redom: očni
(ptoza i diplopija) gutanje i govor(dizartrija i disfagija) mišići ekstremiteta vrata trupa i kičmenog
stuba interkostalni  dijafragma. Oporavljanje nastupa u suprotnom smeru! To je važno jer respiratorni
mišići se prvi oporavljaju.Trajanje dejstva tubokurarina je oko 40min. Pankuronijum i vekuronijum su jači od
tubokurarina.
 KVS: Tubokurarin oslobađa histamin i blokira SY ganglije pa uzrokuje hipotenziju.
 CNS: Ne deluju na CNS tako da se daje tek posle uvođenja u opštu anesteziju !
 Ostalo: kod nekih pacijenata (trauma, opekotine), suksametonijum uzrokuje znatno povećanje K pa može
izazvati zastoj srca. Takođe povećava IO i želudačni pritisak pa može doći do povraćanja i aspiracije sadržaja.
Suksametonijum uzrokuje fascikulacije pre paralize.
Antagonisti: dejstva nedepolarišućiih relaksanata se otklanjaju neostigminom i edrofonijumom! Na ovaj način se
povećanjem Ach kompetitivno izbacuju relaksanti sa N receptora pa se uspostavlja kontraktilnost. Adrenalin, efedrin
i aminofilin su parcijalni agonisti ndepolarišućih relaksanata. Oni oslobađaju Ach iz varikoziteta. Za sukcinilholin
nema antagonist; neostigmin mu čak potencira delovanje inhibišući razgradnju.
Indikacije:
 Pojačanje relaksacije skeletnih mišića za vreme opšte anestezije. Inhalacioni anestetici dozno zavisno
pojačavaju delovanje nedepolarišućih relaksanata. Primenjuju se tokom tzv balansirane anestezije:
tiopenton+ azotni oksidul + vekuronijum. Smatra se da je ovaj tip anestezije bezbednija od primene
halotana.
 Sprečavanje traume u th elektrošokom – primena u psihijatriji za th maniije
 Olakšavanje intubacije
Način primene i doze: daju se I.V. Relaksante primenjuju anesteziolozi.

28
Neželjeni efekti: pad pritiska zbog ganglijske blokade !Preterano oslobađanje histamina pa i posledična fatalna
bronhokonstrikcija; produžena paraliza. Primenom suksametonijuma može nastati malign hipertermija- stanje sa
visokom stopom smrtnosti (leči se dantrolenom –inhibiše kontraktilnost mišića sprečavanjem oslobađanja Ca iz
sarkoplazmatskog retikuluma)
Interakcije sa dr lekovima: neki ab (streptomicin, gentamicin, amikacin) potenciraju im delovanje . Antiaritmici
(hinidin, lidokain) takođe potenciraju.
Kontraindikacije: M.gravis!
C. BOTULINUM TOKSIN- LEKOVI KOJI IHNIBIRAJU OSLOBAĐANJE Ach
Ovaj toksin blokira oslobađanje Ach (vidi prvo pitanje) i prouzrokuje mlitavu paralicu mišića na mestu ubrizgavanja.
Inhibicija traje par meseci. Botulinum toksin cepa sinaptobrevin i sintaksin koji učestvuju u mehanizmu oslobađanja.
Indikacije: spasticitet ruke nakon CVI, blefarospazam, hemifacijalis, pes equinus, distonije....
Kontraindikacije: M.gravis, trudnoća, starost do 2 godine.
 Osim botulinum toksina, oslobađanje Ach blokiraju: joni Mg (inhibiraju ulazak Ca); aminoglikozidni ab (vidi u
interakcijama); bungarotoksin .
D. INHIBICIJA TRANSPORTA Ach U VEZIKULE (vidi pitnje 1- hemiholinijum i vezamikol)

6. ADRENERGIČKA TRANSMISIJA U ANSu

(transmiteri, receptori i njihova funkcija)
Farmakološki najvažniji kteholamini su: Noradrenalin (NA), adrenalin, DA, izoprenalin (sintetski derivat, ne sintetiše
se u organizmu).
NORADRENERGIČKI NEURON: periferni NA neuroni su postganglijski simpatički neuroni. Poseduju duge aksone koji
se završavaju varikozitetima (sva PSY vlakna su kratka ! a Sy duga). Varikoziteti sadrže sinaptičke vezikule koje osim
NT oslobađaju i Co-T (kotransmitere, vidi dole).

SINTEZA NA: prekursor je L tirozin  tyr hidroksilaza pretvara ga u DOPA. Ovaj prvi korak je kontrolno mesto sinteze.
NA kao završni produkt, povratno inhibira ovaj enzim. Analog tirozina, snažno inhibira tyr hidroksilazu- alfa
metiltirozin ( u th feohromocitoma).  dopa dekarboksilaza pretvara DOPA u dopamin dopamin ß hidroksilaza
prevodi dopamin u NA. Dopamin ß hidroksilazu inhibira disulfiram. Deficit DßH karakteriše ortostatska hipotenzija,
ptoza, povišen DA u plazmi. feniletanolamin N metiltransferaza katališe preazak NA u adrenalin.
DEPONOVANJE NA: Deponuje se u vezikulama. Koncentraciju u vezikulama određuje transportni mehanizam koji se
može blokirati rezerpinom . pored NA u vezikuli su i ATP i protein hromogranin A.
OSLOBAĐANJE NA: Depolarizacija presinapptičkog neurona i influks Ca je stimulus za fuziju membrane vezikule i
ćelijske membrane i tako se prazne vezikule. Regulacija oslobađanja: Najčešće se odvija dejstvom na presinaptičke
receptore. Na ove receptore deluju: Ach preko muskarinskih receptora, angiotenzin II, prostaglandini... osim njih, NA
može delovati na sopstvene receptore smanjujući dalje oslobađanje (negativna povratna sprega) – autoinhibitorni
mehanizam povratne sprege. Inhibitori ovog mehanizma, deluju preko alfa2 receptora . Stmulacija ß2 presinaptičkih
receptora dovodi do pozitivne sprege.(vidi sliku)
RE-UPTAKE I RAZGRADNJA
KATEHOLAMINA: Nakon delovanja u
sinapsi, najveći deo oslobođenog
kateholamina se ponovo preuzima u nervne
završetke. Drugi deo se metaboliše putem
dva glavna mehanizma:
 MAO: u ćelijama je vezan za
površinu membrane mitohondrija.
 COMT: katališe metilaciju
kateholamina do njihovih metoksi derivata.
Nalazi se i u nervnom i u ekstraneuralnom
tkivu. Glavni metabolit je VMA(vanil
mandelična kiselina)

29
slika: adrenergička sinapsa. Slika pokazuje sintezu, deponovanje, pslobađanje NT kao i receptore. Tirozin ulazi u
varikozitet i prelazi u DOPA, zatim dopa u dopamin. Dopamin preuzimaju vezikule pomoću transportera VMAT2
(blokira ga reserpin). Zatim u vezikuli DßH pretvara DA u NE (norepinephrine)- moja skraćenica je NA. Co-T u vezikuli
su ATP i NPY(neuropeptid Y). Ulazak Ca kroz voltažno zavisne kanale (levo) stimuliše oslobađanje vezikula. Kada je
oslobođen, NA reaguje sa receptorima koji su metabotropni (zapaziti heptaheliksne domene). Neki od receptora su
lokalizovani presinaptički (na donjoj strani membrane presinaptičkog neurona) – odgovorni za povratnu spregu.
Otklanjanje NA iz sinapse je putem kokain senzitivnog transportera NET. Kad se preuzme, ponovo ulazi u vezikule!
ADRENERGIČKI RECEPTORI
Kao i holinergičke receptore, sir Henry Dale je izučavao i adrenergičke na osnovu dejstva alkaloida na
eksperimentalne životinje. Prema afinitetu za receptore razlikujemo:
α  NA > adrenalin > izoprenalin
ß izoprenalin > adrenalin > NA
Receptori za katehol amine : α, ß, D (dopaminski). Adrenergički receptori su povezani sa G proteinom.
 Gs stimuliše adenilat ciklazu povećava cAMP
 Gi inhibira adenilat ciklazu smanjuje cAMP
 Gq aktivira PL-C IP3 i DAG
RECEPTOR LOKALIZACIJA EFEKTI Selektivni agonisti Selektivni antagonisti
α1(Gq protein) Vaskulatrni glatki mišići, Kontrakcija gmć, FENILEFRIN PRAZOSIN
m.dilatator pupillae, midrijaza, piloerekcija METOKSAMIN DOKSAZOCIN
pilomotorni glatki mišići
α2(Gi) CNS, trombociti, Agregacija tr, KLONIDIN JOHIMBIN
adrenergički i Inhibicija oslobađanja
holinergički nervni NT, smanjenje lučenja
završeci; ß ćelije insulina.
pankreasa
ß1(Gs) Srce, jukstaglomerulski Povećana snaga i DOBUTAMIN ATENOLOL
aparat frekvencija kontrakcija KSAMOTEROL METOPROLOL
miokarda; oslobađanje
renina!
ß2(Gs) RESP, uterusni, Relaksacija gmć i SALBUTAMOL BUTOKSAMIN
vaskularni glatki mišić vazodilatacija, TERBUTALIN
(više osetljiv na alfa1), preuzimanje K u SALMETEROL
skeletni mišić, jetra, skeletnim mišićima i
ßćelije pankreasa; aktivacija glikogenolize
presinaptički . u jetri; pojačano
oslobađanje insulina.
Presinaptički ß2
pojačavaju oslobađanje
NA
ß3(Gs) Lipociti Aktivacija lipolize
REGULACIJA RECEPTORA:
Desenzitizacija: nastaje prilikom dužeg izlaganja receptora kateholaminima. Osim desenzitizacije, mogu se koristiti i
termini : refraktarnost, tolerancija, tahifilaksija. Mehnizmi koji imaju udeo u desenzitizaciji:
 Sekvestracija receptora
 Nishodna regulacija smanjenje broja rec
 Beta adrenoreceptorna kinaza – otežva vezivanje NT za receptore.
 ß arestin – molekul unutarćelijski- zaustavlja vezivanje kateholamina za ß receptore.
Zbog pojve desenzitizacije, neophodno je uvesti drug holiday.

7. KATEHOLAMINI KAO LEKOVI

(adrenalin, NA, DA, dobutamin)
Kateholamini se sastoje od kateholnog prstena i bočnog aminskog lanca. Među njima: NA, A, DA se sintetišu u
organizmu. Mogu se koristiti i u th. Molekul NA može se modifikovati i tako dobijamo jedinjenja koja stupaju u
reakciju sa adrenergičkim receptorima:

30
  Uvećanjem supstituenata na N atomu dobijaju se: adrenalin, izoprenalin, salbutamol ß agonisti
 Dodavanje alfa metil grupe: alfa metilNA, metaraminol povećava selektivnost za alfa 2 receptore.
 Uklanjanje bočnog lance OH grupe – DOPAMIN smanjuje interakciju sa alfa i ß rec
 Stvaranje jedinjenja otpornih na COMT sa očuvanom rec aktivnošću
 Uklanjanjem hidroksilnih grupa: tiramin amfetamin, efedrin (vidi pitanje 8) simpatomimetski amini sa
indirektnim dejstvom
 Produžavanje alkil bočnih lanaca i modifikacijom OH grupa nastaju ß blokatori.
ADRENALIN I NORADRENALIN
DEJSTVA A i NA: Adenalin svoje efekte proutrokuje uglavnom preko beta receptora a NA preko alfa! Efekti im se pri
većim dozma ne razlikuju.
 KVS: u srcu su ß1 receptori, pa je adrenalin glavni stimulans. Stimulacija ß1 dovodi do influksa Ca i povećne
kontraktilnosti srca, razdražljivosti, tahikardija. Na krvnim sudovima su predominantni alfa1 receptori i preko
njih se prouzrokuje opšta VK.
 Bronhije: Adrenalin stimuliše ß2 receptore i uzrokuje bronhodilataciju. NA slabije deluje.
 Oko: A i NA kontrahuju m.dilatator pupillae midrijaza. Ovaj mišić sadrži alfa receptore, pa se za midrijazu
koriste lfa agonisti. I alfa i beta agonisti deluju na oticanje očne vodice. Alfa agonisti povećavaju oticanje i
smanjuju pritisak a beta povećavaju produkciju vodice ! tako se u th glaukoma mogu koristiti alfa agonisti i
beta blokatori !
 GIT: Blag inhibitorni efekat n gltku muskulaturu. Stoga kateholamini nemaju značajan th efekat
 Metabolizam: pojačavaju glikogenolizu i lipolizu(nasuprot insulinu). Ovi efekti se odvijaju posredstvom beta
receptora. Aktivacijom ß2 receptora pojačava se preuzimanje K u ćelije.
 UGT: Uterus sadrži alfa i ß2 receptore. Aktivacija ß2 receptora dovodi do relaksacije mišića uterusa. Mogu se
agonisti koristiti kao tokolitici! Alfa receptori su u ductusu deferensu i prostati i neophodna je njihova
aktivacija za ejakulaciju.
 Endokrine funkcije: sekreciju insulina i renina stimulišu ß rceptori. ß blokatori blokiraju oslobađnje renina!
INDIKACIJE:
 ASTMA: adrenalin ima brz bronhodilatatorni efekat kada se primeni supkutano ili aerosolom.
Prekoračenjem doze koja je propisana, dolazi do srčanih tegoba (aritmije, pogoršanje angine..). Česta
primena dovodi do desenibilizacije receptora.
 HOBP
 Anafilksa i engineurotični edem: hitno se daje prvo adrenalin (i.m – EPI PEN) jer on deluje
bronhodilatatorno i smanjuje edem. Nakon adrenalina daje se antihistaminik(u bolnici, i.v ili oralno,
H1antihist) pa glukokortikoidi dati ih što ranije vremenski , nakon h1 antihist(jer najkasnije deluju).
 Hipotenzija: ako je uzrokovana lekovima. Leči se sporom primenom NA.
 Lokalna VK: najčešće zajedno sa lokalnim anesteticima da bi im smanjio brzinu resorpcije i produžio
delovanje.
 Adam –stokes sindrom(AV blok+asistolija): adrenalin popravlja AV sprovođenje i podstiče komore na rad
 Glaukom: adrenalin u vidu rastvora 1-2 %. U prednju očnu komoru od adrenalin bolje prolazi dipivefrin. U
organizmu ovo jedinjenje se lako raspada i oslobađa adrenalin. Apraklonidin je alfa selektivni alfa 2 agonist
koji snižva IO pritisak.
 Srčani zastoj: daje se adrenalin i.v, daje se i atropin
 Kardiogeni šok: dobutamin.
 Inhibicija prevremenog porođaja: pošto se koristi kao tokolitik
DOPAMIN
Prekursor adrenalina i NA. Ispoljava dejstva na afa i ß receptore ali dosta slabije od A i NA. Dopamin prevashodno
deluje na D receptore (D1 do D5).
 Receptori D1 i D5 pripadaju D1 familiji receptora : povezani su sa Gs proteinom.Povećavaju cAMP
 D2, D3, D4: pripadaju D2 familiji receptora; povezani su sa Gi proteinom i dovode do smanjenja cAMP.
Specifičnim delovanjem na D receptore, DA uzrokuje VD renalnih , mezenteričnih, koronarnih, intracerebralnih
krvnih sudova. Ovaj efekat se ne može blokirati alfa i beta blokatorima ali se može blokirati haloperidolom i
fenotiazinima koji blokiraju D receptore.

31
Dopamin moduliše oslobađanje NA i A iz terminala SY nerava. D2 uzrokuje toničku inhibiciju oslobađanja a D1
stimuliše oslobađanje kateholamina iz srži nadbubrega. Efekti u CNSu: vidi u farmakologiji CNSa. Ne zaboravi da su
dopaminergički neuroni odgovorni i za inhibiciju PRL i za modulaciju gonadotropina.
Indikacije: DA se koristi th traumatskog, kardiogenog, endotoksičnog šoka. Daje se u vidu infuzije.
Dobutamin je ß1 agonist.

8. ADRENERGIČKI VAZOKONSTRIKTORI (VK)

(sistemski i lokalni)
Sintetski simpatikomimetici su selektivniji za određeni tip receptora. Od adrenergičkih VK najpoznatiji su:
EFEDRIN, PSEUDOEFEDRIN, FENILEFRIN, NAFAZOLIN, METARAMINOL I METOKSAMIN, KSILOMETAZOLIN I
OKSIMETAZOLIN.
LOKALNI VK
1. Efedrin: jedini simpatikomimetik koji je izolovan iz biljke . najvećim delom oslobađa kateholamine iz
njegovih depoa. Kada se jednom nađu u nervnom završetku, efedrin biva preuzet u sinaptičke vezikule
pomoći stog transportera kao i kateholamini (vidi pitanje 6). Dakle, ne deluje direktno na adrenergičke
receptore. Efekti ovih lekova su pod uticajem lekova koji modifikuju NA transmisiju (rezerpin npr sprečava
efekte jer blokira preuzianje u vezikule dok MAO inhibitori potenciraju efekte). Postoji u vidu tableta za
oralnu primenu i u vidu kapi za nos.
Dejstva: ista kao i kateholamini ali efekti duže traju, nastupaju i posle oralne primene, pri ponavljanoj primeni
nastaje tahifilaksija. Efekte ispoljava i u CNSu. Najvažnija dejstva su VK, povećanje TA, bronhodilatacija, midrijaza,
stimulacija CNS, pojačanje glikogenolize i lipolize.
Indikacije: U obliku rastvora efedrin se koristi kao lokalni VK u otorinolaringologiji, za dekongestiju krvnih sudova
nosa kod rinitisa. Neželjeni efekat može biti nesanica, tahikardija, retencija mokraće.
1. Pseudoefedrin: stereoizomer efedrina koji proutrokuje manje centralnih efekata pa se koristi za
dekongestiju nazalne sluznice, samostalno ili u kombinovanim oralnim preparatima kao što je rinasek ∆.
2. Fenilefrin: Snažan VK sa produženim direktnim dejstvom na alfa receptore. Dejstva na miokard i CNS su
slaba. U obliku rastvora daje se kao vk za dekongestiju sluznice nosa. Ukapavanje svih VK nije skroz
bezopasno. Trajna upotreba uzrokuje ishemiju i reaktivni edem. Fenilefrin je i midrijatik i koristi se za
pregled očnog dna.
3. Metaraminol i metoksamin: po efektima i primeni kao i fenilefrin
4. Nafazolin: razlikuje se od ostalih adrenergičkih VK po tome što je derivat imidazola. Najčešće se koristi u vidu
kapljica za nos. Kod dece može prouzrokovati pospanost pa i dubok san, čak i komu. Drugi neželjeni efekti:
otok sluznice nosa, artitmije..
5. Ksilometazolin i oksimetazolin: alfa agonisti direktnog dejstva. Ista je indikacija kao i kod prethodnih.
Sistemski VK  ADRENALIN, NA, VAZOPRESIN

9. ANTAGONISTI ADRENERGIČKIH ALFA I BETA RECEPTORA

Ovo može da se priča i u KVS pitanjima 6 i 7
Neselektivni alfa blokatori: FENOKSIBEZAMIN, FENTOLAMIN, TOLAZOLIN
Selektivni alfa1 blokatori: PRAZOSIN, DOKSAZOSIN, TERAZOSIN- za arterijsku hipertenziju i benignu hiperplaziju
prostate.
Selektivni alfa 2 blokator: JOHIMBIN –eksperimentalni lek
Beta blokatori podeljeni su na kardioselektivne i neselektivne. Podeljeni su i po lipofilnosti (lipofilni je propranolon,
dok je hidrofilni npr atenolol), kao i po tome da neki imaju parcijalnu agonističku aktivnost a drugi su antagonisti
ßreceptora.
Kardioselektivni: ATENOLOL, BISOPROLOL, METOPROLOL, ESMOLOL.
Neselektivni : PROPRANOLOL, NADOLOL, PINDOLOL, KARVEDILOL, LABETALOL,NEBIVOLOL, SOTALOL, TIMOLOL.
Manje selektivni adrenergički blokatori vezuju se i za alfa i beta receptore.
ADRENERGIČKI ALFA BLOKATORI
Jedan od najznačajnijih efekata aktivacije alfa1 adrenergičkih receptora je kontrakcija glatke muskulature arterija i
vena. Za ostale efekte pogledaj pitanje 6. Alfa blokatori se mogu podeliti na reverzibilne i ireverzibilne.
Reverzibilni su: fentolamin, tolazolin, prazosin, labetalol, alkaloidi ražne glavnice.
Ireverzibilni: fenoksibenzamin. Kovalentnom vezom sa receptorom, ovaj lek gradi stabilan kompleks.
32
Dejstva: hipotenzija; nakon ove blokade receptora , NA ne izaziva porast pritiska, ali adrenalin prouzrokuje dalji pad
jer su ß receptori ostali slobodni (dovode do relaksacije glatke muskulature). Hipotenzija je posturalna, praćena
kompenzatornom tahikardijom (razlika od ß blokatora). Drugi efekat je relaksacija sfinktera i olakšana mikcija i
defekacija + smanjenje tonusa dilatatora pupile , smanjenje znojenja i zapušenost nosa.
FENTOLAMIN: blokira i alfa 1 i 2 receptore. Prouzrokuje pad periferne rezistencije. Delimično inhibira i dejstva
serotonina a on je agonist za H1 i H2 receptore.
TOLAZOLIN: kao fentolamin ali slabije deluje.
FENOKSIBENZAMIN: neselektivan, ireverzibilan alfa blokator. Dejstvo mu može trajati duže od 48h. Prouzrokuje
ortostatsku hipotenziju. Koristi se u th feohromocitoma.
PRAZOSIN, TERAZOSIN, DOKSAZOSIN: Prazosin je prvi otkriven. Selektivni alfa 1 blokatori. Osim što izazivaju
hipotenziju, ovi lekovi deluju i na druge glatke mišiće(uretra, mokraćna bešika). Otklanjaju tegobe benigne
hipertrofije prostate (njihovo dejstvo nastupa odmah za razliku od finasterida -inhibitor 5alfa reduktaze kome
trebaju meseci da ispolji efekat).
TAMSULOSIN (tamsol®): hemijski se razlikuje od ostalih alfa blokatora ; ima visoku bioraspoloživost; deluje više na
podtip alfa1A koji je važan za kontrakciju mišića prostate. Indikacija: benigna hiperplazija prostate.
INDORAMIN I URAPIDIL (not approved by USA FDA) : selektivni antagonisti alfa1. Indikacija: arterijska hipertenzija i
benigna hiperplazija prostate.
Indikacije za alfa blokatore: Feohromocitom, Mb Raynaud, urinarna opstrukcija, benigna hiperplazija prostate.
Neželjeni efekti: hipotenzija, tahikardija, aritmija, dijareja, hiperaciditet. Fenoksibenzamin prouzrokuje ortostatsku
hipotenziju , tahikardiju, zapušenost nosa. Najvažniji neželjeni efekat prazosina , terazosina, doksazosina: fenomen
prve doze (first dose phenomenon). Prva primenjena doza uzrokuje hipotenziju, vrtoglavicu, nauzeju povraćanje.
ADRENERGIČKI BETA BLOKATORI
Kompetitivno inhibišu ß1 i ß2 receptore i njihove efekte. Najvažnija primena im je u KVSu( hipertenzija, angina ,
aritmije, infarkt).
Hemijski sastav: Hemijski su slični ß agonistima. Sadrže izoproprilni lanac koji je potreban za prepoznavanje
receptora. Kako su ß blokatori kompetitivni antagonisti, to znači da će se povećanjem agonista nadvladati
antagonizam. Ako ß blokator okupira ß1 receptore i samo njih onda je kardioselektivan a ako deluje na ß1 i ß2 onda
je neselektivan ß blokator.
Farmakokinetika: Nakon oralne primene, ß blokatori se resorbuju preko crevne sluznice, i maksimalnu koncentraciju
u krvi postižu 1-3h nakon primene. Biološka raspoloživost je npr za propranolol jako mala (30%), jer se metaboliše u
većem delu već pri prvom prolasku kroz jetru. Povećanjem doze propranolola, postiže se i povećanje leka u plazmi pa
nas to navodi na zaključak da su procesi metabolizovanja propranolola saturabilni. Pošto je niska biološka
raspoloživost nakon oralne primene, kada damo lek parenteralno, u krvi se postižu mnogo veće koncentracije
propranolola ! Izuzetak za nisku bioraspoloživost je npr pindolol kome je biološka raspoloživost 90%. ß blokatori se
brzo raspodeljuju i imaju veliki Vd. Većina ß blokatora ima t1/2 2-5h. Izuzetak je esmolol kome je t1/2 samo 10min !
Klirens hidrofilniijh ß blokatora je preko bubrega (atenolol), a klirens lipofilnih preko jetre (propranolol, metoprolol)
Dejstva: (propranolol će biti predstavnik).
 KVS: ako osoba miruje, propranolol uzokruje smanjenje frekvence srčanog rada , smanjenje MV, umereno
smanjenje TA. Ako već postoji hipertenzija onda dovodi do jačeg sniženja. Akutna primena propranolola
dovodi di povišenja TA zbog aktivacije kompenzatornih mehanizama. Hronična primena snižava TA
blokada presinaptičkih ß receptora čime se smanjuje oslobađanje NA; blokada ß receptora u
jukstaglomerulskom aparatu i antagonizovanje oslobađanja renina; blokada ß1 u srcu čime se smanjuje MV
 Dejstvo na automtizam srčanog rada: propranolol smanjuje sinusnu frekvenciju i spontanu depolarizaciju u
ektopičnim fokusima; takođe uzrokuje usporenje sprovođenje kroz AV čvor. Ove osobine su važne za
smanjenje mortaliteta od infarkta i smanjenje incidence ponovnog javljanja infarkta.
 Bronhije: dejstvo ostvaruju blokadom ß2 receptora. Dejstvom na ß2, izazivaju bronhokonstrikciju.
Kardioselektivni ne izazivaju ovaj efekat u th dozama, ali ako se primene u velikim dozama, gube selektivnost
(tipično za ATENOLOL).
 Metabolički efekti: blokiranjem lipolize i glikogenolize, propranolol inhibiše povećanje nivoa masnih kiselina
koje nastaju lipolizom. Propranolol takođe blokira inhibitorno dejstvo kateholamina na insulin, tako da
dovode do oslobađanja insulina. Ovo ne utiče na osobe koje nisu dijabetičari, ali dijabetičari mogu upasti u
hipoglikemijsku krizu (insulin ili oralni antidijabetici u kombinaciji sa ß blokatorima). Kardioselektivni
blokatori nemaju efekat

33
  Oko: smanjenjem sekrecije ,ß blokatori smanjuju IO pritisak (th glaukoma). Mogu se koristiti i alfa agonisti
jer aktivacija alfa receptora dovodi do povećanog oticanja vodice (vidi dole th glaukoma)
 Lipoproteini: propranolol dovodi do smanjenja HDL a povećanja VLDL što nije povoljno.
SELEKTVINOST BLOKATORA: Kardioselektivnost je dobra osobina, ali se gubi pri većim dozama leka!
PARCIJALNA AGONISTIČKA AKTIVNOST: imaju je pindolol, oksiprenolol…. Osim parcijalno agonistička, aktivnost im
se naziva i intrinzička simpatikomimetska aktivnost. Zbog ovog dejstva, ovi lekovi prouzrokuju manji efekat na MV
srca, ali sa povećanjem doze, ponašaju se kao pravi antagonisti.
STABILIZACIJA MEMBRANE: (PROPRANOLOL, OKSIPRENOLOL) : značaj u th srčanih aritimija. Deluju na Na kanale,
istim mehanizmom kao lokalni anestetici. Iako neki od ß blokatora deluju kao stabilizatori membrane, kao
antiaritmike ih svrstavamo u antiaritmike II grupe koje deluju nafazu 4 AP! Vidi u antiaritmicima.
LIPOFILNOST: lipofilni prolaze hematoencefalnu barijeru; imaju kraće poluvreme eliminacije; podležu metabolizmu
prvog prolaza (pa su im oralne doze znatno veće od parenteralnih). Neki ß blokatori su i hidrofilni i lipofilni: timolol,
pindolol pa se eliminišu preko jetre i preko bubrega . primer za lipofilne: propranolol¸za hidrofilne: atenolol. Značaj
zbog osoba sa insuficijencijom jetre i bubrega.
INDIKACIJE ZA BETA BLOKATORE:
 ARTERIJSKA HIPERTENZIJA: Razvijaju sporo antihipertenzivno dejstvo,nakon 2-4 nedelje, jer ne deluju
vazodilatatorno. Snižavaju samo povišen TA a ne deluju na normotenziju. Ne prouzrokuju posturalnu
hipotenziju!-razlika od alfa blokatora. Neki ß blokatori su lipofilni I prolaze krvno-moždanu barijeru pa
ostvaruju centralna dejstva (propranolol i metoprolol). Ranije su ß blokatori bili apsolutno indikovani za th
hipertenzije, sada ih neke zemlje izbegavaju, anaročito je kritikovan atenolol. Ipak, ß blokatori su zajedno sa
diureticima najbolji u smanjenju morbiditeta i mortaliteta. U th hipertenije, najbolji od ß blokatora su:
atenolol i metoprolol. Atenolol je ujedno i najpropisivaniji ß blokator. ß blokatori su uobičajena početna th
hipertenzije a dobri su i za th hipertenzije sa oboljenjem koronarnih arterijav i drugim KVS komorbiditetima.
Ovi lekovi smanjuju učestalost CVI, pristupačni su pacijentima u ekonomskom smislu. Th HTA je skoro u svim
slučajevima kombinovana (diuretici + ACE inh + ßblok).
 Angina pectoris: ß blokatori povećavaju toleranciju na napor tako što smanjuju kontraktilnost srca, uzrokuju
pad TA. Mogu se kombinovati sa nitroglicerolom i na taj način mu smanjuju dozu pa se izbegavaju neželjeni
efekti.
 Aritmije: blokada ß1 receptora u srcu + smanjivanje automatizma + depresija sprovodljivosti i usporenje
spontane dijastolne depolarizacije + stabilizacija ćelijske membrane (blokada ulaska Na) + otklanjanje
ishemije. Prvenstveno su ß blokatori indikovani u supraventrikularnim aritmijama i aritmijama koje prate
infarkt miokarda.
 Akutni infarkt miokarda: ß blokatori se daju u cilju smanjenja frekvence i kontraktilnosti miokarda koji je u
ishemiji + daju se antitrombotički lekovi (streptokinaze) + nitroglicerol da se rastereti miokard.
 Postinfarktna zaštita: propranolol , timolol ili metoprolol se koriste. Smanjuju mortalitet nakon preležanog
infarkta
 Glaukom: timolol, betaksolol. Ukapavaju se u oko i smanjuju produciju očne vodice.
TH glaukoma: holinomimetici (pilokarpin, fizostigmin, karbahol) pojačano oticanje vodice
Alfa agonisti (adrenalin, dipivefrin) pojačano oticanje vodice
Alfa 2 selektivni agonisti-apraklonidin  smanjenje sekrecije vodice
ß blokatori smanjenje sekrecije očne vodice
inhibitori karboanhidraze smanjenje sekrecije vodice.
 Tireotoksikoza: ß blokatori otklanjaju preveliku adrenergičku aktivnost u tireotoksikozi.
 Profilaksa migrene i lečenje esencijalnog tremora
 Portna hipertenzija propranolol smanjuje pritisak u v.portae i smanjuje rizik od krvarenja izezofagealnih
variksa (50% stopa smrtnosti).
 Druge indikacije: hiperkinetski sindrom, feohromocitom, anksiozna stanja.
Kontraindikovani su kod astmatičara, srčanog bloka, oboljenja perifernih krvnih sudova.
Očekivani neželjeni efekti: bradikardija, umor, hladnoća ekstremiteta, dislipoproteinemije, napadi slični astmi,
sindrom obustave ß blokatora (withdrawal sy). Neki od ovih se mogu izbeći primenom kardiolektivnih ß blok. Posle
dugotrajne primene, ß blokatori prouzrokuju ushodnu regulaciju ßreceptora jer su njihovi antagonisti, pa pri naglom
prestanku nastaje pogoršanje postojeće bolesti. Th ßblokatorima se mora sporo prekidati. Antidoti za ovo stanje
mogu biti: atropin, izoprenalin(neselektivni ß agonist), NA…

34
U stanju predoziranja hidrofilnim ß blokatorima može se pribeći dijalizi.
Neočekivani neželjeni efekti: okulomukokutani sy (keratokonjunktivitis sicca plus druge promene na konjunktivi);
kožne lezije, retroperitonealna fibroza, infertilitet kod muškaraca
Interakcije sa dr lekovima: Cimetidin(H2 antihistaminik) inhibiše enzme metabolisanja propranolola u jetri pa mu
povećavaju bioraspoloživost. Salicilati i indomethacin(NSAIL)- smanjuju antihipertenzivna dejstva ß blokatora.
KARAKTERISTIKE ODREĐENIH ß BLOKATORA:
Metoprolol, atenolol: predstavnici kardioselektivnih ß blokatora. Metoprolol oko 50 puta slabiji od propranolola.
Najčešće se prepisuju ! korisni u th hipertenzije. Mogu kod astmatičara jer ne deluju na ß2.
Nadolol: tipičan po dugom delovanju.
Pindolol, penbutolol: jedan od predstavnika ß blokatora sa parcijalnom agonističkom aktivnošću intrinzična
simpatomimetska aktivnost. Samim tim, ređe dovode do uobičajenih neželjenih efekata
Esmolol: Ultrakratko dejstvo, jer sadrži estarsku vezu koju esteraze iz eritrocita razgrađuju. Primenjuje se u vidu
infuzije radi dužeg dejstva.
Karvedilol: Smanjuje periferni vaskularin otpor zbog neselektivnosti i dejstva i na alfa 1 receptore Kao i labetalol
deluje i na alfa adrenergičke recepore, dakle odlikuje ga manja specifičnost. Koristi se u th srčane insuficijencije i
hipertenzije.
Labetalol: Istovremeno blokira alfa1 i ß adrenegičke receptore u odnosu 3:1. Zbog istovremenog dejstva na obe vrste
receptora, koristan je u th feohromocitoma i hipertenivnih kriza (može se primeniti tada iv). Može se koristiti u
gestacionoj hipertenziji.
LABETALOL; KARVEDILOL; NEBIVOLOL predstavnici najmanje selektivnih ßblokatora: korisni u th nekardioloških
stanja. (vidi indikacije). Nebivolol deluje vazodilatatorno preko NO!!!

10. HISTAMIN I H1 ANTIHISTAMINICI

Histamin se ne koristi u praksi ali njegovi antagonisti se koriste. Nastaje dekarboksilacijom aminokiseline histidina. Iz
digestivnog trakta se brzo razgrađuje, delimično u crevima i delimično u jetri.
Depoi histamina:
 Mastociti u tkivima i bazofili u perifernoj krvi. U ovim granulama vezan je sa heparinom, neaktivan i ne
podleže metabolizovanju.
 Mukoza GITa- ovaj histamin nije deponovan pa se ne prazni histaminoliberatorima.
 Hipotalamus, area postrema sadrže depoe histamina koji se mogu isprazniti reserpinom
Metabolizovanje: jednim delom, histamin se dezaminiše dejstvom histaminaze (u zidu creva i u jetri); ostali deo se
prvo metiluje. Krajnji produkti histamina izllučuju se mokraćom.
Stimulus za oslobađanje histamina je interakcija IgE at i alergena kao i interakcija C5 i C3 komponenti omplementa sa
receptorima na ćeliji.
DEJSTVA HISTAMINA:
Mehanizam delovanja: ostvaruje preko H receptora:
 H1 (Gq prot)receptori se nalaze u glatkim mišićnim ćelijama i endotelu. Aktivacija ovih receptora dovodi do
ulaska Ca jona, aktivacije PLC, povećanja IP3, DAG...
 H2 receptori(Gs): nalaze se u mukozi želuca, ćelijama srčanog mišića, nekim imunim ćelijama. Aktivacija ovih
receptora dovodi do povećanja cAMP.
 H3 receptori su u mozgu, mienteričnom pleksusu, plućima. Ovi receptori u CNSu su presinaptički i dovode do
smanjenog oslobađanja transmitera.
 H4 (Gq) krvne ćelije i cirkulišuća krv. Njihova najvažnija lokalizacija su eozinofili, neutrofili, CD4+ Tly.
Dejstvo na krvne sudove: Dilatacija arteriola, kapilara, venula. Zbog VD (oslobađanje NO) i zbog zadržavanja krvi na
periferiji nastaje hipotenzija. VD se manifestuje crvenilom lica i glavoboljom. Nagla i snažna histaminska hipotenzija
je stimulus za oslobađanje kateholamina iz srži nadbubrega. Histamin može dovesti do opsežne VD i distributivnog
šoka.
Propustljivost kapilara: Povećava se dejstvom histamina. Tako nastaje lokalizovani edem.
Srce: Pojačanje kontraktilnosti, povećanje frekvencije.
Kontrakcija glatkih mišića digestivnog trakta: povećan motilitet. Na eksperimentalnim modelima se lepo ilustruje
dejstvo histamina na izolovani terminalni ileum.
Bronhije: bronhokonstrikcija. Kod ljudi je najizraženije dejstvo histamina na bronhije.
SVI EFEKTI HISTAMINA NA GLATKE MIŠIĆE SE MOGU BLOKIRTI H1 ANTIHISTAMINICIMA.

35
Gastrična sekrecija: preko H2 receptora histamin stimuliše gastričnu sekreciju u parijetalnim ćelijama.
Ubrizgan intradermalno, histamin uzrokuje tzv. trostruku reakciju:
 Lokalna dilatacija kapilara dovodi do pojave male crvene površine koja zatim poplavi, pa zbog edema i
pritiska na krvne sudove pobeli
 Dilatacija arteriola nastaje usled askonskog refleksa a manifestuje se kao mala crvena površina oko prve
površine
 Lokalni edemu vidu urtike praćen svrabom i bolom.
KLINIČKA PRIMENA:
Histamin se može koristiti u dg ahlorhidrije, ali zbog veoma jakog dejstva, koristi se betazol koji je izomer histamina,
sa 50 puta slabijim dejstvom. Prilikom dg, može se pojaviti svrab, glavobolja, hipotenzija. Kontraindikacije za ovakav
test su astma, hipotenzija
HISTAMINOLIBERATORI:
 Supstancije koje štete tkivu: tripsin, zmijski i pčelinji otrov...
 Veliki molekulu: kojnski serum, polivinil pirolidon.
 Endotoksini
 Lekovi : morfin, kodein, tubokurarin, sukcinil holin...
 Preparad 48/ 80- najčešće korišćen histaminoliberator u eksperimentima.
Histaminoliberatori dovode do anafilakse koja se može zaustaviti H1 antihistaminicima i adrenalinom. Na ove
supstancije javlja se tahifilaksija pri ponovnim ubrizgavanjima.
HISTAMINSKI ANTAGONISTI
Fiziološki antagonizam: adrenalin je fiziološki antagonist histaminu. Deluje u istom organu (bronhije) ali prko drugih
receptora.
Inhibicija oslobađanja histamina: KROMOLIN. On sprečava degranulaiciju mastocita.
Anthistaminici: receptorski antagonisti (farmakološki antagonizam)
H1 ANTIHISTAMINICI: ketotifen, dimenhidrinat, difenhidramin, hlorfenamin, terfenadin,astemizol, loratadin
(Claritine), prometazin, mekvitazin, doxepin. Razlikujemo H1 antihistaminike prve generacije sa sedativnim
dejstvom i H1 druge generacije bez sedativnog dejstva. Doksepin spada u prljave antagoniste jer je jako nespecifičan,
pa deluje i na H1 i serotonergičke i alfa 1 adrenergičke , mAch pa je svrstan i u triciklične antidepresive.
Hemijski sastav: u većini lekova nalazi se supstituisani etil amin. Posredstvom etil aminske grupe, koja se nalazi i u
histminu.
Mehanizam delovanja: kompetitivna blokada H1 receptora. Ovi lekovi samo blokiraju dejstva histamina, a ne
menjaju leziju koju je histamin izazvao. Za to služi adrenalin, kaofiziološki antagonist. Dejstva antihistaminika:
ANTIHISTAMINSKO, ANTIHOLINERGIČKO, ANTISEROTONINSKO, LOKALNO ANESTETIČKO I DEPRESIVNO NA CNS.
Farmakokinetika: brza resorpcija nakon oralne primene. Ravnomerno se raspodeljuju po organizmu pa i u CNS
(izuzev novih antihistaminika koji ne prodiru u CNS). Metabolišu se u jetri.
Interakcije: Antihistaminici koji nemaju centralno dejstvo (terfenadin, astemizol) stupaju u interakciju sa
ketokonazolom(imidazol), eritromicinom(makrolid), sokom od grejpa  koji blokiraju metabolzam antihistaminika
pa im povećavaju koncentraciju što nije poželjno zbog neželjenih dejstava koje ovi antihistaminici prouzrokuju. Ta
neželjena dejstva odnose se na srce: terfenadin i astemizol prouzrokuju produženje QT intervala i pojavu aritmija.
Terfenadin i astemizol su povučeni sa tržišta u SAD. U toj klasi lekova (H1 antihistaminici druge generacije, zamenili
su ih lekovi poput loratidina)
Dejstva:
 antagonizuju sva dejstva koje histamin vrši preko H1 receptora;
 imaju depresorno dejstvo na CNS (osim primera koji ne prolaze barijeru i nemaju sedativno dejstvo, ali imaju
neželjeno dejstvo na srce). Kod dece, ovi lekovi mogu izazvati prenadraženost i konvulzije. Najvažniji efekat
na CNS je sedacija i zaustavljanje nauzeje i povraćanja.
Indikacije:
 Urtikarija, alergijski rinitis, alergija na lekove, kinetoze
 Anafilaktičke reakcije: tretman anafilakse: Prvo se daje prvo adrenalin parenteralno (bronhodilatacija), pa H1
antihistaminici pa na kraju kortikosteroidi koji najsporije deluju preko kontrole transkripcije gena.
 Kinetoze i Menierov sindrom: za mučninu i povraćanje u kinetozama koriste se difenhidramin i dimenhidrinat
(Dimigal®) kao i skopolamin (antiholinergik). Menierov sindrom prate vertiigo, tinitus i gubitak sluha pa
antihistaminici olaksavaju ove simptome.

36
Neželjeni efekti: pospanost , sedacija. Suvoća usta, poremećaj vida, retencija urina, opstipacija, palipitacije (zbog
antiholinergičkog delovanja H1 antihistaminika. Antihistaminici PRVE GENERACIJE smanjuju sposobnost upravljanja
autom (Δ).
11. LOKALNI ANESTETICI (LA)
Hemijska struktura: Lokalni anestetici mogu biti estarske ili amidne strukture. Sadrže lipofilini deo (aromatični
prsten) koji je vezan za bočni lanac. Estarki LA su derivati PABA (paraaminobelzoeve kiseline). LA su slabo baznog pH.
Estarska struktura: prokain, benzokain, tetrakain i kokain
Amidska struktira: lidokain, bupivakain, mepivakain, prilokain...
Napomena: Neke druge grupe lekova koje deluju lokalno anestetički: antihistaminici, antiholinergici, neuroleptici
(njima je ovo dejstvo očekivano i neželjeno).
Mehanizam dejstva: LA blokiraju stvaranje impulsa na nervima i na njih su najosetljivija senzorna nervna vlakna. Što
je vlakno tanje, njegova osetljivost na LA je veća i zbog toga su senzitivna vlakna osetljivija na LA (Aδ i C vlakna).
Mijelinizovana vlakna su otpornija,na njih deluje samo preko ranvijerovih suženja. Receptori za LA su sa unutrašnje
strane Na kanala. Lek prolazi ovojnice nerva i pogodno bi bilo da bude nejonizovan i lipofilan da bi što lakše dospeo
sa unutrašnje strane kanala. Kada se veže, LA blokira Na kanale (najbolje deluje pri otvorenim kanalima) i samim tim
blokira započinjanje AP, influks Na, prvu fazu. Na dejstvo utiču: koncentracija leka, lipofilnost,pH sredine koji utiče na
prodornost. Naime, kako su LA slabo bazni, u kiselom pH recimo pri zapaljenju regiona, LA postaje jonizovan i slaba
mu je prodornost do Na kanala! Radi dužeg dejstva leka, dajemo LA zajedno sa adrenalinom koji vrši VK (jer LA
izazivaju dilataciju), i na taj način usporavamo resorpciju.
Indikacije: Manje hirurške intervencije, anestezija na površini kože, epiduralna pri porođaju, najšira primena –
stomatološke intervencije.....
Načini primene:
Površinski oko, ždrelo, usta, genitalni traktkoriste se u vidu gela. Ovde je specifičan benzokain, jako malo
rastvorljiv, pogodan za kožnu primenu. Polako se oslobađa i obezbeđuje dovoljno dugo delovanje
Infiltraciona anestezija: subkutano ili intramuskularno- najčešće lidokain u kombinaciji sa adrenalinom.
Sprovodna ili blok anestezija: ubrizgavanje leka pored nervnog pleksusa čime se anestezira ceo region. Koriste se:
lidokain i bupivakain
Spinalna anestezija:subarahnoidalno
Epiduralna- ubrizgava se iznad dure: anestezira region male karlice i noge.
Bier block anestezija(intravenous block anaesthesia): U povredama ekstremiteta.IV se daje LA za anesteziju nerava
ruke. Radi izbegavanja neželjene resorpcije stavlja se Esmarhova poveska.
Doziranje i primena
Lidokain- ima siroku primenu. Daje se zajedno sa adrenalinom, anestezija traije do 1.5h. Daje se 2-60ml. Bipuvakain-
jači od lidokaina, traje duže - za infiltracionu ili epiduralnu anesteziju. Kokain je prvi bio u upotrebi (Sigmund frojd
pisao knjigu o kokainu, kostitio se za sve vrste anestezije i u oftalmoloskim zahvatima). Vec 1905 je zamenjen
sintetskim prokainom zbog neželjenih dejstava kokaina. Prokain-prvi sintetski LA,zamenio kokain, ime preparata je
bilo Novocain. Nedostatak estarskih (prokain) jesu reakcije preosetljivosti koje se ne stvaraju na amidne LA, tako da
se estarski manje koriste, pa je amidni LA lidokain u najširoj upotrebi. Dakle, bolesnik koji je alergičan na estrarske,
nije na amidske!
Neželjena dejstva: Posledica su resorpcije sa mesta primene i blokade Na kanala u drugim tkivima (CNS, KVS).
Javljaju se 20 min do pola h nakon primene kada je i resorpcija najveća. Dejstva na CNS: nervoza, nauzeja,sklonost
ka konvulzijama. Terapija ovog neželjenog dejstva na CNS je diazpeam dat iv. KVS- depresija srčanog rada
smanjenje kontraktilnosti i provodljivosti, uz smanjenje UV i MV, hipotenzija, vazodilatacija. Reakcije preosetljivosti
takođe spadaju u neželjene efekte, pripisuju se estarskim LA. Adrenalin ne treba dati sa LA u dozi većoj od 0.5 mg
kako se ne bi desila lokalna nekroza.

37
 RESPIRATORNI SISTEM
1.ANTITUSICI I EKSPETORANSI
ANTITUSICI
Antitusici su lekovi protiv kašlja. Ukoliko je infektivni agens doveo do kašlja, najbolja th bi bila otklanjanje agensa.
Ako je to nemoguće , trebalo bi lečiti samo neproduktivan, nadražajni koji remeti dnevne aktivnosti.
Antitusici se prema mehanizmu delovanja dele na dve gupe:
 Centralni: deluju povišenjem praga nadražaja neurona u centru za kašalj
 Periferni: smanjuju nadražaj ili blokiraju receptore za kašalj u plućima.
CENTRALNI ANTITUSICI
Centralni antitusici mogu biti prirodni derivati i kao takvi oni imaju i opioidno delovanje. Mogu se i sintetisati i
zadržati antitusičko delovanje ali izgubiti opioidno delovanje. Tako postoje 2 grupe centralnih antitusika: antitusici sa
opioidnim delovanjem i sintetski.
a. Antitusici sa opioidnim delovanjem MORFIN, KODEIN, METADON, DEKSTROMETORFAN, FOLKODIN,
NOSKAPIN
Morfin i metadon : zbog visokog rizika od razvoja zavisnosti, nije opravdano prepisati morfin i metadon kao th
kašlja. Jedino ako je kašalj udružen sa izuzetno jakim bolovima, npr u karcinomu.
Kodein: deluje slabije od morfina i metadona (ako poredimo po analgeziji) a ima isti antitusički efekat. Indikacije su:
akutni i hronični neproduktivni kašalj. Kontraindikacija za primenu je depresija disanja. Neželjeni efekti kodeina su:
zavisnost (mada ređe od morfina i metadona); bronhospazam, opstipacija, vrtoglavica, pospanost, depresija disanja,
kod dece moguće konvulzije
Dekstrometorfan: slabije antitusičko delovanje od kodeina.
Folkodin: derivat morfina, ali suzbija kašalj jače od morfina. Dovodi do opstipacije (povećava tonus glatkih mišića).
Ne prouzrokuje zavisnost.
Noskapin: prirodni alkaloid iz opijuma. Ne prouzrokuje sedaciju i ne depremira disanje.
b. Sintetski antitusici BUTAMIRAT, FEDRILAT, KLOFEDANOL, GLAUCIN, PIPAZETAT
Prednost u odnosu na opioidne antitusike je to što sintetski ne uzrokuju zavisnost.
Butamirat (Omnitus®): ima slično antitusičko delovanje kao kodein, ali ne prouzrokuje pospanost. Ima i dodatne
osobine: spazmolitičko i sekretolitičko dejstvo. Indikacija: neproduktivni kašalj; kontraindikacija: teška depresija
disanja. Neželjeni efekti: muka povraćanje , vrtoglavica, urtikarija.
PERIFERNI ANTITUSICI
Predstavnici: PENTOKSIVERIN, PRENOKSIDIAZIN, BENZONATAT, SLUZAVE DROGE.
Ako kašalj nastaje iznad larinksa onda se za olakšanje kašlja koriste sluzave droge.
Ako nastaje ispod larinksa najbolje je primeniti inhalacije vodene pare
Sluzave droge – Mucilaginosa: koren ili list belog sleza, cvet crnog sleza, podzemni izdanak kaćuna. Mogu se
primenjivati u vidu infuzije, sirupa...
MUKOKINETICI-EKSPEKTORANSI (lekovi za iskašljavanje)
Tečni bronhijalni pokrivač podeljen je u dva sloja. Dublji je vodenaste konzistencije i sadrži elektrolite pa se zove i
soni sloj dok je površinski gušći i zove se gelni sloj. Cilije se slobodno kreću u sonom sloju. Mukokinetici
razvodnjavaju sekret u bronhijama koji je usled dehidratacije u prehladi hiperviskozan.
Prema mehanizmu delovanja, razlikujemo 4 grupe mukokinetika:
 Povećanje debljine sonog sloja : VODA, IPEKAKUANA, JODIDI, BROMHEKSIN, SAPONINSKE DROGE
 Menjanje konzistencije gelnog sloja- MUKOLITICI
 Smanjenje adhezivnosti gelnog sloja: SURFAKTANTI
 Poboljšanje aktivnosti cilija: ADRENALIN, IZOPRENALIN, TERBUTALIN (SIMPATIKOMIMETICI)
1. POVEĆANJE DEBLJINE SONOG SLOJA
VODA: Udisanjem vodene pare, rehidrira se i povećava soni sloj. Unesena para ulazi u gelni sloj i čini ga manje
viskoznim.
IPEKAKUANA: Koren ove biljke sadrži emetin koji ima lokalno nadražajno delovanje. Unesen oralno izaziva muku i
povraćanje. Unosi se infuzijom
JODIDI: K i Na jodid su najjače mukokinetičke soli. Povećavaju zapreminu a smanjuju viskozitet bronhijalnog sekreta
ali i sekreta drugih žlezda (pljuvačnih, nosnih...). Velike doze prouzrokuju pojačanje sekrecije i nastanak jodne kijavice
a u najtežim oblicima i edem pluća. Neželjeni efekti: metalni ukus u ustima, otok parotidnih žlezda, akne.
Kontraindikovana je primena jodida u hipertireozi i preosetljivosti na jod.

38
BROMHEKSIN: Sintetski mukolitik . Razvodnjava bronhijalnu sluz i olakšava ekpektoraciju (iskašljavanje). Indikovan je
u : traheobronhitisu, HOBP sa emfizemom, , pneumokonioze... neželjeni efekti: GIT tegobe, povišenje transaminaza.
Kontraindikacija je ulkus želuca.
SAPONINSKE DROGE: koren sapunjače; koren jagorčevine, slatki koren. Dejstvo u ovim drogama imaju saponini, koji
nadražuju sluznicu želuca pa refleksnim mehanizmom pojačavaju sekreciju bronhijalnih žlezda.
2. LEKOVI KOJI MENJAJU KONZISTENCIJU GELNOG SLOJA:
Dele se na dve grupe: SUPSTANCE KOJE KIDAJU DISULFIDNE VEZE (karboksicistein i acetilcistein) ; PROTEOLITIČKI
ENZIMI (tripsin, himotripsin...).
 Kidanje disulfidnih veza: Ovaj proces smanjuje viskozitet mukusa. Svi lekovi ove grupe u svom molekulu
sadrže sulfihrilne grupe koje raskidaju disulfidne veze. Ova jedinjenja se zbog sulfhidrilne grupe zovu i tioli.
KARBOKSICISTEIN: Indikovani su u svim oboljenjima koji imaju obilan gust mukus i u zapaljenskim procesima
(sinusitis, otitis). Kontraindikovan je kod: ulkusne bolesti želuca, glomerulonefritisa, cistitisa. Neželjena dejstva:
muka, anoreksija, dijareje, GIT krvarenje, glavobolja, palpitacije, alergije...
ACETILCISTEIN (FLUIMUCIL): deluje kao i karboksicistein ali se može dati i parenteralno (osim aerosolom i oralnim
putem). Indikovan je kod: mukoviscidoze, nega traheostome, priprema za bronhoskopiju, trovanje paracetamolom.
Acetilcistein je antidot trovanju paracetamolom donor je sulfihrilnih grupa koji reaguju sa toksičnim metabolitima
paracetamola. Najteži neželjeni efekat acetilcisteina je: bronhospazam. Mogući su muka, rinoreja, nadražaj sluznice.
 Proteolitički enzimi: primenjuju se samo lokalno (aerosolom npr)
3. LEKOVI KOJI SMANJUJU ADHEZIVNOST GELNOG SLOJA
Ovaj efekat se poetiže primenom surfaktanata. Registrovan je kolfosceril palmitat (najčešće primenjivan u IRDS
novorođenčadi). Surfaktant može biti prirodni (dobija se ekstrakcijom iz alveola ili amnionske tečnosti zdravog
novorođenčeta), modifikovani prirodni ili sintetski. Moguća je i kombinacija prirodnog i sintetskog surfaktanta.
4. LEKOVI KOJI POBOLJŠAVAJU AKTIVNOST CILIJA
Najpoznatiji lekovi za ovu namenu su SIMPATIKOMIMETICI , adrenergici (viidi gore). Napomena: kromolin (u th
astme) usporava aktivnost cilija.
Dodatak: moguće novo target mesto za antitusike može biti TRPV1 receptor ( transitent receptor potential
vanilloid1). Ovaj receptor se nalazi na senzornim nervima disajnih puteva i stimulisan je kapsaicinom, H+ jonima,
bradikininom  stimulacija kašlja. U ispitivanjima za suzbijanje kašlja se koriste antagonisti ovih receptora!

2.LEKOVI U TERAPIIJ BRONHIJALNE ASTME

(adrenergički bronhodilatatori, teofilin)
Astma i HOBP su hronične inflamatorne bolesti malih disajnih puteva, i spadaju u opstruktivne bolesti pluća. Lekovi
za ove dve bolesti se uglavnom preklapaju ,sa izvesnim razlikama. U th astme koriste se:
 ADRENERGIČKI BRONHODILATATORI (ß AGONISTI, što selektivniji za ß2 rec to bolje)
 METILKSANTINI (teofilin, aminofilin)
 ANTAGONISTI mAch RECEPTORA (IPRATROPIJUM BROMID –bolji u th HOBP)
 STABILIZATORI MASTOCITA
 GLIKOKORTIKOIDI OVI LEKOVI SPADAJU U 3. PITANJE
 ANTAGONISTI LEUKOTRIJENA
 ANTI IgE MONOKLONSKA AT
Sve ove grupe lekova koriste se da bi se bronhije dilatirale, da bise otklonila dejstva histamina i Ach i da bi se
smanjilo zapaljenje.
ADRENERGIČKI BRONHODILATATORI
U Th astme mogu se koristiti neselektivni agonisti adrenergičkih receptora koji deluju i na α i na ß receptore
(adrenalin, pogodan za brzo i kratko delovanje u anafilaktičkom šoku); agonisti ß1 i ß2 receptora : izoprenalin;
selektivni agonisti ß2 receptora (najbolje): salbutamol, terbutalin, fenoterol, prokaterol, salmeterol
Prirodni kateholamini se u organizmu brzo razgrađuju dejstvom COMT pa je bolje u th astme koristiti sintetske
zamene  REZORCINOLI, SALIGENINI,
 Rezorcinoli: najpoznatiji su ORCIPRENALIN, TERBUTALIN, FENOTEROL. Umesto kateholskog jezgra, ovi
lekovi imaju rezorcinolsko jezgro pa nisu supstrati za COMT i tako imaju duže delovanje.
 Saligenini: izmenjena im je oH grupa u kateholskom prstenu pa tako ni oni nisu supstrati za COMT.
Predstavnik je SALBUTAMOL (u SAD literaturi je ALBUTEROL). Salbutamol je selektivan agonist ß2 rec!

39
FARMAKOKINETIKA: Karakteriše ih slaba resorpcija nakon oralne primene (kateholamine). Osim u izuzetnim
slučajevima kada pacijent ne može inhalirati lek, kateholamini se skoro uvek inhaliraju Prirodni kateholamini se kao
što sam navela gore, jako brzo inaktivišu i osetljivi su na toplotu, svetlost i vazduh (izlaganjem se pretvaraju u
neaktivne adrenohrome crvenkaste boje). Rezorcinoli i salignenini se mogu davati oralno jer ne podležu inaktivaciji i
samim tim imaju duže dejstvo od kateholamina.
MEHANIZAM DEJSTVA:
ß agonisti se vezuju za receptore povezane sa Gs
proteinom i aktiviraju adenilil ciklazu i pojačavaju
stvaranje cAMP koji dalje aktivira PKA. Tada se
otvaraju kalcijumom aktivirani K kanali kalijum
izlazi i nastaje hiperpolarizacija ćelije. Pojačava
rad Na Ca pumpe pa pojačano izbacuje Ca iz ćelije
pa je i kontraktilnost ćelije manja (relaksacija
bronhija).
Stimulacija ß2rec u bronhijama dovodi do:
 Relaksacije muskulature bronha
 Inhibicije oslobađanja inflamatornih
medijatora
Na slici je prikazano i šta teofilin radi: i on
podstiče povećanje cAMP samo inhibirajući
fosfodiesterazu (PDE). MLCK sa slike je myosin
light chain kinase.
ADRENALIN: Zbog kratkog delovanja ali i veoma snažnog, pogodan je u th statusa asthmaticusa.
IZOPRENALIN: istovremeno stimuliše i ß1 receptore pa mu je neželjeno dejstvo tahikardija
ORCIPRENALIN, TERBURALIN, SALBUTAMOL: Duže dejstvo jer ne podležu COMT metabolizmu. Zbog selektivnosti za
ß2 receptore ne izazivaju tahikardiju. Zbog dugog dejstva, pogodni su za th održavanja u hiperreaktivnosti disajnih
puteva.
FORMOTEROL, SALMETEROL: selektivni ß2 agonisti, unose se inhalacijom. Zbog dugog dejstva pogodni za pacijente
koji imaju napade astme noću.
NEŽELJENI EFEKTI ADRENERGIČKIH AGONISTA:

V/Q ventilaciono perfuzioni odnos: dešava se ako se u pulmonalnoj cirkulaciji desi vazokonstrikcija.

TOLERANCIJA: razvija se brzo, tokom prve dve nedelje th zbog nishodne regulacije receptora. Dodavanjem
kortikosteroida ovo stanje se može popraviti (uspostavljaju reaktivnost receptora jer im povećavaju sintezu).

NAČIN PRIMENE:
 Merni inhalatori: MDI (metered dose inhalators) – pumpice; najmanja doza se daje u MDI
 nebulizatori (inhalatori); nešto veća doza od MDI
 tablete; sirup; za oralnu primenu – tada se daju najveće doze leka zbog najmanje bioraspoloživosti.
 rastvori za parenteralnu primenu.
Najčešća primena je MDI: na slici je prikazano kako
najveći deo onete doze pomoću MDI biva unet u
orofarinks i
progutan a inhalira se svega 10 do 20% unete doze.
Deo što je progutan podleže metabolizmu u jetri i.
Ova slika ukazuje na to da je bolju inhalacionu
primenu podrazumevaju NEBULIZATORI
40
 METILKSANTINI (TEOFILIN, AMINOFILIN)
Metilksantini se pominju i u stimulatorima CNSa. Tu spadaju kofein i teofilin.
Hemijski sastav: ovo su purinske baze (ksantini) koje se u organizmu ne metabolišu do urata pa se mogu koristiti i
kod osoba koje imaju giht.
Farmakokinetika: Za razliku od adrenergičkih agonista, metilksantini se dobro resporbuju nakon oralne primene.
Metaboliše se u jetri, a izlučuje bubregom. Kod odraslih se metaboliše do manje aktivnih metabolita dok kod dece
usled nerazvijenih enzima jetre pretvara se u kofein.
MEHANIZAM DELOVANJA:
IC mehanizam dejstva teofilina je blokada
fosfodiesteraze i nakupljanje cAMP (vidi sliku
kod adrenergičkih blokatora)
 teofilin blokira receptor za adenozin.
(adenozin inače posredstvom histamina i
leukotrijena dovodi do bronhokonstrikcije)
 smanjuje broj inflamatornih ćelija
stimulišući njihovu apoptozu
 smanjuje oslobađanje citokina iz Tly
 smanjuje oslobađanje medijatora iz
mastocita
 relaksira glatki mišić; smanjuje
ekstravazasiju i ima stimulatorno dejstvo na
skeletne mišiće(otklanja zamor respiratorne
muskulature kod pacijenata sa HOBP)

Ostala dejstva teofilina: stimulatorno deluje na CNS i respiratorni centar (kao kafa i čaj kojima su metilksantini glavni
sastojak); pojačava snagu kontrakcije miokarda i olakšava stvaranje ektopičnih impulsa; dilatacija koronarnih
arterija.; deluju diuretički (smanjuju tubulsku reapsorpciju Na); pojačavaju gastričku sekreciju. Metilksantini imaju i
vazokonstriktorni efekat, delovanjem na adenozinske receptore!
INDIKACIJE:
 Bronhijalna astma: Iako nisu lekovi prvog izbora, ukoliko adrenergici ne deluju, može se sporom infuzijom
dati aminofilin
 HOBP – smanjuje dispneju(dejstvom na disajnu muskulaturu) i inflamaciju.
 Akutni edem pluća. Kao zamena za morfin ako je morfin kontraindikovan !
NEŽELJENI EFEKTI: glavobolja, palpitacije, hipotenzija.
KONTRAINDIKACIJA: epilepsija (zbog stimulatornog efekta na CNS)
ANTAGONISTI mAch RECEPTORA
IPRATROPIUM BROMID (BERODUAL PUMPICA): On je kvaternerni amonijumski derivat atropina. Deluje tako što
neselektivno blokira muskarinske receptore. Nerastvorljiv je u lipidima i teško prolazi membrane (BITNA RAZLIKA OD
ATROPINA) .Zbog ovih osobina nazvan je: lokalni oblik atropina.
Indikacije: HOBP i astma. Dejstva su sporija od salbutamola. Ipratropijum je bolji za HOBP nego za astmu jer je kod
pacijenata sa HOBP jači holinergički tonus (zbog toga i pojačan refleks kašlja i pojačana sekrecija mukusa).
Neželjeni efekti: smanjenje pokreta cilija (mukocilijarnog transporta);
Ipratropijum, zbog slabe lipofilnosti, ne dospeva do oka pa ne prouzrokuje povećanje IO pritiska kao atropin. Dakle
ne utiče ni na širinu zenice ni na akomodaciju.
TIOTROPIUM: noviji od ipratropijuma, sa 10 puta jačim dejstvom.

Dodatak: mogući novi th pristupi astmi:

 Mg sulfat: Kod osoba sa ozbiljnim egzacerbacijama astme (FEV1 smanjen na svega 30% od normalnog)
dodaje se beta agonistima u th. Mg sulfat smanjuje degranulaciju mastocita, dejstvo Ach i relaksira glatke
mišiće bronhija.
 ANP povećava produkciju cGMP i relaksira glatke mišiće bronhija.

41
 3. Lekovi u terapiji bronhijalne astme
(inhalacioni kortikosteroidi, kromolin, antagonisti leukotriena)
Kortikosteroidi, kromolin, antagonisti leukotrijena i anti IgE at spadaju u antiinflamatornu th astme.
STABILIZATORI MASTOCITA
KROMOLIN, NEDOKROMIL, KETOTIFEN
 KROMOLIN I NEDOKROMIL: Kromolin (Na kromoglikat) je sintetski derivat jedne mediteranske biljke. On je
stabilizator mastocita.
Dejstva: u th astme se koristi u profilaktičke svrhe. Nema dejstva na akutni napad astme. Hronična primena
kromolina smanjuje hiperreaktivnost bronhija i proređuje napade astme. Novija istaživanja pokazuju da kromoglikat
deluje i na Cl kanale u membrani pa inhibira aktivaciju ćelije.
Mehanizam delovanja: kromolin i nedokromil sprečavaju degranulaciju mastocita. Najverovatnije ovaj efekat nastaje
zbog blokade ulaska Ca, dakle moglo bi se reći da je kromolin stabilizator membrane mastocita. Ovo dejstvo je
specifično i za ćelije (mastocite) i za at (IgE). Kromolin sprečava i dejstvo histaminoliberatora.
Farmakokinetika: Isključivo lokalno na sluznicu bronhija , inhalacijom u obliku praška za šta je neophodan poseban
inhalator. Efekti traju nedeljama duže nego što mu je poluvreme eliminacije.
Indikacije: hronična profilaksa astmatičnih napada; primenjuje se 4 puta na dan.
Kromolin ne menja dejstvo ß agonista koji predstavljaju obaveznu th kad se napad desi.
Neželjeni efekti: iritacija sluznice ždrela , kašalj, sivoća usta, bronhospazam.
 KETOTIFEN: blokira H1 receptore ali ima i antiinflamatorno dejstvo. Inhibiše oslobađanje leukotrijena,
smanjuje PAF-om izazvano nagomilavanje trombocita i eozinofila.
Indikacije: dugotrajna profilaksa astme u pedijatriji. Napadi mogu potpuno nestati. Primena ketotifena omogućava
smanjenje primene kortikosteroida i adrenergičkih agonista. Daje se oralno, 2 puta dnevno.
Neželjeni efekti: sedacija, suvoća usta, vrtoglavica.
KORTIKOSTEROIDI
Inhibiraju oslobađajne arahidonske kiseline iz ćelijske membrane i zaustavlja prvi korak u nastajanju eikosanoida.
U th astme koriste se : BEKLOMETAZON,BUDESONID, TRIAMCINOLON, FLUNIZOLID.
Najčešće se primenjuju aerosolom (kao adrenergici). Priča je ista oko MDI i nebulitazora. Inhalacijom beklometazona
dobijaju se isti efekti kao nakon oralne primene prednizona.
Dejstvo: kortikosteroidi stimulišu stvaranje lipomodulina koji inhibira fosfolipazu A koja oslobađa arahidonsku kis iz
ćelijske membrane. . Kortikosteroidi sami po sebi nisu bronhodilatatori već pomažu adrenergicima.
Studije su pokazale da su kod tek dg astme, kortikosteroidi lekovi prvog izbora i da daju bolje rezultate od
adrenergičkih bronhodilatatora. Inhalacionom primenom (lokalno), ne izazivaju neželjene efekte kao nakon
sistemske primene (oralno i parenteralno).
Neželjeni efekti nakon inhalacije: disfonija,
oralna kandidijaza.
Dejstva kortikosteroida u astmi: stimulacija
apoptoze eozinofila, smanjenje citokina,
smanjen broj mastocita, smanjenje
dendritičnih ćelija, smanjenje ekstravazacije
dejstvom na endotel, povećanje broja ß
adrenergičkih receptora, smanjenje
sekrecije mukusa!
Sve ove efekte prouzrokuje dejstvom na
gene (kompleks lipofilni lek i receptor
dospevaju do jedra). Efekat se zasniva na
supresiji gena za sintezu inflamatornih
komponenti a aktivacija gena npr za ß
receptore (tako sprečava nishodnu
regulaciju ß receptora)

42
 ANTAGONISTI LEUKOTRIJENA
Leukotrijeni nastaju od arahidonske kiseline. Najznačajniji u astmi je leukortijen B4 koji prouzrokuje agregaciju
neutrofila , degranulaciju, hemotaksu. Drugi potpomažu inflamaciji.
Poznata su dva načina inhibicije LT:
 Inhibicijom sinteze (inhibicija 5 lipooksigenaze)  ZILEUTON
 Blokadom receptora za LT ZAFIRLUKAST, MONTELUKAST
Deluju slabije od kortikosteroida a prednost im je to što se mogu primenjivati oralno. Daje se i deci od 6god pa
starijim.

Na slici je prikazano kako različiti faktori mogu okinuti

oslobađanje medijatora iz mastocita. Ovo pokreće
oslobađanje arahidonske kiseline i sintezu LT.
prikazana je blokada 5LO (zileuton) kao i inhibicija LT
receptora (zafirlukast…). Na taj način se blokiraju
dejstva LT na endotel : (eksudacija); sekreciju
mukusa(smanjena), brohnokonstrikcija; regrutacija
eozinofila.

ANTI IgE AT
To su monoklonska antitela (MAB) protiv IgE. Predstavnik je OMALIZUMAB. On smanjuje broj napada astme. Ako
smanjuje IgE (a smanjuje i do 96%) kod atopičara, onda smanjuje i senzibilizaciju mastocita i vezivanje IgE za Fc𝜀RI na
mastocitima i bazofilima. Ovaj lek je koristan za pacijente alergične na ubikvitarne antigene.
SPECIFIČNA IMUNOTERAPIJA(HIPOSENZIBILIZACIJA)
Predstavlja izlaganje pacijenta alergenima potkožno. Pokazana je kao dobra th za polensku kijavicu. Zbog brojinih
neželjenih rekcija pribegava se sublingvalnoj primeni alergena. Mehanizam za koji se smatra da ova terapija deluje:
Kada se alergen primeni, odlobađa se IL 10 koga oslobađaju regulatorni T ly. Ovaj IL inhibira dalju stimulaciju T ly i
amplifikaciju signala sprečava oslobađanje medijatora.
Dodatak: traga se za novim target molekulima u th astme:
 endotelin (antagonisti endotelina su potencijalni lekovi)
 NOS inducibilna (njeni inhibitori bi bili korisni)- nađena je povećana aktivnost ovog enzima kod atopičara.
Ovaj enzim stvara NO a NO sa oksidativnim stresom u zapaljenju stvara nitritni peroksid koji je slobodni
radikal i izmenjuje funkcije proteina i ćelija.
 Antagonisti receptora za hemokine (kako bi se sprečilo nagomilavanje ćelija), i mnogi drugi molekuli....

43
 FARMAKOLOGIJA CNSa

1. TRANSMITERI I MODULATORI U CNSu KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA

Pokazalo se da skoro svi lekovi koji deluju na CNS, moduliraju sinaptičku transmisiju.
Neuronski sistemi mogu se podeliti u hijerarhijske i difuzne:
 Hijerarhijski sistemi – u ovim sistemima postoje uvek barem 2 neurona- relejni i neuroni lokalnog kola i oni
povezani su jasno ograničenim putevima koji se sastoje iz velikih mijelinskih vlakana koja provode AP
brzinom oko 50m/s. Lanac neurona obezbeđuje precizan tok informacija. Neurotransmiteri u ovim kolima su
ekscitatorni I inhibitorni. Ekscitatorni nt je uglavnom GLUTAMAT dok su glavni inhibitorni GABA i glicin.
 Nespecifični- difuzni sistemi- ovi sistemi sadrze neke biogene amine (NA, dopamin, 5HT)…Pr. Opis
noradrenergickog sistema- tela neurona ovog sistema su u locus coeruleus- broj neurona u ovoj grupi je
mali, aksoni su tanki i nemijelinizovani. Širenje AP nadražaja je svega 0.5 m/s, ovi aksoni se izrazito granaju
pa inervišu veliki deo kore i inervišu delove hijerarhijskog sistema. Način inervacije je difuzan i samim tip
ovaj tip organizacije odgovoran je za globalne funkcije kao : spavanje, budnost, emocije…..
Neurotransmiter (NT) je supstanca koja prenosi nadražaj kroz sinapsu. Neurohormon je supstanca koja se sintetiše u
NS a deluje na ciljni organ(oksitocin). Ne ispunjava sve uslove kako bi se klasifikovala kao NT. Neuromodulator je
supstanca koja modifikuje dejstvo neurotransmitera. Neuromedijator je supstanca koja pomaže realizovanju efekata
na postsinaptičkoj ćeliji (primer cAMP)
Uslovi da jedna supstanca bude neurotransmitter: Mora se sintetisati u presinaptičkom neuronu i iz njega
oslobadjati pod dejstvom električne stimulacije, Ca posredovanom egzocitozom; Egzogenom primenom mora imati
iste efekte kao kad se endogeno sintetiše u organizmu; Mora se se vezati za specifične receptore na postsinaptičkom
neuronu; Mora postojati adekvatan mehanizam degradacije neurona u sinapsi
NT/neuromodul. Lokalizacija Receptori I agonisti Antagonisti
Ach (M1,M4,M5) Mnogi neuroni CNS; M1 rec (agonista je Za M rec- pirenzepin, atropine a za N-
morotni neuroni CNSa; muskarin);nikotinski rec dihidro-beta-eritroidin
Renshaw cells (agonista je nikotin)
DOPAMIN Na svim nivoima, D1, D2 Fenotiazini I za D1 I D2 + butirofenoni za
substantia nigra Za D2 agonist je D2
Bromokriptin
GABA supraspinalni GABAa- muscimol Bikukulin
interneuroni, GABAb-baklofen Pikrotoksin
inhibitorni
GLUTAMAT Relejni neuron NMDA Amino-fosfono-velrat
GLICIN Spinalni interneuroni I Taurin, beta alanin Stihnin
interneuroni u
mozdanom stablu
HISTAMIN Hipotalamus H1- fenilhistamin H1 antagonista- mepiramin;
H2- dimaprit H2-ranitidin
SEROTONIN Truncus cerebri 5HT1a- agonist LSD Spiperon
5HT2a- LSD Ketanserin
5HT3 Ondansetron
NORADRENALIN Truncus cerebri Alfa1, fenilefrin Prazosin
Alfa2-klonidin Johimbin
Beta1-izoprenalin Atenolol
Beta2-salbutamol Butoksamin
*NB> Renshaw celije su inhibitorni neuroni u sivoj masi KM, povezani sa alfamotoneurona.
ACETILHOLIN
Distribucija-raznovrsna, difuzna. Funkcija- budno stanje, učenje, motilitet.U mozgu postoje enzimi koji sintetišu i
razgrađuju Ach- holin acetil transferaza i holinesteraza. Većina efekata Ach se odvija posrestvom G proteina u
muskarinskim receptorima. Holinergička transmisija je važna u kognitivnim funkcijama pa gubitak holinergičkih
neurona je udružen sa patogenezom demencije Alchajmerovog tipa (u th se mogu dati rivastigmin i donepezil za
inhibiciju AchE).
Lekovi koji deluju na holinergicku transmisiju- atropin i skopolamin blokadom M receptora mogu izazvati amneziju.
Fizostigmin- sadrži tercijarni amin pa prolazi barijeru (neostigmin ne može), reverzibilno blokira holinesterazu pa
pojačava Ach dejstva.(više o tome u ANS)

44
 KATEHOLAMINI- dopamin, adrenalin, noradrenalin
Neravnomerno su raspoređeni u CNSu. Skupine NA ćelija:
- locus coeruleus nalaze se noradrenergički neuroni i vlakna iz lokusa ceruleusa formiraju 5 glavnih NA
traktusa od kojih se 4 završavaju u strukrurama mozga a jedan u kičmenoj moždini.
- Lateralni ventralni tegmentum
- Nc tractus solitarii- uloga u kontroli TA.
Biosinteza kateholamina: Sintetišsu se osim u presinaptičkim neuronima i u srži nadbubrega. Prekursor je TIROZIN-
 tirozin-hidroksilaza (TH) tirozin pretvara u dihidroksifenilalanin (DOPA). Inhibicijom TH blokira se sinteza
kateholamina i efekti takvih lekova su sedativni. TH je ključni metabolicki marker za kateholamine. Njena aktivnost je
strogo regulisana, čak na genetskom nivou. Smatra se da poremećaji ovih gena igraju ulogu u nastanku shizofrenije I
manijačno depresivne psihoze. DOPA se dalje dekarboksiliše  DOPAMIN (enzim dekarboksilaza). Dopa
dekarboksilaza se takodje reguliše npr alfa-metil-dopom  DOPAMIN prelazi u NORADRENALIN (dopamine beta
hidroksilaza- DBH). Aktivnost ovog enzima se moze blokirati disulfiramom. Svi ovi procesi se odigravaju u mozgu. U
nadbubregu naknadno NA prelazi u adrenalin- enzim feniletanolamin-N-metiltransferaza(PNMT)
Sintetisani NA u neuronu se pakuje I deponuje u vezikule zajedno sa ATPom terminalnog varikoziteta.
Fiziološka inaktivacija i razgrađivanje.
- Ulazak transmitera iz EC u ćeliju i ponovno pakovanje u vezikule- re uptake
- Metilovanjem- COMT I tako metilovani su hiljadu puta manje aktivni. Triciklicni antidepresivi- oni blokiraju
preuzimanje transmitera u ćeliju i produžavaju dejstvo kateholaminima.
- Razgrađivanje kateholamina pomoću MAO- razgradni produkti se izlučuju urinom i detektabilni su- vanilil
mandelična kiselina (VMA), homovanilna kiselina(HVA), metahidroksifenilglikol(MHPG). Inhibitori mao
takođe povećavaju količinu kateholamina i dovode do promena u ponašanju.
NORADRENALIN- Adrenergički receptori- Aktivacija beta1 I beta2 receptora dovodi do aktivacije adenilil ciklaze i
stvaranja cAMP koga nakon prenosa signal razgrađuje fosfodiesteraza. Inhibitori fosfodiesteraze – kofein, aminofilin
(metilksantini)- uzrokuju povecanje cAMP u celiji.
Aktivacija alfa1 rec dovodi do povećanja Ca u ćeliji. U mnogim delovima CNSa pojačava ekscitatorne procese.
Posledica toga su – pojačanje paznje, buđenje…
Lekovi koji deluju na noradrenergičku transmisiju- antidepresivi- sprečavaju inaktivaciju NA preuzimanjem; inhibitori
MAO- sprečavaju razgradnju NA i deluju antidepresivno; kokain i amfetamini oslobađaju NA i pojačavaju budnost i
raspoloženje; klonidin I metilDOPA-stimulišu alfa2 rec u vazomotornom centru i snižavaju pritisak i dovode do
bradikardije
DOPAMIN- nalazi se u nigrostrijatnom i mezolimbičkom putu i u infundibulumu između hipotalamusa i hipofize. Tela
su skoro sva u sub nigra. Svoje dejstvo dopamin ostvaruje difuzno u mozgu. DA ima ulogu u kontroli neurona
bazalnih ganglija, odgovoran je za eating behaviour( dopamin nam kaze: prestani da jedes) 
SEROTONIN - 5HT
Biosinteza-Dekarboksilacija 5 hidroksi triptofana. Razgradnja- MAO . produkt je 5 hidroksiindol sirćetna kiselina
i izlučuje se urinom.
Lokalizacija-Nuclei raphe= najveći deo serotonina. Odavde idu vlakna ka hipotalamusu i bazalnim ganglijama a od
kaudalnog dela nc raphe idu vlakna ka korenovima KM. Postoji 4 tipa 5HT receptora od kojih prvi ima 4 podgrupe a
drugi 3.
Funkcije serotonina- nastanak halucinacija, spavanje, telesna temperatura, apetit, neuroendokrina kontrola.
5HT1a rec- učestvuju u promenama ponašanja, metabotropni su, vezani za Gi protein i smanjuju cAMP; 5HT1b
deluju presinaptički, inhibitorno na oslobađanje. 5HT2a- vezani za PLC- oslobađanje DAG I IP3;5HT2b- utiču na
pojavu halucinacije. 5HT3- u centru za povraćanje, jonotropni
5HT4- metabotropni, vezani za Gs prot , povećavaju cAMP
lekovi koji deluju na 5HT transmisiju
- Halucinogeni- vrše dezinhibiciju kortikalnih neurona tako što blokiraju inhibitorno dejstvo serotonergičkih
neurna na njih-razvijaju halucinacije.
- Antidepresivi- inhibitori transportera serotonina (fluoksetin, sertralin) sprečavaju preuzimanje serotonina.
- Anksiolitik- buspiron- selektivno stimuliše 5HT1a rec
- Ketanserin selektivno blokira 5HT2apa izaziva VD
- Ondansetron, tropisentron, granisentron- selektivno blokiraju 5Ht3 – antiemetičko dejstvo

45
 AMINOKISELINE KAO NT- GABA, GLICIN, GLUTAMAT
GABA Uglavnom spada u lokalne inhibitorne NT ali postoji I duži- strijatonigralni put gde gaba učestvuje u
transmisiji (između nc caudatus i substantia nigra). GABA inhibiše neurone tako što povećava permeabilnost za jon
Cl.
Gaba nastaje dekarboksilacijom glutaminske kiseline pomoću dekarboksilaze kojoj je kofaktor piridoksin(B6).
Izoniazid, tiosemikarbazid i dr hidrazidi blokiraju sintezu GABAe pa mogu dovesti do prevage ekscitacije i konvulzija.
Spečificni blokatori GABA efekata- bikukulin i pikrotoksin.
Lekovi koji deluju na GABA transmisiju
- Baklofen- agonist GABAb receptora- centralni miorelaksans- th spastičnosti
- Benzodiazepini- vezuju se jako blizu GABA rec i potenciraju dejstvo GABA pa deluju anksiolitički, sedativno,
antikonvulzivno.
- Barbiturati- isto deluju kao benzodiazepine samo manje selektivno
- Antiepileptici-pr valproat- inhibira metaboličku razgradnju GABA.
GLICINNalazi se u KM i tu deluje inhibitorno. Blokator glicina- strihnin
GLUTAMAT Ekscitacioni NT. Aktivira mambranske Na kanale. GABA i glutamat zajedno održavaju homeostazu
između ekscitacije i inhibicije. Glutamat ima svoje jonotropne i metabotropne receptore.
Jonotropni receptori- dele se na K receptor (kainat); NMDA (N metil D aspartate); AMPA (alfa amino hidroksi metil
izoksazol propionat). Metabotropni receptori deluju preko G proteina.
NMDA receptor vrlo selektivno blokkiraju – disocijativni opsti anestetik – ketamin i halucinogena supstancija-
fenciklidin
Prenadraženost NMDA receptora i prevelik fluks Ca u neurone dovodi do smrti neurona- glutamatska
ekscitotoksičnost. Antagonisti NMDA zaustavljaju smrt neurona.
KOTRANSMITERI- Supstance koje se oslobađaju sa NT. Najčešće su po prirodi neuropeptidi: opioidni
peptidi(enkefalini, endorfini), supstancija P (uloga u nocicepciji),angiotensin II i vazopresin. Zatim osim
neuropeptida ; citokini; vazopresin – centralno dejstvo mu je učenje, memorija; oksitocin- materinsko ponašanje,
opsesivno-kompulsivno; CCK- apetit + ima ulogu u patogenezi anksioznosti.
DRUGE REGULATORNE SUPSTANCE
Purini- ADP, ATP dejstvo obavljaju preko P receptora- imaju 4 podtipa A1 A2 A3 A4 A1 i 2 blokiraju ksantinski
derivati npr aminofilin. Efekti adenozina- hipotenzija (A2 rec), depresija miokarda(A1), depresija AV sprovođenja-
primena kao antiaritmik, inhibicija agregacije trombocita (A2 efekat), bronhokonstrikcija,presinaptička inhibicija u
CNS- preko A1. Endogeni adenozin deluje sedativno (otvara voltazno zavisne K kanale i izaziva hiperpolarizaciju)
Derivati arahidonske kiseline- Prostaglandini I leukotrijeni.
NO- nastaje dejstovom NOS, psecifični izoenzim u CNSu je nNOS (nervna , postoje i inducibilna i endotelna).
Oslobađa neurotransmitere u okolnim sinapsama. Štiti neurone od degeneracije nakon reperfuzijskog stresa, dok
snažnom i preteranom aktivacijom nNOS dejstvuje kao molekul ubica pa ubija neselektivno neurone.
Endokanabinoidi- vezuju se za kanabinoidni rec CB1. Suprotno od NT, kanabinoidi su RETROGRADNI SINAPTICKI
GLASNICI= slobađaju se iz postsinaptičkih neurona a zatim na membrani presinaptičkog neurona blokiraju
oslobađanje NT. Uloga: memorija, spoznaja, percepcija bola.

1. INHALACIONI ANESTETICI
AZOTNI OKSIDUL, HALOTAN, ENFLURAN, IZOFLURAN
U opštoj anesteziji bolesnik je u dubokom besvesnom stanju u kome postoji anestezija, arefleksija, atonija skeletnih
mišića. Za postizanje anestezije, kombinuje se više lekova, i na taj način se dobija balansirana anestezija. Opšta
anestezija se može dobiti na dva naačina:
- Inhalaciona anestezija: udisanjem gasova (halotan, azotni oksidul)
- Intravenska anestezija (tiobarbiturati), najčešće su u upotrebi tiopenton i ketamin.
Neuroleptanalgezija je vid anestezije gde je pacijentu svest očuvana. Iv se daju neuroleptici (droperidol) i analgetici.
Uz dodatnu inhalaciju npr azotnog oksidula i kiseonika, neuroleptanalgezija postaje neuroleptanestezija.
Savremeni IA su nezapaljivi, neeksplozivni agensi i volatilni, halogenovani ugljovodinici ,smanjuju cerebrovaskularnu
rezistenciju, što dovodi do povećanja moždane perfuzije ; izazivaju bronhodilataciju, ali takođe smanjuju i spontanu
ventilaciju i hipoksičnu pulmonarnu vazokonstrikciju . Njihovo kretanje iz pluća u razne telesne kompartmane zavisi
od njihove solubilnosti u krvi i tkivima, kao i od protoka krvi ( faktori igraju ulogu u indikuciji anestezije i u oporavku ).

46
 Hemijski sastav inhalacionih anestetika:
 Halogenovani ugljovodonici HALOTAN- karakteristika ovih lekova je uticaj na razdražljivost miokarda i
moguće aritmije
 Anestetički gasovi: azotni oksidul
Farmakokinetika:
Cilj inh anestezije je postizanje odgovarajuće koncentracije anestetika u velikom mozgu. Koncentracija u mozgu zavisi
od postognute konc u krvi a konc u krvi zavisi od parcijalnog pritiska anestetika u alveolama. Tako da je zaključak da
je koncentracija gasa direktno proporcionalna parcijalnom pritisku gasa  henrijev zakon. Kad se postigne
ravnoteža, parcijalni pritisci u tečnosti i u gasu se izjednačavaju. Inhalacioni anestetici su hemijski inertni (ne reaguju
sa jedinjenjima u organizmu). Tako da podležu samo resorpciji, raspodeli i eliminaciji bez hemijske promene u
organizmu!!!
RESORPCIJA: Faktori koji regulišu brzinu resorpcije:
- Koncentracija anestetika u mešavini gasova koje pacijent udiše. Veća konc brža resorpcija
- Plućna ventilacija ako je minutni volumen udisaja veći brže povećanje parc pritiska anestetika u alv pa i
brža resorpcija. Povećanjem ventilacije, povećava se brzina postizanja anestezije
- Preuzimanje u krv: zavisi od brzine prolaska kroz alveolokapilarnu membranu (odlična je jer je resorptivna P
ogromna a membrana tanka); takođe zavisi od rastvorljivosti anestetika u krvi: označava se deobnim
koeficijentom koji predstavlja odnos između koncentracije anestetika u krvi i u gasnoj smeši u trenutku
postignute ravnoteže tj u trenutku izjednačenih parc pritiska u alveolama i krvi.
- Minutni volumen srca i plućna cirkulacija  veći minutni volumen dovodi do bolje resorpcije
- Parcijalni pritisak anestetika u arterijskoj i venskoj krvi: Sa povećanjem pritiska anestetika u krvi, usporava
se dalja resorpcija kroz alveolo kapilarnu membranu.
DISTRIBUCIJA:
Brzina difuzije anestetika u tkiva zavisi od:
 Regionalnog krvotok u tkivu (deobni koeficijent krv:gas) pošto je mozak jako dobro prokrvljen, difuzija u
mozak je brza tako da se brzo izjednače koncentracije u krvi i u mozgu. Zbog intenzivnog krvotoka, lek brzo i
napušta mozak.
 Deobnog koeficijenta rastvorljivosti između tkiva i krvi  deobni koeficijent ulje: gas(rastvoriljivost
anestetika u lipidima)
 Zapremine tkiva, stepen ventilacije alveola, MV
ELIMINACIJA:
Od istih faktora od kojih zavise i ostali procesi, zavisi i eliminacija. Samo što ovde ide suprotnim redom. U trenutku
prestanka inhaliranja, parcijalni pritisak anestetika u plućima se brzo smanjuje sto prouzrokuje difuziju iz krvi u pluća.
Hiperventilacijom se brzina eliminacije povećava!
MEHANIZAM DELOVANJA
 Inhalacioni anestetici i većina intravenskih deprimiraju spontanu i evociranu aktivnost neurona. Ovaj efekat
je zbog interakcije sa lipidnim matriksom membrane. Inh anestetici prouzrokuju hiperpolarizaciju aktivacijom
K kanala i sledstvenog efluksa K. Takođe smanjuju stanje otvorenosti nikotinskih receptora (smanjuju
ekscitatornog dejstva Ach)- LIPIDNA TEORIJA
 Ciljno mesto vezivanja su GABAa receptori. –DEJSTVO ANESTETIKA NA JONSKE KANALE
 Osnova delovanja inh anestetika je diferncijalna osetljivost neurona i puteva prema anesteticima. Posebno
su osetljive ćelije substantia gelatinosa u dorzalnim rogovima KM prekid senzorne transmisije u
spinotalamičkom putu analgezija sa očuvanom svešću i ovo odgovara prvom stadijumu. Posle toga su
zahvaćeni mali inhibitorni neuroni  manifestuje se znacima razdraženja (drugi stadijum). Dalje sledi
progresivna depresija ascedentnih puteva u retikularnoj formaciji i tada je pacijent u trećem stadijumu
anestezije= stadijum hirurške anestezije. Neuroni respiratornog i vazomotornog centra relativno su
neosetljivi . Tek nakon većih doza nastaje depresija ovih neurona sa depresijom disanja i ulaskom u neželjeni,
četvrti stadijum. – DEJSTVO NA CNS.
MINIMALNA ALVEOLARNA KONCENTRACIJA (MAC)
MAC je koncentracija koncentracija leka u disajnoj smeši pri kojoj postoji nepokretljivost u 50% pacijenata izloženim
bolnoj draži (npr inciziji). Služi za procenu anestetičke moći. MAK je srednja efektivna doza anestetika (ED50),
izražena kao procenat gasa u smeši potreban da postigne takav efekat. Numerički, MAK je mali za potentne
anestetike kao što je sevofluran i veliki za manje potentne kao što je N2O – primena samo N2O ne može da dovede
do potpune anestezije jer mešavina sa dovoljno kiseonika ne može da dostigne njegovu MAK vrednost!
47
U procentima:
 Azotni oksidul ima MAC veći od 100%  to ukazuje da ima najmanju anestetičku moć jer je neophodna
velika koncentracija da bi se postigao efekat.
 Halotan 0.75  jak anestetički efekat.
Vrednosti MAC se smanjuju kod starijih bolesnika. Pol, visina, telesna masa ne utiču! Smanjiti koncentraciju
inhalacionog anestetika ako se u preanestetičkoj primeni da neki od sedativa
TOK ANESTEZIJE
Za nastanak anestezije najvažnija je blokada retikularne formacije! Gubitak tonusa skeletnih mišića nastaje usled
depresije KM. CILJEVI ANESTEZIJE: GUBITAK SVESTI, ANALGEZIJA, AREFLEKSIJA, RELAKSACIJA SKELETNE MUSKUL.
Sve ovo treba da se izvede a da budu očuvani disanje i krvotok.
1. Stadijum: ANALGEZIJA: U ovom stadijumu svest i osećaj dodira su očuvani.
2. Stadijum: EKCITACIJA, DELIRIJUM: Počinje gubitkom svesti. Završava se gašenjem konjunktivalnog refleksa.
Znaci: prenadraženost, nepravilno disanje, povišen tonus skeletnih mišića, midrijaza, povraćanje.
3. Stadijum: HIRURŠKA ANESTEZIJA: Disanje je pravilno i usporeno; ugašen konjunktivalni refleks, smanjuje se
tonus skeletne muskulature; gasi se releks gutanja; kružni pokreti očnih jabučica.
4. Stadijum – MEDULARNA PARALIZA –neželjeni stadijum. Javlja se pri predoziranju anestetikom.
DEJSTVO NA DRUGE ORGANE
KVS: Halotan , enfluran, izofluran snižavaju TA! I to kod halotana i eflurana to je posledica smanjenja MV a
izofluran smanjuje PO. Halotan često dovodi do bradikardije i depresije miokarda! Takodje senzibiliše miokard na
dejstvo kateholamina pa su moguće aritmije
RESP: osim azotnog oksidula, svi ostali povećavaju frekvencu respiracija ali su plitke pa je minutna respiracije i dalje
smanjena. Svi inh anestetici su depresori disanja. Smanjuju nadražajno delovanje CO2 na disanje. Deprimiraju
funkciju mukocilijarnog aparata pa se mukus nagomilava i postoperativno su česte resp infekcije!
MOZAK: Smanjuju metabolizam mozga. Zbog smanjenja rezistencije, povećavaju protok kroz mozak.
BUBREZI: smanjuju VGF i protok krvi kroz bubrege. Povećavaju i renalnu vaskularnu rezistenciju.
DEJSTVO NA JETRU: Smanjuju protok kroz jetru.
UTERUS: relaksacija muskulature.
ISPARLJIVI OPŠTI ANESTETICI
HALOTAN, ENFLURAN, IZOFLURAN,DESFLURAN , SEVOFLURAN, ETAR, CIKLOPROPAN, HLOROFORM
HALOTAN
Isparljiva tečnost. Retko dovodi do postoperativne nauzeje i povraćanja. Nije eksplozivan ni nadražajan. Nedostci:
 Hipotezija
 Depresija disanja
 Aritmije
Relaksacija skeletne muskulature nije dovoljna pa se moraju primeniti miorelaksansi. NE: ponavljanom primenom je
najopasnija hepatotoksičnost , koja se manifestuje masivnom nekrozom. Još jedno teško stanje koje se može javiti je
maligna hiperpireksija!!! - usled oslobađanja Ca iz sarkoplazmatkosg retikuluma.
ENFLURAN
Bistra, nezapaljiva tečnost. Za manje od 10 minuta se postiže odgovarajuća koncenracija i anestetičko dejstvo.
Tokom celog toka anestezije zenice ostaju sužene. Disanje je deprimirano i treba pomoćna ventilacija. Korisni znaci
dubine anestezije (kao i kod halotana) su visina TA, frekvenca srčanog rada, pokreti bolesnika tokom operacije.
Izaziva bolju relaksaciju muskulature od halotana.
NE (aritmije, postoperativno drhtanje, nauzeja povraćanje) ređi su nego kod halotana.
IZOFLURAN
izomer enflurana. Manje rastvorljiv u krvi od enflurana pa mu dejstvo brže nastupa i kraće traje. Anestezija nastaje
10 min nakom početka inhalacije. Znaci anestezije su: progresivno smanjenje TA, smanjenje dubine i frekvence
disanja, povećanje frekvence rada srca. Dobra relaksacija skeletnih mišića.
ETAR, CIKLOPROPAN, HLOROFORM zbog zapaljivosti i toksičnosti se više ne koriste
ANESTETIČKI GASOVI
AZOTNI OKSIDUL- azotni suboksid (N2O)- 1800 godine uveden u upotrebu.
Veseli gas, smejavac,najanje toksičan anestetik. Slabo anestetičko dejstvo. Čak i u najvećim konc (85% N2O plus 15%
O2) ne može uvesti u treći stadijum! Zbog toga se samo daje kao sastojak kombinovane anestezije., zajedno sa
HALOTANOM. Udisanje nerazblaženog gasa dovodi do cijanoze i anoksije.

48
 TOKSIČNOST ISPARLJIVIH I GASOVITIH ANESTETIKA
 Hepatotoksičnost (halotan) pri ponavljanim izlaganjima halotanu kao i pri udrušenim stresorima (šok,
transfuzije krvi...). retko se javlja (1 na 30ak hiljada anestezija). Hepatotoksičnost češća kod gojaznih.
 Maligna hiperpireksija(halotan) otklanja se rashlađivanjem i dantorlenom (vidi ANS, pitanje o
miorelaksansima)
 Nefrotoksičnost: metoksifluran se metaboliše u nefrotoksičan fluorid
 Mutagenost (fluroksen, divinil etar- ne koriste se više);
 Karcinogenost
 Efekti na reproduktivnu sposobnost- dokazano usled smanjene reprodukivne sposobnosti osoblja koje je bilo
izlozeno .
 Hematotoksičnost (azotni oksidul dovodi do megaloblastne anemije)

2. INTRAVENSKA ANESTEZIJA
MIDAZOLAM, ETOMIDAT, PROPOFOL, TIOPENTON Na, KETAMIN.
Prednosti nad inh anesteticima: Laka za izvođenje, manje neprijatna, brzo nastaje, nema opasnosti od eksplozije, bez
iritacije disajnih puteva, nema komplikacija pri buđenju.
Nedostatak: teško se sa njom upravlja, sporo se eliminiše iz organizma, deprimuje disanje.
IV anestezija se primenjuje:
 Kao uvodna, bazalna koja se nastavlja i produbljuje inhalacionim anesteticima
 Kao kratkotrajna opšta anestezija pri bolnim dg zahvatima
najčešće korišćeni: propofol i tipentol
etomidat – kod pacijenata sa rizikom od hipotenzije i/ili ishemije miokarda jer ne ispoljava dejstvo na srce i
cirkulaciju
ketamin – za pacijente sa astmom ili za decu koja idu na kratke, bolne intervencije
BENZODIAZEPINI
Daju se iv u cilju uvoda u anesteziju. MIDAZOLAM, DIAZEPAM, LORAZEPAM.
Diazepam i lorazepam su nerastvorljivi u vodi pa se daju sa rastvaračima koji lokalno nadražuju mesto ubrizgavanja.
Midazolam je hidrosolubilan pa ne izaziva ovaj andražaj. Pri fizio pH midazolam postaje lipofilan i prolazi
hematoencefalnu barijeru.
Primenjeni iv, benzodiazepini produžuju postanestetički oporavak i prouzrokuju amneziju! Neki benzodiazepini se
daju za premedikaciju , za intraoperativnu sedaciju i kao sastavni deo balansirane anestezije. Intraoperativna
primena povećava rizik od depresije disanja (depresiju disanja otklanja fluazenil- antagonist benzodiazepinskih rec)
ETOMIDAT
Derivat imidazola. Prouzrokuje brzo nastajanje uvodne anestezije uz minimalne promene disanja i KVS funkcija. Ovaj
lek je liposolubilan i ima visok Vd. Anestetički efekat nastaje nakon nekoliko sekundi od početka iv ubrizgavanja.
Najčešći NE je mioklonus pri davanju etomidata i adrenokortikalna supresija(inhibicija sinteze steroida).
PROPOFOL
Sličan barbituratima ali je oporavljanje od anestezije propofolom brže. Pacijenti brzo po isteku anestezije mogu da
hodaju. Nikad ne prouzrokuje povraćanje niti pokazuje znakove kumulacije.
Farmakokinetika: raspodeljuje se za oko 8 minuta. Poluvreme eliminacije mu je 1-3h.
Dejstva: značajno sniženje TA usled smanjenja PO. Moguća prolazna apneja.
Reakcije preosetljivosti : crvenilo kože, bronhospazam, samo kad je propofol rastvoren u kremoforu . Ako je kao
rastvarač korišćen intralipid reakcije preosetljivosti se ne javljaju. Nedostatak mu je visoka cena.
TIOPENTON Na
Videti pitanje 5. (barbiturati). Zbog sporog oslobađanja deponovanog tiopentona iz masti, oporavak od operacije je
duži. Brzina infuzije odredjuje jacinu dejstva
NE: zastoj disanja! Posebno je opasna primena kod osoba u šoku, kod osoba koje su preoperativno primili morfin,
kod oštećenja jetre i srčane slabosti.
KETAMIN
MD: Ketamin ometa delovanje glutamata preko NMDA receptora. Posle iv ubrizgavanja, bolesnik više ne odgovara na
spoljne draži. Istovremeno nastaje i analgezija i amnezija. Tonus mišića očuvan! Pacijent ima osećaj kao da se
odvojen od svoje okoline ili da su mu ekstremiteti odvojeni od tela zato se anestezija zove disocijativna anest.
TA i frekvencija rada srca su znatno povišeni.

49
NE: Uzbuđenje, živahni, neprijatni snovi.
Primena: naješće u dečijoj hirurgiji i pri izvođenju bolnih dg procedura.
NEUROLEPTANALGEZIJA
Postizanje analgezije sa očuvanjem svesti istovremenom primenom analgetika i neuroleptika. Od neuroleptika
najčešće se daje DROPERIDOL(antidopaminsko delovanje) a od analgetika FENTANIL(sintetski opioidni analgetik)
zajedno čine THALAMONAL. Neuroleptanalgezija se izvodi kad se ne može primeniti iv ili ing anestezija:
insuficijencija jetre, bubrega, duboka starost, ponavljane anestezije uzastopno. Droperidol ima snažno antiemetičko
delovanje pa antagonizuje emetičko dejtvo fentanila !!! U neuroleptanalgeziji se izvode bolne dg procedure kao i
tretmani opekotina. Ako se mešavini fentanila i droperidola doda i azotni oksidul onda se izaziva
neuroleptanestezija!
OPIOIDNA ANALGETIČKA ANESTEZIJA
Velike doze opioidnih analgetika daju se u kardiohirurgiji. Morfin, fentanil, intravenski. Najvažniji NE : postoperativna
depresija disanja. Ovo stanje se koriguje veštačkom ventilacijom, naloksonom... Depresiju disanja možemo izbeći
primenom manjih doza opioida uz kombinaciju sa barbituratima ili benzo uz dodatak inh anestia (aotnog oksidula) i
tako dobijamo BALANSIRANU ANESTEZIJU (optimalna preanestetička priprema u cilju izazivanja sedacije i analgezije,
primenu iv i inh anestetika kao i relaksanasa ako je potrebno)
Novi derivati fentanila su : sufentanil i alfentanil.
SVESNA SEDACIJA I DUBOKA SEDACIJA
Korisni u neprijatnim zahvatima (kateterizacija srca i arterija, kolonoskopija, repozicija zglobova...)
Svesna sedacija: iv benzodiazepini , propofol i opioidi. Postiže se amnezija, sedacija, analgezija, bez gubitka svesti.
Duboka sedacija: stanje umanjene svesti iz koga bolesnika nije lako probuditi. Koriste se tiopenton, propofol,
ketamin, neki opioidni analg...
PREANESTETIČKA MEDIKACIJA
Treba da : smanji anksioznost (diazepam, fenobarbiton, prometazin); da stvori amneziju, otklanjanje preoperativnog
bola (morfin); da se smanji potreba za inhalacionim anestetikom; da se umanje NE inh anestetika (atropin za
sprečavanje bronh sekrecije); da se smanji kiselost želudačnog sadržaja i druge git tegobe(cimetidin, metoklopramid,
droperidol)
MEDIKAMENTNA HIBERNACIJA
Izaziva se radi sniženja telesne temperature za nekoliko stepeni. Smanjuju se metabolii procesi i potrošnja O2. Izvodi
se u toku teških operacija na srcu. Daje se litički koktel prometazin, petidin (sintetski opioidni analgetik),
hidrirani alkaloidi iz ražne glavnice.

4.ETANOL
Alkohol je najslabija od svih supstanci koje deluju na CNS jer za postizanje efekata je neophodno uneti 8 do 12
grama.
Farmakokinetika:
Resorpcija započinje već u želucu, dok se najvećim delom resorbuje u tankom crevu, prostom difuzijom. Zavisno od
unete količine, izbacuje se iz organizma za 8-10h. Raspodela: Vd alkohola je oko 0.7lit/kg (49L za Gajtonovog čoveka,
što je baš veliki Vd). Vrlo brzo alkohol difunduje u mozak kroz hematoencefalnu barijeru a isto tako lako može i kroz
placentu. Značajno za kvantifikaciju alkohola u krvi je to što je koncentracija alkohola u izdahnutom vaduhu
proporcionalna koncentraciji u krvi! (alko test)
Metabolizovanje alkohola: Oksidaciju alkohola vrši MEOS (mikrozomalni etanol aktivišući sistem) i alkoholna
dehidrogenaza. Glavni put metabolizma je preko alkoholne dehidrogenaze koja alkohol metaboliše do acetaldehida.
Ovaj enzim se moze naći uglavnom u jetri, ali i u želucu pa kod muškaraca je ovaj enzim u želucu dosta aktivniji nego
kod žena, pa se tako objašnjava činjenica da kada unesu istu dozu alkohola, žene imaju veću koncentraciju alkohola u
krvi od muškaraca. MEOS takođe metaboliše alkohol do acetaldehida. Ovaj sistem se aktivira pri većim
koncentracijama alkohola u krvi.
Nastali acetaldehid se pomoću aldehidne dehidrogenaze metaboliše u acetat koji zatim odlazi u TCA (ciklus
trikarboksilnih kiselina) i metaboliše se do CO2 i H2O. Prosečna brzina metabolisanja alkohola kod osoba koje nisu
stvorile toleranciju je 100mg/kg/h. Hronični alkoholičari metabolišu etanol većom brzinom jer je kod njih MEOS već
indukovan kao i citohrom p450.
Između belaca, crnaca i azijata postoje značajne razlike u aktivnosti ovih enzima pa samim tim i metabolizovanju
etanola (oko 50 % azijata ima neaktivnu aldehidnu dehidrogenazu)

50
Dejstva na CNS nakon akutnog uzimanja etanola:

 Akutno uzimanje etanola pojačava dejtvo GABA na njenim GABAa receptorima.

 Inhibiše transport adenozina i posledica toga je povećanje EC koncentracije adenozina a on pojačava
depresivne efekte na CNS.
 Antagonizuje dejstvo glutamata blokadom NMDA receptora
 Potenciranje rada inhibitornih serotonergičkih neurona
 Smanjenje oštrine vida- javlja se i pri nižim koncentracijama, čak i kod onih koncentracija koje ne
prouzrokuju druge znake pijanstva. Visoke koncentracije alkohola prouzrokuju i teže poremećaje vida
 Produženje reakcionog vremena- naročito značajno za vozače i saobraćajne nesreće.
 Poremećaj grube koordinacije skeletnih mišića – otežan govor i hod, kao i poremećaj fine koordinacije mišića
 Anksiolitički
 Euforija ili melanholija ili agresivnost u skladu sa karakterom
 Dezinhibitorno- ‘dekortikovano’, slobodnije ponašanje- čini stvari koje u treznom stanju ne bi
 Sedativno
 U jako velikim koncentracijama (400-600mg/100ml) može dovesti do depresije vitalnih centara I smrti.

Akutno trovanje alkoholom tretira se pri koncentracijama alkohola većim od 300mg/100ml. Prevashodno se
nadoknađuju glukoza i elektroliti, pruža se neko vreme nega u cilju sprečavanja depresije disanja i aspiracije
povraćenog sadržaja.
Zavisnost od etanola nakon hroničnog alkoholizma
Tolerancija na alkohol se javlja akutno. Kod hroničnih alkoholičara, naglim prestankom uzimanja javlja se
apstinencijalni sindrom koji ukazuje na postojanje fizičke zavisnosti. U ovim situacijama najteže stanje je delirium
tremens, usled ushodne regulacije NMDA receptora a nishodne regulacija GABAa! Naime, dugotrajnom blokadom
NMDA rec, dolazi do kompenzatornog uvećanja broja ovih receptora. A broj GABA rec se smanjuje.
U terapijskoj upotrebi, koristi se uglavnom samo lokalno zbog antimikrobnog dejstva, i može biti indikovan u
trovanju metanolom.
HRONIČNI ALKOHOLIZAM
Prema SZO, alkoholičar je onaj ko: konzumira veće količine alkohola uže od godinu dana; izgubila kontrolu nad
pijenjem, kod koje postoje telesni I psihički poremećaji.
Najvažnija terapija u alkoholizmu je psihoterapija a kao pomoćna sredstva mogu se koristiti: naltrekson, disulfiram i
akamprosat.
 NALTREKSON – opioidni antagonist. Smanjuje žudnju za alkoholom kao i njegovo euforigeno dejstvo.
Neželjeni efekti su nauzeja, vrtoglavica i glavobolja.
 AKAMPROSAT- derivat homotaurina koji je analog GABAe. Smanjuje naklonost ka pijenju kod apstinenata.

DISULFIRAM= inhibitor aldehidne dehidrogenaze u jetri ! On sprečava metabolisanje acetaldehida pa uzrokuje

nagomilavanje acetaldehida u organizmu sto je praćeno njegovim toksičnim efektima- osecaj toplote, crvenilo koze,
hipotenzija, nauzeja, vrtoglavica, povraćanje acetaldehidni sindrom. Zbog opasnosti koju acetaldehid moze
uzrokovati, ova procedura se obavlja samo u specijalizovanim ustanovama. Najteži neželjeni efekat, pored
pomenutih su konvulzije. Lek je kontraindikovan kod komorbiditeta (ciroza jetre, srčani bolesnici…)
Dejstvo hroničnog alkoholizma na CNS:
 Najčešći neurološki poremećaj je generalizovano i simetrično oštećenje perifernih nerava koje počinje sa
distalnim parestezijama na šakama i stopalima.
 Vernike – korzakovljev sindrom- udružen je sa nedostatkom tiamina. Karakteriše se paralizom očnih mišića,
ataksijom, poremećajem rasuđivanja, amnezijom. Neophodna je primena tiamina 50g intravenski pa 50g
intramuskularno svakog dana. Kod mnogih bolesnika može zaostati težak poremećaj poznat kao :
korzakovljeva psihoza.
 Korišćenje lekova sa alkoholom može biti kobno. Alkohol može inhibisati metabolisanje određenih lekova,
npr antidepresiva i fenotiazina i ova kombinacija se može manifestovati kao adicija depresivnih efekata !

51
 Tako etanol potencira inhibitorno dejstvo sedativa. Pojačava dejsvo i: vazodilatatora, hipoglikemika kao i
antiagregacijsko delovanje aspirina.
 Delirijum tremes- poremećaj u kome dominiraju hiperekscitabilnost, poremećaji percepcije i halucinacije.
Ovo stanje može biti indikacija za primenu: diazepama, klometiazola, haloperidola. Diazepam dati tek
nakon potpunog metabolzovanja etanola u krvi, u suprotnom može doći do smrti. Klometiazol je hemijski
sličan vitaminu B a ima sedatvino, hipnotičko i antikonvulzivno dejstvo. Indikacije: delirium tremens, status
epilepticus, eklampsija. Neželjeni efekti: hipotenzija, tahikardija, depresija disanja. Ovi efekti se javljaju samo
kad se lek da parenteralno.
5.BARBITURATI
To su derivati barbiturne kiseline, dakle, kao lekovi su slabe kiseline koja je imala široku primenu sve do otkrića
bezodiazepina. Dejstva: sedativno, hipnotičko, anestetičko, antikonvulzivno, entiepileptičko. Barbiturati su se
klasifikovali prema dužini dejstva na one sa kratkim, srednje dugim i dugim dejstvom, ali pošto su indikacije sada
svedene na minimum, više se ne koristi. Nedostaci barbiturata su neselektivnost, zavistnost i rizik od samoubistva sa
većom dozom leka a antidota nema. Koriste se kao: intravenski anestetici(TIOPENTON Na) i antiepileptici
(FENOBARBITON I FENOBARBITON Na).
Mehanizam dejstva: Agonisti gabaergičke transmisije jer se vezuju za hloridni kanal koji funkcioniše kao GABAa
receptor, slično benzodiazepinima ali benzodiazepini povećavaju frekvencu otvaranja kanala a barbiturati
povećavaju dužinu trajanja dok je kanal otvoren. Barbiturati imaju manje selektivno dejstvo od benzodiazepina.
Farmakokinetika: tiopenton Na je lipofilan i brzo se prerapodeli iz mozga u mišiće a iz mišića u masno tkivo nakon
i.v. primene (setiti se iz opšte efekta preraspodele). U masnom tkivu se duže zadržava usled loše prokrvljenosti.
Fenobarbiton se primenjuje per os, dobro se resorbuje, dospeva u CNS, sporo se izlučuje, poluvreme eliminacije do
96h usled čega može doći do kumulacije; ovo se može prevazići alkalizovanjem mokraće kada se kiseline brže
izlučuju... Tiopenton se u potpunosti metabolizuje u jetri i tako promenjen izlučuje a fenobarbiton se delom
nepromenjen izlučuje. Poluvreme eliminacije tiopentona je 3-8h. Fenobarbiton stupa u interakcije sa drugima u jetri,
snazno aktivira mikrozomalni sistem i ubrzava metabolizam drugih lekova.
Indikacije:
- tiopenton- uvod u anesteziju i kratkotrajna anestezija;
- fenobarbiton- status epilepticus, profilaksa febrilnih konvulzija.
Primena: napomena: natrijumove soli barbituratnih kiselina mogu se koristiti parenteralno, tako ih pravimo
hidrofilnijim. Tiopenton Na se daje i.v brzo za uvod u anesteziju a sporo iv za anesteziju kod kratkih zahvata; doza- 2-
3ml 5% rastvora. Fenobarbiton= u epilepsiji- 100mg 3x dnevno per os. Kod teških konvulzija daje se fenobabiton Na
i.v odraslima 200mg a deci 3-6mg/kg.
Neželjena dejstva: kod parenteralne primene- depresija disanja i cirkulacije. Posle oralne primene: smanjenje pažnje,
ataksija, zavisnost. Kontraindikovana je primena zajedno sa alkoholom jer im se sabiraju depresorna dejstva na CNS.
Rastvor tiopentona je hipertoničan i alkalan pa moze izazvati tromboflebitis a ako se da paravenski- nekrozu tkiva.

6.ANKSIOLITICI I HIPNOTICI
Lekovi sa anksiolitičkim (sedativnim) dejstvom prouzrokuju umirenje , ne menjajući pri tome mentalne i motorne
funkcije CNSa. Lekovi sa hipnotičkim dejstvom prouzrokuju pospanost i san. Anksiolitici vrše manju depresiju CNSa
od hipnotika. Daleko najvažnija grupa lekova koja spada u ove kategorije su benzodiazepini . Sedativno i hipnotičko
dejstvo mogu imati i barbiturati ali im se primena znatno ograničila. Odnos doze i efekta :
SEDACIJA  SAN (HIPNOTIČKI EFEKAT) OPŠTA ANESTEZIJA  KOMA  SMRT
Terapijska širina je dovoljno velika pa su benzodiazepine bezbedni za
upotrebu. Na grafikonu je prikazano kako su benzodiazepine sigurniji
za primenu od barbiturata.
slika. Kada postižemo hipnotički efekat kod benzodiazepina, dozno-
efektna kriva se zaobljuje i pravi na neki način plato, što nam govori
da je neophodno mnogo povećati dozu da bi doslo do kome i smrti.
Kod barbiturata je takva kriva pravolinijska pa su mnogo manje
bezbedni.
Anksioznost- bojazan, trema, strepnja, stanje psihičke napetosti.
Može biti generalizovana i tada je psihijatri karakterišu kao neuroza.

52
Fobijska anksioznost je intenzivan i iracionalan strah od inače bezopasnih stvari ili događaja. Panična stanja- stanja
sveopuhvatnog straha praćenog somatskim simptomima kao posledica povećanog tonusa simpatikusa. Napad
obično traje do 10 min i ima tendenciju da se ponavlja.
Benzodiazepini se koriste i kao anksiolitici i kao hipnotici.
GABA receptor ima 5 subjedinica (kao Ach receptor) – 2 x alfa, 2 x ß i jedna gama.
Benzodiazepini se vezuju izmedju alfa i gama subjedinice, dok se barbiturati vezuju za beta!
ANKSIOLITICI
Koriste se u th anksioznosti. Pripadaju benzodiazepinima. Klasifikuju se na osnovu dužine dejstva, jer se međusobno
razlikuju prema karakteristikama farmakokinetike (pre svega metabolisanje u jetri i t1/2) . Klasifikacija:
 Benzodiazepini kratkog dejstva: TRIAZOLAM, MIDAZOLAM.
 Srednjeg destva: ALPRAZOLAM, LORAZEPAM, OKSAZEPAM, TEMAZEPAM
 Dugo: DIAZEPAM, HLORAZEPAT, PRAZEPAM.
Hemijski sastav: termin benzodiazepin odnosi se na samu strukturu lekova, sastavljenu od benzenskog prstena i
sedmočlanog prstena , diazepinskog.
Farmakokinetika:
Nije jedinstvena kod svih benzodiazepina, posebno metabolizam. Nakon oralne primene, resorpcija je neujednačena
takođe diazepam najbrže. Veliki deo u krvi otpada na vezanu frakciju (za albumine vezano i više od 90%)- otežava
dijalizu pri trovanju. Vd za benzodiazepine je generalno veliki. Benzodiazepini prolaze placentalnu barijeru i
sekretuje se pri laktaciji!!! Zajednički metabolit većine benzodiazepina dugog dejstva je NORDIAZEPAM—njegovo
t1/2 je do 100h !!! Benzodizepini sa kratkim dejstvom se lako konjuguju i eliminušu uz t1/2 – 2 do 12h. Zbog spore
eliminacije benzodiazepina sa dugim delovanjem može doći do kumulacije leka i pojačanja efekata ! (pospanost)
NB: Nakon iv primene benzodiaepini se brzo raspodele u mozgu a potom sledi fenomen preraspodele u masno tkivo
i mišiće (kao tiopenton)
Farmakološko dejstvo benzodiazepina može biti:
 Anksiolitičko- svi
 Antidepresivno – ALPRAZOLAM
 Antikonvulzivno- DIAZEPAM, KLONAZEPAM, LORAZEPAM
 Hipnotičko – npr MIDAZOLAM
 Miorelaksantno- DIAZEPAM
 Sedativno- skoro svi , kao i anksiolitičko
Za puno ispoljavanje anksiolitičkog dejstva benzodiazepina, trebalo bi da prođe do nekoliko nedelja. To znači da
treba izbeći tzv. uzimanje po potrebi.
Mehanizam dejstva: Vezivanje za receptore dovodi do potenciranje gaba-ergičkog dejstva u limbičkom sistemu.
Potencira se dejstvo GABA preko GABAa receptora. Konkretno, benzodiazepini povećavaju afinitet GABA za
receptore što olakšava otvaranje Cl- kanala i hiperpolarizaciju. Poznata su i 2 periferna efekta benzodiazepina:
koronarna vazodilatacija, primećena nakon iv primene benzodiazepina i neuromuskularna blokada koja se sretala
samo pri visokim dozama. Kako im se doza povećava prvo uočavamo sedaciju koja može da progredira u stuporozno
stanje i komu. Benzodiazepini se mogu dati pre uvoda u anesteziju. Kod takvih doza, javlja se amnezija za događaje
nastale nakon davanja leka.
Indikacije: Anksiozna stanja koja narušavaju svakodnevne aktivnosti. Opravdano je i kod stanja nesanice
preoperativno (midazolam) ili kod dece- kada ne mogu da prebrode strah.
Kontraindikacije: Apsolutna kontraindikacija je m.gravis. Takođe, alkoholisano stanje!
Doziranje i način primene: Primenjuju se per os, u ekvivalentnim pojedinačnim dozama koje se mogu korigovati,
povećavati ili smanjivati. Kod nesanice daje se jedna doza , pred spavanje.
DIAZEPAM (najčešći kod nas)- najčešće se primenjuje u dozi 2mg, 3 puta na dan a po potrebi se povećavaju. Kod
nesanice se daje u jednoj dozi do 15mg pred spavanje. Prekid th trebalo bi biti postepen da bi se izbegle moguće
konvulzije, konfuzije, delirijum...
Neželjena dejstva: blaga: pospanost, smanjenje libida, povećanje apetita. Smanjenja sposobnost upravljanja
motornim vozilima i mašinama.
Zavisnost : moguća je i česta. Nakon prestanka terapije moguća je pojava: nesanice, anksioznosti, tremora, znojenja,
poremećaja percepcije....
Predoziranje i trovanje: Primeniti selektivni antagonist benzodiazepina- FLUMAZENIL. Primenjuje se samo iv.

53
 HIPNOTICI
Koriste se u lečenju nesanice. Prolazna nesanica- kada nešto ometa spavanje (buka, promena vremenskih zona...)-
daje se hipnotik sa kratkim dejstvom, u jednoj do dve doze. Kratkotrajna nesanica- davati hipnotike nedelju, dve.
Hronična nesanica- najčešće posledica duševne bolesti u ovom slučaju bolja je specifična th (antidepresivima) dok
hipnotici nisu baš od koristi.
Benzodiazepini:
** benzodiazepini mogu pogoršati stanje sleep apnea-e.
 NITRAZEPAM, FLUNITRAZEPAM, FLURAZEPAM kod nas se najviše koristi bromazepam i diazepam.
 ZOLPIDEM, ZOPIKLON strukturno različiti od benzodiazepina, u američkoj literaturi poznati kao Z
jedinjenja, ali se vezuju za iste receptore kao benzodiazepini, imaju anksiolitičko dejstvo koje je kratkotrajno,
kraće nego kod benzo. Naročito su značajni u zemljama gde je nesanica zbog tzv belih noći česta.
Hipnotičko dejstvo je posledica anksiolitičke aktivnosti benzodiazepina. Oni skraćuju vreme indukcije sna, a dalje
spavanje nije prirodno remeti se normalan ritam smenjivanja REM i ne-REM spavanja na račun smanjenja dužine
trajanja REM faze. Iz ovakvog neprirodnog sna, pacijent se lako budi. Naglim prestankom uzimanja ovih lekova, može
doći do rebound fenomena (povećanje trajanja i učestalosti REM ciklusa)
Mehanizam dejstva: potenciranje dejstva GABAe (inhibicija CNS).
Doziranje: odjednom, uveče pred spavanje.
Kada dajemo lek kao anksiolitik dajemo duzeg dejstva da bi bilo sto manje pojedinacnih doza na dan dok kad dajemo
kao hipnotik onda treba da bude lek kraćeg dejstva jer nam je potrebano samo da uspava pacijenta.

7.ANTIEPILEPTICI
Epilepsija je oboljenje kome je patofiziološka osnova hronično sniženje praga za ekscitaciju određene neurona.
Karakteriše se epileptičkim napadima paroksizmalno sinhrono električno pražnjenje impulsa visoke frekvence u
nekom žarištu.Prvi antiepileptik je bio u upotrebi u 19om veku-bromid.Prvi sintetisani je bio fenobarbiton.
Cilj terapije je da se potpuno spreči pojava napada. Uvod u terapiju je postepen do dostizanja odgovarajućih
koncentracija leka u krvi. Doziranje treba biti usaglašeno sa brzinom ekskrecije leka. Većina lekova se da je 2 puta
dnevno. Deca proporcionalno kilaži dobijaju više antiepileptika nego odrasli jer ih brže metabolišu u jetri.
Kombinovanje antiepileptika nije poželjno. Insistira se na monoterapiji radi smanjenja toksičnosti na minimum.
Promena terapije vrši se postepeno , onda kada novi lek dostigne odgovarajuću koncentraciju u krvi, tada možemo
povući prvi lek.
Antiepileptici mogu biti teratogeni : Kod majki koje koriste antiepileptike je 2 puta veći rizik da dete ima
malformacije. Za FENITOIN se smatra da izaziva fetalni hidantoinski sindrom! Za valproate da izazivaju spinu bifidu.
Moguće je predoziranje antiepilepticima i oni tada izazivaju depresiju disanja!
Terapija prema vrsti napada:
 Parcijalni napadi: KARBAMAZEPIN, FENITOIN, VALPROAT Na
Lekovi drugog reda su: acetazolamid
Za rezistentne napade mogu: vigabatrin, lamotrigin
 Generalizovani napadi. Grand mal Isto kao i parcijalni napadi.
 Absansi. Petit mal ETOSUKCIMID, VALPROAT Na
 Status epilepticus: DIAZEPAM i.v, lek prvog izbora (mogu i drugu benzodiazepini: lorazepam,
klonazepam,midazolam).
Antiepileptičko dejstvo navedenih lekova je supresivno. Antiepileptici sprečavaju širenje nadražaja na okolne
neurone iz žarišta. Moraju se neprekidno davati. Različiti su im mehanizmmi dejstva:
 Pojačanje GABAergičke inhibicije: barbiturati, benzodiazepini, valproat vigabatrin.
 Inhibicija ekscitatornih AK glutamata i aspartata: karbamazepin, lamotrigin.
 Modulacija transporta elektrolita kroz jonske kanale: karbamazepin, fenitoin i lamotrigin za blokadu Na
kanala; etosukcimid za blokadu Ca-T tip kanala.
KARBAMAZEPIN
Hemijski sličan tricikličnim antidepresivima i fenitoinu. Lek izbora za parcijalne napade kao i za toničko kloničke
napade. Jos jedna indikacija mu je i neuralgija n.trigeminusa.
Farmakokinetika je usporena i složena pa je t1/2 do 30h. Obzirom da je jak induktor enima jetre, t1/2 se može skratiti
na do 15h, najčešće nakon dužeg uzimanja leka. Koncentracije leka u CSF odgovaraju postignutoj koncentraciji leka u
plazmi.

54
Interakcije: Istovremena primena karbamazepina, može smanjiti koncentracije valproata, lamotrigina, tiagabina…
Karbamazepin smanjuje konc i th efekat haloperidola
Mehanizam dejstva: blokira Na kanale i sprečava širenje impulsa.
Indikacije: svi oblici epi izuzev absansa.
Neželjena dejstva: pospanost, vrtoglavica, ataksija. Novi derivat karbamazepina je OKSKARBAZEPIN bolji profil
toksičnosti od karbamazepina, slabije dejstvo, poluvreme eliminacije kratko. On je keto analog karbamazepina.
Na VALPROAT
Antiepileptik najšireg spektra. Efikasan kod svih oblika epi. Najmanje je sedativan od antiepileptika prvog reda.
Farmakokinetika: nakon oralne primene, brzo i potpuno se resorbuje. Pik koncentracije očekuje se oko 1-4h nakon
primene. Visoka bioraspoloživost, oko 90% se vezuje zap rot plazme, t1/2- 9 do 18h , koriste se retard preparati.
Neželjena dejstva: blaga: nauzeja, poliurija, opadanje kose, dobitak na težini. Najteži neželjeni efekti:
hepatotoksičnost i trombocitopenija.
ETOSUKSIMID
Lek izbora za jednostavne absans napade (antiabsens lek). Mehanizam dejstva – blokada Ca kanale T tipa talamičkih
neurona. Mogući neželjeni efekti u vidu mučnine i povraćanja. Veoma dugo poluvreme eliminacije. An initial daily
dose of 250 mg in children (3-6 years old) and 500 mg in older children and adults is increased by 250-mg increments
at weekly intervals until seizures are adequately controlled.
LAMOTRIGIN
Lek za parcijalne krize kao i za generalizovane napade rezistentne na standardnu terapiju. Blokira Na kanale (kao
karbamazepin ali selektivnije). Daje se samo u slučaju napada koji su rezistentni na standardnu terapiju jer lamotrigin
izaziva posledice na kognitivne funkcije.
FENOBARBITON
Spada u barbiturate. Kod odraslih izaziva previse sedacije a kod dece promene u ponašanje. Blokira ekscitatorne
efekte preko AMPA i K kanala. Produžuje vreme otvorenosti Cl kanala i potencira dejstvo GABA. Primidon
(dezoksifenobarbiton) se u organizmu pretvara u fenobarbiton ! Fenobarbiton ima relativno malu toksičnost i
finansijski je pristupačan. (to su mu prednosti)
Farmakokinetika: u potpunosti se resorbuje nakon oralne primene, ali sporo. 40-60% se vezuje za plazma proteine.
Induktor je enzima jetre. Enzimi koji metabolisu fenobarbiton mogu metabolisati i neke druge lekove (pr oralni
kontraceptivi) pa onda ako ih primenimo u isto vreme , onda se ti lekovi mogu vrlo brzo metabolisati i izgubiti dejstvo
zbog fenobarbitona.
Neželjena dejstva: pospanost, sedacija, ataksija, poremećen metabolizam vit D, megaloblastna anemija.
FENITOIN
Sintetisan na početku 20og veka. Blokira voltažne Na kanale i efikasan je u th generalizovanih kloničko toničkih
napada i parcijalnih napada. U statusu epilepticusu može se i.v dati hidrofilni derivat fenitoina- fosfenitoin. Osim što
blokira Na kanale, fenitoin takodje smanjuje preuzimanje GABA i stimuliše proliferaciju GABA receptora. Nije
sedativan (kažic), jeste sedativan (varagic) ???? i ima dugotrajno dejstvo. Nedostaci su mu: loša farmakokinetika,
snažna indukcija mikrozomalnih enzima jetre, mala th širina, mnoštvo neželjenih dejstava. U toksičnim dozama
izaziva decerebracionu rigidnost.
Farmakokinetika:
Daje se per os. Nakon intestinalne resorpcije, 90 % leka se vezuje za albumine, pa prisustvo kompeticije će istisnuti
fenitoin I povećati mu koncentraciju što može izazvati neželjena dejstva leka (npr. Sulfonamidi, aspirin, oralni
antidijabetici). Poluvreme eliminacije mu je oko 24h. Ima specifičnu kinetiku eliminacije: tzv nelinearna(saturabilna)
kinetika – brzina eliminacije zavisi od koncentracije leka u plazmi (vidi opštu, pitnaje 10). Pri saturaciji enzima jetre,
kada se primeni prevelika doza, onda se u krvi nađe veća koncentracija pa može doći do neželjenih efekata.
Neželjeni efekti:
Nistagmus, diplopia, ataksija, hiperplazija gingiva, poremećaj metabolizma vit D, sniženje koncentracije folata,
reakcije preosetljivosti. Vezuje se za TBG I tako ometa testove štitne žčezde. Nagli prekid th može dovesti do statusa
epileptikusa.
VAGABATIN – (gama vinil GABA)
Ireverzibilni inhibitor GABA aminotransferase. Pogodan za parcijalne napade.
GABAPENTIN I PREGABALIN (LIRIKA)- Molekul GABA vezan za lipofilni prsten jer GABA sama ne može kroz hemato
encefalnu barijeru.
LAMOTRIGIN- najčešće se primenjuje kao dodatna terapija (add on therapy).

55
TOPIRAMAT- hemijski je supstituisani monosaharid, strukturno se razlikuje od drugih antiepileptika. On blokira Na
kanale. Ima relativno širok spektar dejstva pa može da se koristi u više tipova epi.
Neželjena dejstva: umor, pospanost, vrtoglavica, parestezije. U eksperimentalnim modelima na životinjama ima
teratogeno dejstvo.
TIAGABIN: Inhibitor preuzimanja GABA.Visoka bioraspoloživost (90 do 100 %), poluvreme eliminacije je 5 do 8h
INHIBITORI UGLJENE ANHIDRAZE: ACETAZOLAMID , SULTIAM: pojačavaju nagomilavanjeCO2  smanjuju prolazak
Na kroz membranu.
STATUS EPILEPTICUS stanje kada napad traje dugo ili se napadi nadovezuju jedan na drugi u kratkim vremenskim
intervalima. Lekovi se daju i.v u sporoj infuziji i visokim dozama.
Lek izbora je DIAZEPAM i.v u dozi od 2mg po min sve dok napadi ne prestanu ili dok se ne primeni ukupno 20mg.
Dejstvo nastupa vrlo brzo već nakon 2 minuta primene I brzo prolazi zbog redistribucije lekau druga tkiva. Drugi lek
koji se može dati je FENOBARBITON Na- ne sme se dati pacijentu koji je već dobio diazepam!
Ako napadi i dalje traju uvodi se opšta anestezija halotanom i neuromišićna blokada !
BENZODIAZEPINI KAO ANTIKONVULZIVI
 DIAZEPAM i.v – može se primeniti i kod febrilnih konvulzija dece ako traju duže od 15 min.
 KLONAZEPAM, LORAZEPAM

8. ANTIDEPRESIVI
Hemijski su raznorodni. Uklanjaju simtpome depresije. Depresija je najčešći afektivni poremećaj koji predstavlja
poremećaj raspoloženja, ne poremećaj mišljenja i spoznaje. Predstavlja veliki problem u današnjem svetu. Može biti
veoma blagog karaktera pa sve do halucinacija i deluzija. Simptomi depresije mogu biti emocionalni i biološki.
Emocionalni su: ojađenost, apatija, pesimizam, nedostatak samopouzdanja, gubitak motivacije;
Biološki : usporenost misli, gubitak libida, poremećaji sna i gubitak apetita (gubitak na težini)
Depresija može biti unipolarna, u kojoj se promene raspoloženja kreću uvek u jednom istom smeru ili bipolarni
afektivni poremećaj u kojem se depresija smenjuje sa manijom.
UNIPOLARNA DEPRESIJA u 75% slučajeva nema naslednu osnovu već je jasno povezana sa životnim događajima.
Naziva se REAKTIVNA DEPRESIJA.
U preostalih 25% slučajeva, unipolarna depresija je genetski predisponirana i naziva se i ENDOGENA depresija.
BIPOLARNA DEPRESIJA ima snažnu tendenciju nasleđivanja, ali studije nisu otkrile odgovoran gen.
MONOAMINSKA TEORIJA DEPRESIJE:
Ovu teoriju je izložio Schildraut ´65. godine. Teorija tvrdi da depresiju izaziva funkcionalni deficit monoaminskih NT
dok je manija rezultat njihovog viška. Primena antidepresiva se bazira na farmakološkim dokazima ove teorije. Dokazi
slede u tabeli:
Triciklični antidepresivi  Blokiraju reuptake NA i serotonina  Povećanje raspoloženja
MAO inhibitori  Povećanje depoa NA i serotonina  Povećanje raspoloženja
Rezerpin  Sprečavanje stvaranja depoa NA, 5HT  Smanjenje raspoloženja
Alfa metil-tirozin  Sprečavanje sinteze NA  Smirenje manije
Metildopa  Sprečavanje sinteze NA  Smanjenje raspoloženja
Napomena: Zbog velike razlike u ponašanju životinjskih modela i ljudi, istraživanja antidepresiva su teška.

Najvažnije grupe antidepresiva su:

 triciklični antidepresivi- IMIPRAMIN, AMITRIPTILIN, PROTRIPTILIN, DOKSEPIN (H1 antihistaminik takođe)
 heterociklični antidepresivi druge i treće generacije- AMOKSAPIN, MAPROTILIN, TRAZODON, BUPROPION,
MIRTAZAPIN, NEFAZODON, VENLAFAKSIN
 selektivni inhibitori preuzimanja serotonina- FLUOKSETIN, FLUVOKSAMIN, SERTRALIN(zoloft),
PAROKSETIN
 inhibitori MAO- FENELEZIN, TRANILCIPROMIN
1. TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI (TA): Najmanje bezbedni od antidepresiva.
Mehanizam delovanja: Oni nisu stimulansi CNSa! Kontraindikovani su u depresiji CNSa! Njihovo dejstvo je inhibicija
preuzimanja kateholamina i serotonina. Na taj način omogućavaju da se aktivni amini duže zadrže na receptorima i
produžuje im se dejstvo. TA prevashodno inhibiraju preuzimanje NA dok antidepresivi 2. i 3. generacije pretežno na
preuzimanje serotonina. Direktni biohemijski efekti TA pojavljuju se veoma brzo dok je za njihove antidepresivne
efekte (kliničko ispoljavanje dejstva leka) neophodno više nedelje. Ovo govori u prilog činjenici da su za efekte TA
56
odgovorne adaptacione promene transmisije u mozgu. Pretpostavlja se da je poboljšanje emocionalnih simptoma
posledica ubrzane transmisije serotonina, dok je smanjenje bioloških simptoma rezultat povećane NA transmisije.
Efekti: U pretkliničkim ispitivanjima antidepresiva koriste se sledeće metode : antagonizovanje depresije izazvane
reserpinom; antagonizovanje ptoze kapaka izazvane reserpinom, antagonizovanje reuptake procesa kateholamina.
Kod zdrave osobe, TA uzrokuju neprijatne efekte: sanjivost i antiholinergičke efekte (suvoća usta, poremećaj vida)
Kod obolelih od depresije: poboljšavaju raspoloženje u terapijskim dozama
Antiholinergička dejstva TA: poremećaj vida (mioza,ptoza), sušenje usta, zatvor, retencija urina. AMITRIPTILIN ima
najjače izražena antiholinergička dejstva dok TRAZODON (atipični antidepresiv) prouzrokuje vrlo blaga
antiholinergička dejstva.
Farmakokinetika TA : resorpcija nije potpuna nakon oralne primene; kod većine TA izražen je metabolizam prvog
prolaza, što im smanjuje bioraspoloživost; u visokom procentu se vezuju za prot plazme; vezuju se za
ekstravaskularna tkiva pa im je velika Vd i mala brzina izlučivanja (zbog toga je dijaliza neefikasna u
predoziranju);metabolišu se na dva načina: transformacija tricikličnog jedra + promene alifatičnog bočnog lanca;
nastali metaboliti zadržavaju biološku aktivnost. T1/2 je raznovrsno, i do 80h, pa je kumulacija moguća.
Indikacije: najvažnija indikacija je endogena depresija. Može se dati i u enuresis nocturna (noćna inkontinencija
urina), ili u hroničnom bolu koji može i sam izazvati depresiju, napadi panike, OCD.
Neželjeni efekti: Sedaciju izazivaju svi izuzev protriptilina. Antiholinergički efekti: u najtežim slučajevima paralitički
ileus i retencija mokraće, posturalna hipotenzija (ovi efekti se mogu ukloniti betaneholom), ventrikularne aritmije
(EKG nalaz je produžen QT interval). Neželjeni efekti se mogu javiti i pri terapijskim dozama. Može imati neželjene
interakcije sa antihipertenzivnim lekovima, pa pacijentima na antiHTA terapiji ne bi bilo dobro prepisati TA.
Kontraindikacije: glaukom, adenom prostate.
Trovanje TA: teški i opasni simptomi: koma, depresija disanja, delirijum, grčevi, hiperpireksija, paraliza creva,
aritmije.  3C (coma, convulsions, cardiotoxicity) Za uklanjanje aritmija daju se lidokain, propranolol, fenitoin. Uz
ove manifestacije može se javiti i acidoza pa treba održati a-b ravnotežu (dati Na hidrogenkarbonat). Ne treba
zanemariti pokušaje suicida tricikličnim antidepresivima, pa se akutna toksičnost može sanirati
fizostigminom(inhibitor Ach esteraze sa terc aminom pa može proći u CNS ).

2. HETEROCIKLICI, DRUGA I TREĆA GENERACIJA ANTIDEPRESIVA

Uvođenje ovih lekova na neki način osporava monoaminsku teoriju. Oni prouzrokuju nishodnu regulaciju aminskih
receptora, vodeći njihovoj smanjenoj aktivnosti.
MIANSERIN: tetraciklični derivat koji ispoljava antiserotoninska i antihistaminska dejstva
Mehanizam dejstva: Blokira presinaptičke alfa2 adrenergičke rec pa povećava promet NA u mozgu + nishodno
reguliše adrenergičke i serotoninske receptore.
Indikacije:Endogena i reaktivna depresija, involutivna depresija (staračka depresija). Posebno popravlja raspoloženje
i poremećaje spavanja i otklanja samoubilačke namere. Efekte daje nakon 10ak dana korišćenja (30 do 90mg
dnevno).
Neželjeni efekti: pospanost, tremor, glavobolja, vrtoglavica, znojenje, salivacija, povraćanje. Nema antiholinergička
dejstva kao TA.
MAPROTILIN: takodje tetracikličan. Manje je sedativan od TA antidepresiva. Mana: mogućnost pojave konvulzija
nakon primene velikih doza.
TRAZODON: kod određenih pacijenata ima jako povoljno terapijsko dejstvo, dok kod drugih skoro i da nema dejstvo.
Prekomerna sedacija mu je nedostatak.
MIRTAZAPIN : značajno antagonizuje alfa2 adrenoreceptore
Trovanje antidepresivima druge generacije: predoziranje amoksapinom uzrokuje neurotoksičnost sa pojavom
grčeva; predoziranje maprotilinom neurotoksičnost + kardiotoksičnost.
3. SELEKTIVNI INHIBITORI PREUZIMANJA SEROTONINA SSRI (selective serotonine reuptake inhibitors)
FLUOKSETIN I FLUVOKSAMIN. Glavna indikacija su epizode velike depresije koje se ambulantno leče. Epizoda velike
depresije se karakteriše prisustvom barem 4 klasična simptoma depresije (navedeni su na početku pitanja). Lečenje
traje 5,6 nedelja. Ova grupa lekova prouzrokuje značajno manje neželjenih efekata od ostalih, fluvoksamin čak nije
ni sedativan. Neželjeni efekti mogu biti nauzeja i ponekad povraćanje, glavobolja, dijareja, anksioznost, tremor.
Dnevna terapijska doza fluoksetina je 20mg a fluvoksamina 100mg (znatno manje neželjenih efekata od fluoksetina).
Biološka raspoloživost fluvoksamina je do 90%, a fluoksetin ima dugo t1/2(do 96h)

57
Ono što može biti nepovoljno kod primene inhibitora preuzimanja serotonina je istovremena primena MAO
inhibitora takva kombinacija previše povećava količinu monoamina u mozgu pa se može razviti serotoninski
sindrom (hipertermija, rigiditet, mioklonus, promene mentalnog statusa, vitalna ugroženost)
Ova grupa lekova se najviše prepisuje od svih antidepresiva zbog najbolje podnošljivosti i selektivnosti. SSRI se ne bi
trebalo prepisivati zajedno sa TA jer mogu povećati toksičnost TA inhibicijom njihovog metabolizma,
4. INHIBITORI MAO
MAO-a primarno metaboliše NA i serotonin i ubrzava im razgradnju.MAO-b je više selektivna a dopamin.
Stariji MAO inhibitori ireverzibilno blokiraju MAO!  nagomilavanje tiramina u organizmu i ukidanje metabolizma
prvog prolaza tiramina iz hrane pa su ovi lekovi mogući izazivači potencijalno ugrožavajuće hipertenzivne reakcije.
MOKLOBEMID : reverzibilni MAO inhibitor sa kratkim dejstvom. Inhibiše MAO-a i ne interaguje sa hranom koja
sadrži tiramin pa ne prouzrokuje tzv cheese effect (hipertenzivne reakcije).
Farmakokinetika: u potpunosti se resorbuje nakon oralne primene. Bioraspoloživost je samo 44% zbog metabolizma
prvog prolaza. T1/2 je kratko (oko 2h).
Indikacije: depresivna stanja. Devne doze su 100-400mg. Efekti se očekuju već posle par dana lečenja.
Neželjeni efekti: vrtoglavica, zamor, nauzeja, proliv, sušenje usta. U poređenju sa TA, podnošljivost je bolja.
Kontraindikacije: konfuzije, preoetljivost.
SELEGILIN: Prvo se koristio kao antiparkinsonik. Doze preko 10mg smanjuju aktivnost MAOb i pri povećavanju se
gubi selektivnost pa deluje i na MAOa. Selegilin može se transformisati u organizmu u metabolički produkt koji ima
neurofarmakološka dejstva slična amfetaminima!
Trovanje MAO inhibitorima: delirijum, agitacija, grčevi, šok, hipertermija.
MAO inhibitori se koriste u th atipičnih depresija , onih sa znatnom anksioznošću, fobijom i hipohondrijom.
NB: prirodni antidepresivi: L- triptofan (prekursor serotonina) i kantarion(sadrži aktivne supstance koje su
inhibitori transporta monoamina)
ELEKTRO KONVULZIVNA TERAPIJA (EKT) Podrazumeva stimulaciju elektrodama koje su položene na glavu
pacijenta koji je u blagoj opštoj anesteziji i koji je primio mišićne relaksante kako se ne bi fizički povredio pri kontaktu
sa strujom. Ovametoda ima istu efikasnost kao medikamentozna th (60-80%). Ovo je najefikasniji tretman u lečenju
suicidalne jake depresije. Nedostatak je gubitak pamćenja i konfuzija.
LEKOVI STABILIZATORI RASPOLOŽENJA:
Najviše se koriste u th bipolarne depresije, profilaktički , radi sprečavanja naglih promena raspoloženja. Kada se daju
kod akutnih napada, efikasni su samo za maničnu fazu, ne i za depresivnu.
Litijum je monovalentni neorganski jon koji je delotvoran u koncentraciji do 1mmol/L plazme i ima MALU TH ŠIRINU!
Imitira dejstvo Na u ekscitabilnim tkivima, prolazi u ćeliju i izaziva depolarizaciju, ali ne izlazi NaK ATPazom kao Na, pa
je sklon akumulaciji IC što dovodi do gubitka K u ćeliji. Li utiče na stvaranje inozitol trifosfata i cAMP.
Neželjena dejstva su česta: mučnina, povraćanje, dijareja, žeđ, poliurija, hipertireoidizam, slabost,
drhtavica,konfuzija, teratogeneza.
Zbog brojnih neželjenih efekata, Li su zamenili dr stabilizator raspoloženja: VALPROAT, KARBAMAZEPIN,
GABAPENTIN (manje neželjenih efekata).

9. ANTIPSIHOTIČKI LEKOVI
Koriste se kod shizofrenije i drugih agitiranih psihoza. Zajednička karakteristika: blokada dopaminskih (DA)
receptora. Noviji antipsihotici deluju i na neke druge rec(videti kasnije).
Shizo je psihoza koju karakterišu deluzije, halucinacije i poremećaji mišljenja (pozitivni simptomi) kao i socijalno
povlačenje, indiferentnost i poremećaji kognitivne funkcije (negativni simptomi). Akutne epizode su mahom u vidu
pozitivnih simptoma i uglavnom se ponavljaju i uvode u hroničan tok bolesti. Incidenca u populaciji je 1%.
Farmakološki dokazi najviše koreliraju sa hipotezom o dopaminskoj hiperreaktivnosti (vidi dole). Osim DA, ulogu u
patogenezi imaju i serotonin i glutamat. Antipsihotici u th shizo su efikasni samo u 70% slučajeva dok je 30% obolelh
rezistentno na th.
Patofiziološki supstrat shizofrenije je prekomerna aktivnost dopaminergičkog sistema u mozgu. Postoje određene
hipoteze o nastajanju shizo:
 Dopamniska hipoteza: Skoro svi antipsihotički lekovi blokiraju D2 receptore u mozgu; L-DOPA pojačava DA
aktivnost pa prourokuje stanje slično paranoidnoj shizofreniji; post mortem ispitivanja shizofreničara
pokazuju veću gustinu DA receptora; PET mozga shizofreničara pokazuje veću gustinu DA receptora...

58
  Glutamatska hipoteza: antagonisti NMDA receptora uzrokuju psihotičke simptome. Ovakvo dejstvo imaju:
FENCIKLIDIN, KETAMIN, DIZOCILPIN. Post mortem kod bolesnika nađena je snižena koncentracija glutamata
i gustina NMDA receptora.
 Serotoninska hipoteza: Zasniva se na tome da LSD, antagonist serotoninskih receptora prouzrokuje
psihotičke simptome. Ova hipoteza nije kompatibilna sa dopaminskom !

HEMIJSKA PODELA ANTIPSIHOTIKA:

DERIVATI FENOTIAZINA: HLORPROMAZIN, FLUFENAZIN, LEVOPROMAZIN, TIORIDAZIN
DERIVATI TIOKSANTENA: HLORPROTIKSEN, KLOPENTIKSOL, FLUPENTIKSOL
DERIVATI BUTIROFENONA: HALOPERIDOL, DROPERIDOL, PENFLURIDOL
OSTALI: PIMOZID, MOLINDON, KLOZAPIN, LOKSAPIN, OLANZAPIN, RISPERIDON, SERTINDOL, ZIPRASIDON
1. FENOTIAZINI:
Predstavnik je hlorpromazin, prvi otkriveni. Fenotiazinski derivati:
 Jedinjenja sa dimetil-amino-propilnim bočnim lancem: hlorpromazin, promazin, triflupromazin,
levopromazin.  izraženo psihosedativno dejstvo
 Jedinjenja sa piperazinskim bočnim lancem: trifluperazin, perfanazin, flufenazin, prohlorperazin,
tiopropazat  izražen ekstrapiramidni sindrom.
 Jedinjenja sa piperidniskim bočnim lancem: tioridazin – izraženo antiholinergičko dejstvo.
Eksperimentalni modeli zivotinja nisu resprezentativni za stanja pacijenata u kojima se koriste antipsihoticki lekovi,
ali se mogu koristiti za pretklinička ispitivanja, kao što su:
 Uticaj reagovanja životinje na spoljne draži antipsihotici to reagovanje usporavaju
 Uticaj na izvođenje uslovne reakcijeantipsihotik blokira samo uslovnu reakciju, dok na bezuslovnu nema
dejstva.
 Antipsihotici ispoljavaju efekat pripitomljavanja
 Smanjuju borbenost životinje
 Smanjuju amfetaminsku grupnu toksičnost (amfetamin je toksicniji za zivotinje koje zive u grupi nego za one
koje zive u odeljenim kavezima)
 Smanjuju spontanu motornu aktivnost
 Ublažavaju napade konvulzija
Mehanizam delovanja: fenotiazini blokiraju DA receptore u CNSu. Za ispoljavanje dejstva, svim antipsihoticima
potrebno je više nedelja što ukazuje na adaptivne promene neurona. Nazivamo ih i dopaminskim antagonistima.
Poznato je 5 DA sistema u mozgu:
 Mezolimbičko-mezokortikalni put od neurona blizu s.nigre do neokorteksa i limbičkog sistema (korelira sa
ponašanjem): ako lekovi deluju na ovaj DA sistem imaju antipsihotičko dejstvo!
 Nigrostrijatni put povezuje s.nigra sa putamenom i nc.caudatus (ovaj put učestvuje u započinjanju pokreta
i otklanjanju nesvrsishodnih, suvišnih pokreta) ako lek blokira DA u ovom regionu, dovodi do
medikamentoznog parkinsonizma!
 Tuberoinfundibularni put povezuje nc.arcuatus sa hipotalamusom i neurohipofizom (zadužen je za
oslobađanje faktora koji inhibira PRL) posledica dejstva lekova na ovaj DA sistem je hiperprolaktinemija i
posledična galaktoreja
 Medulo-periventrikularni put neuroni se nalaze u motornom jedru vagusa, projekcije još uvek nedovoljno
poznate (ovaj put je odgovoran za eating behaviour)  dejstvo lekova na ovaj put izaziva pojačan unos
hrane.
DA receptori: postoji 5 receptora (D1 do D5). Antipsihotici su najselektivniji za D2 receptore. D2 receptori nalaze se i
pre i postinapticki i raspoređeni su difuzno u mnogim regionima mozga. D2 receptor kodiran je od gena na
hromozomu 11. Povezan je sa Gi proteinom pa njegova stimulacija dovodi do smanjenja cAMP. Svi antipsihotici u
početku th uzrokuju povećanje konc homovanilne kiseline u likvoru, plazmi i urinu. Usled produženog lečenja, nivoi
HVA se smanjuju do normale. Objašnjenje: u samom početku blokade D rec, nastaje kao odgovor pojačana sinteza,
samim timi i razgradnja dopamina. Nakon dužeg lečenja, sinteza D se povratnom spregom smanjuje.

Farmakokinetika: Resorpcija nepravilna i nepredvidiva i kao posledica toga, bioraspoloživost je mala (do 35%) a
može se povećati parenteralnom primenom. Fenotiazini su lipofilni lekovi pa u velikom procentu vezuju za proteine
plazme. Nagomilavaju se u organima sa intenivnim protokom krvi. Zbog irazite lipofilnosti , mogu proći

59
transplacentarno. Biotransformacija se odigrava u jetri, na komplikovan način, sa mnogo reakcija , pa se npr od
hlorpromazina stvara 60 neaktivnih metabolita. Poluvreme eliminacije je 20h, izlučuju se putem bubrega, ponekad i
do 6 nedelja nakon prestanka lečenja.

Dejstvo: antipsihotičko, diskinetičko, antiadrenergičko, antiemetičko, termoregulaciono i endoktrinološko (PRL)

Antipsihotičko: usporavanje psihomotornih reakcija, emocionalno umirenje, indiferentnost prema okolini. Sva ova
dejstva mozemo jednim imenom nazavti NEUROLEPTIČKI SINDROM. Dodatna dejstva: smanjenje paranoidnih ideja,
straha, agitiranosti, smanjuju intenzitet iluzija i halucinacija kod shizo.
Diskinezije: može doći do : akatizije ( pacijenta ne drzi mesto), distonije , ekstrapiramodnog sindroma (tremor,
rigiditet, hipobradikinezija…). Ovi simptomi se mogu popraviti primenom lekova u th Parkinsonove bolesti.
Antiholinergičko i antiadrenergičko dejstvo: Suvoća usta, opstipacija, retencija urina, paraliza akomodacije,
posturalna hipotenzija usled blokade alfa adrenergičkih rec.
Antiemetičko: Usled inhibicije hemoreceptora u produženoj moždini.
Termoregulacija: blokiraju procese centralne termoregulacije (hipotalamus) u hladnim predelima pacijent je u
riziku od hipotermije i suprotno u toplim.
Endokrini: Blokada faktora inhibicije PRL galaktoreja
Interakcija sa drugim lekovima: Aditivno sa svim supstancama koje imaju depresorno dejsvo na CNS ! Ova
interakcija je korisna u nekim slučajevima kao sto je preanesteticka priprema. Druga važna interakcija je sa
antihipertenzivnim lekovima: fenotiazini antagonizuju antihipertenzivno dejstvo gvanetidina, klonidina, betanidina.
Indikacije: primarna indikacija je shizofrenija. Druge indikacije: manične epizode bipolarnih poremećaja, Tourettov
sindrom (nastaje u detinjstvu, manifestuje se neželjenim vokalnim i motornim tikovima), poremećaji afekta u
senilnoj demenciji (alchajmeru)
Nepsihijatrijske indikacije: terapija raznih vrsta povraćanja (radijaciona bolest, uremija, povraćanje izazvano
lekovima). Neki fenotiazini blokiraju H1 receptore (PROMETAZIN) pa se mogu koristiti u th pruritusa.
Neželjeni efekti : ekstrapiramidalni sindrom, somnolencija, letargija, ortostatska hipotenzija (naročito nakon
paretenteralne primene), opstipacija, opstruktivna žutica koja se povlači po prestanku uzimanja lekova;
AGRANULOCITOZA !
 Tardivna diskinezija: smatra se da je posledica ushodne regulacije D receptora zbog dugotrajne blokade. Ako
se proceni da se dalje ne smeju koristiti fenotiazini, th se nastavlja KLOZAPINOM (vidi kasnije, on ne izaziva
ovo neželjeno dejstvo i čak smanjuje izazvane diskinezije)
 Ekstrapiramidni sy: mora se suzbijati antiparkinsoniciama (pr. Antiholinergicima), pri čemu se L DOPA i
bromokriptin ne mogu koristiti jer su D receptori već zauzeti antagonistom (neuroleptikom)
 Druga neurološka neželjena dejstva: akutna distonija (spazmi mišića); akatizija(motorni nemir); neuroleptički
maligni sindrom(katatonija katatonični stupor, bolesnik ne reaguje na draži, ne govori, ne uzima hranu;
stupor, groznica, mioglobinemija, fatalni ishod !!!)
 Agranulocitoza: klozapin je prouzrokuje!
2. TIOKSANTENI:
Vrlo slični fenotiazinima po farmakološkom delovanju i indikacijama. Neželjeni efekti se ređe javljaju. Primeri:
HLORPROTIKSEN, KLOPENTIKSOL, FLUPENTIKSOL.
3. BUTIROFENONI: HALOPERIDOL, DROPERIDOL, PENFLURIDOL.
Svi prouzrokuju neuroleptički sindrom i deluju antiemetički, blokirajući centralna destva dopamina. Mehanizam
dejstva isti je kao kod fenotiazina.
Indikacije: shizofrenija, organske psihoze, manična faza bipolarnih psihoza. Interakcija sa jakim analgeticima je
korisna za izazivanje neuroleptanalgezije DROPERIDOL + FENTANIL.
Neželjeni efekti: ekstrapiramidni sindrom, hepatotoksičnost, oštećenje kostne srži. Snažno potenciraju dejstvo
analgetika, opstih anestetika, barbiturata i etanola (depresija CNS)
4. OSTALI ANTIPSIHOTICI- ATIPIČNI!!!
Raznovrsna im je hemijska struktura. Primeri: MOLINDON, LOKSAPIN, KLOZAPIN, OLANZAPIN, RISPERIDON,
SERTINDOL, REMOKSIPRID.
Zajednička karakteristika im je da osim na DA receptore, deluju i na neke druge.
Klozapin deluje i na D4 i 5HT-2, alfa1 adrenergičke i H1 receptore, jače nego na D2. Koristan jer postiže
antipsihotičko delovanje a ne izaziva ekstrapiramidne efekte.Njegovi neželjeni efekti su: groznica, leukopenija,
sedacija, gojenje  METABOLIČKI SINDROM
Risperidon deluje podjednako na D2 i 5HT-2
60
Olanzapin jae deluje na 5HT2 nego na D1 i D2.
Ono do čega mogu dovesti ovi noviji antipsihotici jeste HIPERGLIKEMIJA. Smatra se da ometaju funkciju pankreasa pa
ß ćelije postaju manje reaktivne. FDA je odredila da antipsihotici ove grupe dovode do povećanja morataliteta kod
starijih bolesnika sa demencijom. Dakle, ovi lekovi se ne primenjuju kod starih bolesnika koji imaju psihozu
povezanu sa demencijom.
5. LEKOVI ZA STABILIZACIJU RASPOLOŽENJA:
Najviše se koriste u th bipolarne depresije, profilaktički , radi sprečavanja naglih promena raspoloženja. Kada se daju
kod akutnih napada, efikasni su samo za maničnu fazu, ne i za depresivnu.
LITIJUM
Litijum je monovalentni neorganski jon koji je delotvoran u koncentraciji do 1mmol/L plazme i ima MALU TH ŠIRINU!
Glavno dejstvo ostvaruje unutar ćelija: Imitira dejstvo Na u ekscitabilnim tkivima, prolazi u ćeliju i izaziva
depolarizaciju, ali ne izlazi NaK ATPazom kao Na, pa je sklon akumulaciji IC što dovodi do gubitka K u ćeliji. Li utiče na
stvaranje inozitol trifosfata i cAMP. Li ne izaziva ni sedaciju ni depresiju ni euforiju i po tome se razlikuje od drugih
antipsihotika.
Farmakokinetika: resorpcija je brza i kompletna nakon oralne primene. Daje se u vidu litijum karbonata.
Raspodeljuje se po svim telesnim tečnostima i sporo ulazi u ćelije. Ne vezuje proteine plazme.
Neželjena dejstva su česta: mučnina, povraćanje, dijareja, žeđ, poliurija, hipertireoidizam, slabost,
drhtavica,konfuzija, teratogeneza. Zbog brojnih neželjenih efekata, Li su zamenili dr stabilizatori raspoloženja:
VALPROAT, KARBAMAZEPIN, GABAPENTIN (manje neželjenih efekata).

10. ANTIPARKINSONICI
Bazalne ganglije (BG) imaju funkciju u planiranju i započinjanju pokreta, memorisanju već naučenih stereotipnih
pokreta, blokiranju nesvrsishodnih suvišnih pokreta. Oboljenja BG možemo podeliti na akinetsko- rigidni sindrom
(pokreti u manjku Parkinsonova bolest (PB) i sekundarni Parkinsonizam) i pojava nevoljnih pokreta (druge
diskinezije sa pokretim u višku kao sto su horeja, atetoza, tremor, distonija, tikovi...).
Sekundarni parkinsonizam može nastati usled dejstva nekih štetnih materija: mangan, CO, cijanidi, MPTP, lekovi
(antipsihotici haloperidol, reserpin), tumori mozga, traume glave...
Klinički se Parknsonizam manifestuje trijasom: hipobradikinezija, statički tremor, rigiditet po tipu olovne cevi
Starenje i parkinsonizam: U patogenezi PB učestvuje i postepen gubitak dopaminergičkih neurona u pars compacta
s.nigre. Intenzitet gubitka ovih neurona kod Parkinsoničara je 1% godišnje (kod zdravih ljudi do 0.5%). Neophodno je
da oko 70% dopaminergičkih neurona propadne da bi se ispoljili simptomi PB.
U etiopatogenezi PB učestvuju i faktori sredine : lekovi, hemijska jedinjenja, otrovi. Poseban značaj se daje MPTP
(metil fenil tetrahidro piridin) koji selektivno uništava nigrostrijatne dopaminergičke neurone. DA neuroni normalno
inhibiraju dejstvo GABAe u strijatumu kada se aktiviraju. Kod PB zbog nedostatka dejstva DA neurona, prevaga je na
stranu inhibicije! (suprotno je u horeji !, pa je i simptomatologija suprotna).
Najvažniji lekovi u th PB su :
 LEVODOPA, samostalno ili u kombinaciji sa inhibitorima dekarboksilaze  LEVODOPA+BENZERAZID ILI
LEVODOPA+KARBIDOPA
 Antiholinergici TRIHEKSIFENIDIL, PROCIKLIDIN
 AMANTADIN- antivirusni lek
 BROMOKRIPTIN, PERGOLID, KABERGOLIN, ROPINIROL, PRAMIPEKSOLDA agonisti
 SELEGILIN- inhibitor MAOb
1. LEVODOPA
Prekursor dopamina. Daje se umesto dopamina jer za razliku od DA, levodopa prolazi hematoencefalnu barijeru.
Levodopa se pod dejstvom DOPA dekarboksilaze prevodi u mozgu u DA, ali i u krvi. Zbog toga se veći deo levodope
na periferiji prevede u DA koji ne prolazi moždanu barijeru pa se tako efekat DOPE u velikom procentu smanji. Zbog
toga se pribegava kombinovanju levodope sa inhibitorima dekarboksilaze!
Mehanizam delovanja: Kada levodopa dospe u mozak, dopa-dekarboksilaza je prevodi u DA koji se vezuje za svoje
receptore (D1 do D5) ,pri čemu su najvazniji D1 i 2.
 D1 su vezani za Gs protein i povećavaju nivoe cAMP kao sekundarnog glasnika . Nalaze se na presinaptičkim
strijatnim neronima koji polaze iz kortikalnih neurona u s.nigru. (idu do BG)
 D2 su vezani za Gi protein i smanjuju cAMP. Lokalizovani su na postsinaptičim strijatnim neuronima kao i
presinaptičkim neuronima koji polaze od BG.
61
Farkmakokinetika: Nakon oralne primene, sledi brza resorpcija skroz crevnu sluznicu, max koncentraciju u krvi
dostiže nakon 1-2h. Oko 2/3 doze se nakon 8h nađe u mokraći u vidu metabolita HVA (homovanilne kiseline) i
DOPAC (dihiroksi-fenil-sirćetna kiselina). Ako se daje sama, jako mali deo levodope dospeva do mozga, pa se mora
davati u velikim dozama. Time se povećava i učestalost neželjenih efekata. Zbog toga, levodopa se daje sa
inhibitorima dekarboksilaze(levodopa+ benzareid = Madopar®; karbidopa= Stalevo®) čime se doza levodope moze
smanjiti i do 75%. Takođe se radi smanjenja doze levodope daju i drugi antiparkinsonici u kombinaciji po potrebi.
Primena:
 Kada dajemo samo levodopa: daje se oralno. U početku doza iznosi 1g a povećava se do 5g (doe su u mg i
znatno manje kad se primenjuje sa inhibitorima dekarboksilaze). Nakon duže primene, povećana količina
DA uzrokuje desenzitizaciju receptora pa i smanjivanje njihovog broja (nishodna regulacija). Ove promene
efekta poznate su kao on/off fenomen, tako da u periodima off nastaje akinezija dok on podrazumeva
poboljšanje motiliteta ili čak neželjenu diskineziju (u vidu pokreta u višku). U cilju izbegavanja ove pojave,
uvodi se drug holiday (odmor od leka). Pri ovom odmoru, očekujemo da se on off fenomen ne pojavi i da se
uklone psihomotorna neželjena dejstva DA (pokreti u višku, horeiformni, anksioznost, paranoja,agitiranost,
povećana zelja za određenim aktivnostima...)
 Kada dajemo sa inhibitorima dekarboksilaze (madopar i stalevo, naječesce se daju): Ovi inhibitori deluju
samo na periferiji gde zaustavljaju pretvaranje levodope u DA i oni ne prolaze barijeru sa levodopom što je
jako korisna kombinacija. Samim tim kada levodopa prođe u moždano tkivo, nju DOPA dekarboksilaza
prevede u DA koji ispoljava dejsva. Terapijske doze se podešavaju prema kliničkoj progresiji bolesti.
 Kada dajemo sa inhibitorima COMT: COMT je enzim koji ucestvuje u metabolizmu levodope i ovaj enzim je
pretvara u 3 metil dopu. Samim tim, povećani nivoi 3 metil DOPE koreliraju sa slabim th efektom levodope.
Jedan od inhibitora COMT koji se mogu kombinovati je TOLKAPON  posledica je povećanje
bioraspolozivosti levodope. Takođe omogućava da se dnevna doza levodope smanji. Njegov nedostatak je
hepatotoksičnost pa ukoliko se ovaj daje, na svake nedelje se kontroliše stanje jetre.
Neželjeni efekti levodope:
Najčesci: anoreksija, nauzeja , povraćanje. Znatno se manje dešavaju kada se levodopa kombinuje.
KVS: tahikardija, ekstrasistole usled pojačane produkcije kateholamina
Posle duge primene, levodopa može izazvati hiperkinetske posledice – horeiformni pokreti, atetoza, distonija...
Psihijatrijski: depresija, anksioznost, agitiranost, nesanica, konfuzija, euforija, iluzije, halucinacije.
Za mnoge od ovih efekata koristan je odmor od lekova, međutim , ovaj odmor je jako loš za osobe u odmakloj fazi
bolesti.
Na samom pocetku lecenja, trećina reaguje dobro na th, druga trećina manje dobro a treća ne podnosi th.
Kontraindikacije: psihoza, glaukom, melanom (levodopa je prekursor melanina), peptički ulkus (može izazvati
krvarenje)
2. ANTIHOLINERGICI (simptomatska th)
U početku su se koristili prirodni- atropin, skopolamin. Danas se isključivo koriste sintetski (zbog veće sigurnosti
leka): TRIHEKSIFENIDIL, ETILBENZATROPIN, BIPERIDEN. Ovi lekovi uklanjaju simptome PB blokirajući holinergičke
efekte u CNSu. Mogu se kombinovati sa levodopom. Neželjeni efekti: suvoća usta, poremećaj vida,
vrtoglavica,dizurija...)
3. DOPAMINSKI AGONISTI:
Imaju dugotrajnije dejstvo od levodope: BROMOKRIPTIN, PERGOLID, KABERGOLIN, ROPINIROL, PRAMIPEKSOL.
 BROMOKRIPTIN: polusintetski derivat alkaloida ražne glavnice. Deluje kao parcijalni agonist presinaptickih
D2 receptora ! Ovim mehanizmom nastaju sledeca dejstva: inhibicija sekrecije PRL iz adenohipofize,
smanjenje lučenja hormona rasta, popravak simptoma parkinsonizma. Nije lek prve linije u th parkinsonizma.
Koristi se kada levodopa više nema efekata ili kada se prekida zbog neželjenih efekata.
Primenjuje se oralno, brza resorpcija, poluvereme eliminacije samo do 2h.
Indikacije: parkinsonizam, galaktoreja, akromegalija, u nekim slučajevima i prekidanje pospartalne laktacije.
Za parkinsonizam (7.5 do 30mg) daju se desetostruko veće doze nego u drugim indikacijama.
Nezeljeni efekti: anoreksija, nauzeja, vomitus, posturalna hipotenzija, aritmije, vazospazmi u prstima, bolni otoci
šake i stopala sa artralgijom (eritromelalgija)
Kontraindikacije: psihoze, infarkt miokarda.
 PERGOLID agonist i za D1 i D2 receptora. Daje se pacijentima koji se ne leče levodopom. Neželjni efekti
slični kao kod bromokriptina. Th doza je do 3mg dnevno maksimalno ili manje ako se pojave neželjeni efekti.
Počinje se sa 0.05 mg. Doza levodope se može smanjiti u kombinaciji sa pergolidom.
62
  KABERGOLIN supstancija iz ražne glavnice. Visokim afinitetom i vrlo selektivno vezuje se za D2 rec. Glavna
indikacija je hiperprolaktinemija.
 ROPINIROL I PRAMIPEKSOL manje se koriste od prva 3 leka. A deluju brže od prva tri (od alkaloida ražne
glavnice). Ropinirol i pramipeksol deluju već u prvoj nedelji od pocetka lečenja i uzrokuju manje GiT tegoba
od alkaloida. Prourokuju čudan nezeljeni efekat: napad spavanja tokom normalnih dnevnih aktivnosti.
4. AMANTADIN
Antivirusni lek. Prvo se koristio u th gripa da bi se nakon otkrića da deluje na metabolizam DA, amantadin počeo
koristiti u th parkinsonizma. Smatra se da deluje na sintezu, oslobađanje i preuzimanje DA. Na periferiji uzrokuje
oslobađanje kateholamina.
Farmakokinetika: daje se oralno, poluvreme eliminacije je 2-4h. Izlučuje se nepromenjen, mokraćom.
Primena: amantadin deluje kraće od levodope. Povoljni efekti nestaju već nakon nekoliko nedelja upotrebe. Daje se
u dozi 100-200mg.
Nezeljeni efekti: depresija, nesanica, halucinacije, konfuzija, razdražljivost.
Kontraindikacije: epilepsija, srčana inuficijencija.
5. SELEGILIN
Visoko selektivni inhibitor MAOb. Ovaj enzim, za razliku od MAOa, ne reaguje sa tiraminom pa pacijenti mogu da
jedu sir. (vidi u MAO inhibitorima)
Mehanizam dejstva: inhibira degradaciju dopamina. Može se kombinovati sa levodopom.
Indikacija: parkinsonova bolest. Vrlo je opasna kombinacija selegilina sa neselektivnim MAO inhibitorima jer se moze
izazvati hipertenzivna kriza.
11. OPIOIDNI ANALGETICI (morfin)
Napomena: sve do morfina je uvod i za sledeće pitanje(12. sintetski opioidni analgetici).
Prema Rang-u: Opijati je termin koji se nekad koristio za sintetske opioidne lekove slične morfinu koji nemaju sličnu
strukturu.
Opioidni analgetici mogu se podeliti u dve velike grupe:
 Opioidi (narkotički analgetici) alkaloidi opijuma i njihovi polusintetski derivati (morfin, kodein,
heroin(diacetilmorfin); sintetski analgetici (zamena za prirodne) – petidin, fentanil, metadon,
dekstropropoksifen, pentazocin... napomenula bih još jedan opioid koji ne ulazi u CNS pa nema analgetičko
dejstvo već samo inhibira peristaltiku. Koristi se u th dijareja-loperamid.
 Antipiretički analgetici (nenarkotički) acetilsalicilna kiselina, paracetamol, aminofenazon, fenilbutazon...
Opijati izazivaju u manjoj ili većoj meri stvaranje zavisnosti dok antipiretički ne. Dejstvo svih opijata može se
antagonizovati naloksonom ili naltreksonom dok antipiretičkih ne (jer su nalokson i naltrekson antagonisti opioidnih
receptora).
Mehanizam dejstva opioida:
Opioidni receptor: Ovakvi receptori se prvenstveno nalaze u mozgu, ali i u drugim nervnim tkivima. Sva mesta u
organizmu osetljiva na opioide i koja ispoljavaju visok afinitet njih, i sama sadrže određenu količinu endogenih
opioida. Opioidni receptori dakle postoje samo u nervnim strukturama, pa ako se određeni region sa ovim
receptorima denerviše, postaje neosetljiv za opioide. Opioidni receptori su povezani sa G proteinom. Tipovi
opioidnih receptora:
 OP1 (delta) najviše u bulbusu olfactoriusu, neokorteksu, kaudatusu, nc accumbensu. Imaju ulogu u
analgeziji, GIT motilitetu, raspoloženju , ponašanju, regulaciji KVSa. Endogeni ligandi su enkefalini
 OP2(kapa) korteks, nc accumbens, nc.interpeduncularis.Imaju ulogu u nocicepciji, diurezi,ishrani,
neuroendokrinoj sekreciji. Endogeni ligandi su dinorfini.
 OP3 (mi) ravnomerno duž cele neuroosovine sa najvećom gustinom u kaudatusu, neokorteksu,
hipokampusu i amigdali. Imaju značajnu ulogu u analgeziji, RESP, KVS funcijama, peristaltici, ishrani,
termoregulaciji... Endogeni ligandi su endomorfin 1 i endomorfin2.
U odnosu na receptore, opioidi mogu biti: puni agonisti (imaju najveći afinitete za mi receptore- morfin, kodein,
metadon, dekstropropoksifen); parcijalni agonisti (nalorfin, pentazocin)- na primeru nalorfina- deluje kao agonist
kada se primenjuje na ileumu zamorca, a kad se primeni sa morfinom, nalorfin deluje antagonistički na GiT efekte
morfina; antagonisti- (nalokson, naltrekson).
Endogeni opiopeptini: Poznate su tri osnovne porodice ovih jedinjenja i to su: enkefalini, endorfini i dinorfini.

63
Nastaju od posebnih prekursora (proenkefalin, prodinorfin i POMC-proopiomelanokortin). Od POMC nastaju i MSH i
ACTH. Osim u CNSu nalaze se i u srži nadbubrega, nervnim pleksusima creva i želuca. Organizam oslobađa ova
endogene opioide kao reakcija na bol.
Celularni efekti: Opioidi selektivno inhibišu oslobađanje NT tj. presinaptickim delovanjem moduliraju
neurotransmisiju.
Metode ispitivanja analgezije: zasnivaju se na tome da se eksperimentalna životinja izloži bolu a parametar kojim
kvantifikujemo analgetičku aktivnost je latentno vreme od primene uzročnika bola do reakcije kojom zivotinja
izbegava bol. To vreme se dejstvom analgetika značajno produžuje (naročito opioidnih). Tek kada lek uspe da
produzi to vreme na svim eksperimentalnim životinjama, svim metodama, onda se prelazi na ispitivanje na čoveku.
To ispitivanje je kliničko i u njemu se koriste dvostruko slepe probe jer je bol subjektivan osećaj.
OPIOIDI; PRIRODNI ALKALOIDI IZ OPIJUMA
Opijum je sok koji se dobija iz čaura maka. Najvažniji alkaloidi iz opijuma su: MORFIN, KODEIN, PAPAVERIN,
NOSKAPIN.
MORFIN
U molekulu ima dve hidroksilne grupe, jednu fenolnu i jednu alkoholnu. One mogu biti zamenjene pri dobijanju
polusintetskih derivata. Tako je kodein =metilformin a kada obe hidroksilne grupe morfina acetilujemo onda
dobijamo diacetilmorfin=heroin. Prema afinitetu za opioidne receptore, razlikujemo snažne i blage opioide. Snažni
su : morfin, metadon, meperidin, fentanil. Slabi su: kodein i dekstropropoksifen
Farmakokinetika:
Morfin se dobro resorbuje iz GITa, potkožnog tkiva, misica, sluznice nosa. Podleže metabolizmu prvog prolaza kroz
jetru pa mu se bioraspoloživost oralnom primenom i parenteralnom mnogo razlikuju. Morfin se vezuje za proteine
plazme. Ravnomerno se raspodeljuje u tkivima i pretežno u plućima, jetri, bubrezima, slezini. Koncentracije u mozgu
su znatno manje nego u ovim organima. Morfin slabije prolazi hemato encefalnu barijeru od kodeina i heroina. Kod
dece ova barijera za morfin ne postoji i zbog toga su deca osetljivija! Svi opioidi lako prodiru transplacentarno.
Metabolizovanje se odvija u jetri i to 90% procesom glukuronidacije. Izlučuje se putem bubrega a mali deo putem
žuči.
Farmakoloska dejstva:
Dejstvo na opioidne receptore: Morfin deluje kao agonist na OP3 receptore a slabije antagonistički na OP1 i OP2.
Sva tri tipa opioidnih receptora se nalaze u visokim koncentracijama u dorzalnim rogovima kičmene moždine kao i u
vlaknima neurona putem kojih se prenosi bol. Na nivou pomenutih neurona, morfin blokira oslobađanje
ekscitatornog NT pa inhibira transmisiju impulsa koji prenosi bol ovaj mehanizam je spinalno dejstvo morfina.
Morfin između ostalog inhibira oslobađanje supstancije P iz neurona zadnjeg roga KM (presinaptičko delovanje na
aferentnim neuronima koji nose signal). Osim ovog, postoji i supraspinalno dejstvo koje ispoljava u CNSu( depresija
disanja, nauzeja, povraćanje). Delovanje na visceralne glatke mišiće, odvija se preko intramuralnih nervnih pleksusa.
Najčešće se morfin primenjuje parenteralno pa ispoljava i spinalna i supraspinalna dejstva. Morfin deluje i na
decedentne puteve koji modulišu osećaj bola . Moguće je da nakon primene većih doza opioida dođe do aktivacije
descedentnih puteva (inhibiraju se inhibitorni neuroni!). Osim pomenutih efekata, morfin može da poveća
oslobađanje endogenih opioida. Svoje najvažnije efekte, morfin prouzrokuje na CNS i GIT!
DEJSTVO NA CNS: na pojedinim delovima CNS morfin deluje depresivno a na nekim ekscitatorno.Dejstvo mu je
pretežno inhibitorno.
 Analgezija: najvažniji efekat zbog kog se i koristi u terapiji. Otklanja i najjače bolove a da pri tome ne uzrokuje
značajnu depresiju CNSa niti gubitak svesti. Ne menja prag za percepciju drugih čula. Morfin deluje na osećaj
bola pomoću tri mehanizma: povišava prag za percepciju bola; menja tip emocionalne reakcije prema bolu;
deluje sedativno. Što je jači bol, potrebna je veća doza morfina da ga suzbije. Za suzbijanje je obično
dovoljno do 20mg morfina, dok kod jačih bolova (infarkt miokarda, opekotine, traume) treba i do 40mg. Ako
bol nakon visokih doza naglo prestane, morfin nema više kome da se tako reći protivi i pacijent može dobiti
akutno trovanje morfinom. Dakle, neophodno je prisustvo bola da bi morfin adekvatno delovao
 Euforija: Promene ponašanja: prouzrokuje prijatno raspoloženje: euforiju, a zajedno sa njom i pospanost,
apatiju, letargiju. Može nastati i san, a pri tom se remeti ravnoteza REM/neREM. Kod potpuno zdravih osoba
može prouzrokovati disforiju (neprijatno raspoloženje).
Neurohemijska osnova dejstva morfina na CNS: inhibicija oslobađanja NT (Ach, NA, DA, serotonin, supstancija P).
Posledica toga je otežan ulazak Ca u celiju. Morfin može izazvati i prevagu ekscitatornog sistema i posledicne
konvulzije (inhibicijom GABA) i to kada se prekorači terapijska doza.

64
  Disanje: Smanjuje osetljivost resp centra prema CO2 i deprimira disanje. Posle velikih doza može nastati
agonalni tip disanja(cheyne stockes). Retencija CO2 izaziva vazodilataciju mozga i plago povecanje
intraktranijalnog pritiska. Zajedno sa smanjenjem osetljivosti medularnih centara prema CO2, povećava se
osetljivost hemioreceptora u glomusu caroticumu i luku aorte pa se disanje održava zahvaljujući hipoksičnom
stimulusu na hemioreceptore. Aplikacija kiseonika otklanja dejstvo na ove receptore pa se odvija dalja
depresija disanja!
 Nauzeja: stimuliše hemioreceptore u produženoj moždini odgovorne za refleks povraćanja. Apomorfin
(nastao zagrevanjem morfina) ima jos jače emetičko delovanje.
 Refleks kašlja: morfin snažno inhibira refleks kašlja.
DEJSTVO NA GIT: Prvenstveno deluje opstipantno. Povećava tonus glatke muskulature creva i plus uzrokuje spazam
pilorusa pa se hrana otežano prazni i iz želuca. Morfin povećava intrabilijarni pritisak pa prouzrokuje kontrakcije
glatkih mišića žucnih puteva.
OSTALA DEJSTVA: Centralnim delovanjem uzrokuje miozu  dobar znak za raspoznavanje narkomana i dg trovanja
morfinom. Jako izražena mioza je patognomonična za trovanje opioidima. Morfin deluje i hipotenzivno, dejstvom na
centralne vazomotorne mehanizme kao i posredstvom povećanog oslobađanja histamina (histamin plus može
izazvati i pruritus i blagu brohnokonstrikciju). Ovi efekti nastaju primenom većih doza morfina.
Tolerancija i zavisnost:
Stiče se dužom primenom morfina. Uglavnom je tolerancija prema depresivnim efektima morfina (depresija disanja,
sedacija, analgezija). Nastaje nishodnom regulacijom opioidnih receptora kao i smanjenjem produkcije i oslobađanja
enkefalina. Tolerancija se može steći i tokom terapijske primene(ali ne tako lako i zavisnost !). Po prestanku primene,
tolerancija nestaje za priblizno onoliko dana koliko je trebalo i da nastane. Tolerancija je ukrštena i prema ostalim
opioidima. Zavisnost je dosta ozbiljnija od tolerancije. Fizička zavisnost se manifestuje apstinencijalnim sindromom
nakon prestanka uzimanja morfina (zevanje, midrijaza, znojenje, mučnina, povraćanje,dijareja, nesanica,
piloerekcija-izaziva guščiju kožu, nemir, iznurenost, snažna potreba za lekom)
Indikacije:
 Suzbijanje bolova: i to najtežih bolova: opekotina, trauma, teških fraktura, infarkta, šoka, maligniteta.
Neohodno je dobro proceniti da li je potrebno davati morfin.
 Bolovi kod bubrežne i žučne kolike: kombinacija morfina sa spazmoliticima. Ovde treba biti škrt na primeni
morfina
 Preanestetička priprema: za psihičko umirenje pacijenta. Moze biti primenjen i intraoperativno
 Akutni edem pluća: poboljšava dispnoju koja prati edem pluca. Najverovatnije smanjuje percepciju dispnoje
jer se i receptori u disajnom centru deprimiraju. Takođe, morfin umanjuje anksioznost, preload i afterload
miokarda. U dovoljno velikim dozama, može izazvati i opioidnu anesteziju.
 Uporni kašalj: kod Ca pluća, u dozama manjim od onih koje se daju u th bola. Danas je zamenjen jakim
antitusicima
 Dijareja: medicinski neopravdana indikacija.
Načini aplikacije morfina:
 Analgezija koju kontroliše bolesnik (PCA, patient controlled analgesia) pacijent ima ograničenu kontrolu
doziranja opioida a prima ga preko infuzione pumpe u venu ili epiduralno (najčešće sintetski opioidi).
 Intraspinalna infuzija: direktan pristup dorzalnim korenovima KM. Doze su manje od doza za oralnu i
parenteralnu primenu. Zbog mogućeg supraspinalnog dejstva, može se desiti depresija disanja! Ovo zahteva
praćenje pacijenta.
 Transdermalno: Flasteri. Ovako se najviše koristi fentanil (sintetski opioid)
 intranazalno – izbegava se ponavljana primena injekcija kao i metabolizam prvog prolaza koji se dešava
oralnom primenom.
 Bukalna transmukozna primena
 Inhalacija
 Rektalna primena
Neželjeni efekti:
Depresija disanja, nauzeja, vomitus, opstipacija, retencija urina, svrab, urtikarija. Opioidi koji deluju preko mi
receptora prouzrokuju više neželjenih dejstava i toleranciju, dok preko delta i kapa imaju mali potencijal za depresiju
disanja kao i za zloupotrebu.

65
Trovanja morfinom: toksikologija , pitanje 6 !!! Uglavnom za akutno trovanje daju se nalokson i naltrekson dok za
hronično najčešćce metadon u odvikavanju.
Kontraindikacije:
 Povišen intrakranijalni pritisak, zato što morfin smanjuje osetljivost receptora u produženoj moždini na
povišenje CO2, pa CO2 raste u krvi i prouzrokuje dilataciju intrakranijalnih ks i povećanje intrakranijalnog
pritiska.
 Bronhijalna astma: zbog depresije disanja
 Akutno trovanje etanolom: aditivno depresivno dejstvo
 Emfizem pluca, hronicno plućno srce: zbog redukovane funkcije pluca a morfin pri tome uzrokuje i depresiju
disanja
 Hipotireoidizam i adisonova bolest
 Konvulzivna stanja: zbog mogućeg ekscitatornog destva na kičmenu moždinu može pogoršati konvulzije
 Kombinacija čistog opioidnog agoniste (morfina) i agoniste-antagoniste (pr. Pentazocin, sintetski) može
smanjiti analgeziju i izazvati apstinencijalni sindrom ! Agonist-antagonist ima agonistička dejstva (slična kao
morfin) kada se daje samostalno, a kada se kombinuje sa morfinom, agonist-antagonist se ponaša
antagonistički prema efektima morfina.
 Ostećenje funkcije jetre i bubrega: tada su metabolizam i izlučivanje morfina smanjeni sto mu povećava
koncentraciju u krvi!
Interakcije sa drugim lekovima:
Zajedno sa sedativima ili hipnoticima ili antipsihoticima kao i sa etanolom, sabira im se depresivno dejstvo na CNS!
Sa MAO inhibitorima može nastati hiperpireksija sa komom.

12. SINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI I ANTAGONISTI MI RECEPTORA

Uvod za ovo pitanje i opste osobine analgetika vidi u pitanju 11.
U grupu sintetskih opioidnih analgetika spadaju:
 Serija FENILPIPERIDINA: PETIDIN, FENTANIL prvi je sintetisan petidin; hemijski nije sličan morfinu, ali
ispoljava slična dejstva. Fentanil je potentniji i ima brže dejstvo.
 Serija METADONA: METADON, DEKSTROPROPOKSIFEN hemijski sličniji morfinu. Dejstvo metadona je
duže nego morfina. Dekstropropoksifen se može koristiti u th slabijih do umerenih bolova.
 Serija benzomorfana: PENTAZOCIN, CIKLAZOCIN na receptore deluju kao parcijalni agonisti (drugačije od
morfina koji je pun agonist). Imaju i drugačija terapijska i neželjena dejstva.
 Polusintetski derivati tebaina: npr ETORFIN (ima veću primenu u veterini nego medicini)
PETIDIN I FENTANIL su najčešće korišćeni sintetski opioidi.
Opioide možemo razlikovati i po: analgetičkoj moći (morfin i metadon su najjači, kodein najslabiji); prema depresiji
disanja(morfin i metadon najsnažnije je izazivaju, meperidin ne izaziva); sedacija ili ekscitacija(morfin retko izaziva
ekscitaciju a kodein retko izaziva sedaciju); trajanje dejstva (najduže metadon! , peptidin upola kraće od morifna)
Opioidi sa snažnim dejstvom: morfin (on nije sintetski), metadon, meperidin, fentanil, sufentanil.
Opioidi sa blagim do umerenim dejstvom: kodein, tramadol, oksikodon, hidrokodon, dekstropropoksifen.

a. PETIDIN  Visoko potentni. Razlika od morfina je to što pre izaziva nemir nego sedaciju. Ima i dodatno
antimuskarinsko dejstvo koje može iazazvati sušenje usta i zamućen vid. Dužina dejstva mu je manja nego
kod morfina. Metabolizam se takođe razlikuje: petidin se demetilacijom u jetri pretvara u norpetidin , koji
ima halucinogene i konvulzivne efekte značajno u primeni velikih oralnih doza petidina (ddg u odnosu na
akutno trovanje morfinom). Koristi se za analgeziju tokom porođaja.
b. FENTANILVisoko potentni. Dejstvo kraće nego morfinu. Uglavnom se koriste kao anestetici. Koristi se i kod
PCA (patient controlled analgesia, vidi u pitanju 11) gde se njihovo kratkotrajno dejstvo koristi kao prednost.
c. METADON Farmakološki sličan morfinu, a ima znatno duže poluvreme eliminacije i manje sedativno
dejstvo. Dejstvo mu je produženo usled vezivanja za ekstravaskularne odeljke i sporog oslobađanja. Koristi
se u th morfinske i hroinske zavinosti.
d. DEKSTROPROPOKSIFEN farmakološki sličan kodeinu. Blago dejstvo.
e. KODEIN Blago dejstvo. 3 metoksimorfin!: bolja apsorpcija od morfina nakon oralne primene. Analgetički
potencijal svega 20% od potencijala morfina. Analgetičko dejstvo mu se ne povećava sa povećanjem doze.
Koristi se kao oralni analgetik za blage bolove (glavobolja, išijalgija..). Retko izaziva zavisnost. Često se
66
 kombinuje sa paracetamolom u analgetičkoj primeni. Nedostatak mu je to što izaziva opstipaciju. Ima
izraženo antitusičko delovanje. VICODIN (dr Houseov lek) hidrokodon + paracetamol
f. PENTAZOCIN  Agonist-antagonist.Dejstvo slično morfinu, ali povećanje doze ne dovodi do povećanja
efekta. U velikim dozama izaziva disforiju sa noćnim morama i halucinacijama. Teži da izazove povišenje TA.
Antagonistička aktivnost: ako se da zajedno sa morfinom, smanjuje analgetičko i druga dejstva morfina.
g. BUPRENORFIN I BUTORFANOL parcijalni agonist (agonist-antagonist) mi receptora. Izaziva manju
disforiju nego pentazocin ali jaču respiratornu depresiju. Dugo deluje. Smatra se da butorfanol ne izaziva
zavisnost i zloupotrebu.
h. MEPTAZINOL i DEZOCIN novootkriveni opioidi, neobične hemijske strukture. Meprazocin: ima kratko t1/2 .
Nema neželjena dejstva kao morfin, ne izaziva euforiju niti disforiju a ni respiratornu depresiju. Izaziva
mučninu sedaciju i vrtoglavicu. Dezocin: parcijalni agonist mi receptora sa analgetičkim dejstvom sličnom
morfinu. Nije u potpunosti ispitan
i. TRAMADOL(trodon) opioid blažeg dejstva. Nakon oralne primene, bioraspoloživost mu je 68% a
intramuskularno 100%. Neželjena dejstva: nauzeja, povraćanje, vrtoglavica, sedacija, sušenje usta. Depresija
disanja nije izražena.
OPIOIDNI ANTAGONISTI
1. NALORFIN strukturno srodan morfinu. Prvi otkriveni specifični antagonist. U malim dozama, deluje kao
kompetitivni antagonist i blokira delovanje morfina. Veće doze deluju analgetički i slično morfinu.
Objašnjenje: Verovatno ima antagonističko dejstvo na mi receptore zajedno sa parcijalno-agonističkim na
kapa i delta. Nalorfin može izazvati zavisnost i apstinencijalni sindrom kod zavisnika od heroina i morfina.
Danas se retko koristi
2. NALOKSON Prvi čist opioidni antagonist, sa afinitetom za sva tri receptora.Primenjen sam, ima veoma
blage efekte, ali pri trovanju morfinom izaziva brzu reverziju efekata. Ne deluje na prag bola u normalnim
uslovima, ali u zapaljenju i stresu izaziva hiperalgeziju. Najvažnija primena mu je u otklanjanju depresije
disanja pri trovanju morfinom. Uglavnom mu je primena intravenska i dejstvo trenutno. Brzo se metaboliše u
jetri i ima kratko poluvreme eliminacije. Može biti potrebe za ponovnim davanjem. Sam po sebi ne izaziva
neželjene efekte a kod zavisnika može izazvati apstinencijalni sindrom.
3. NALTREKSON Vrlo sličan naloksonu a prednost mu je duže delovanje. Može se primenjivati kod zavisnika
na ’detoksikaciji’ jer poništava efekte doze opijata.
Nalokson i naltrekson skoro trenutno otklanjaju sve depresivne efekte morfina. Dakle jako su korisni ovi lekovi u th
akutnog trovanja morfinom. Zbog antagonizovanja svih efekata morfina, kod zavisnih izazivaju apstinencijalni
sindrom, ali pogodni su kao ’lekovi za održavanje’ kod zavisnika. Blokira sve efekte heroina (koji je i sam derivat
morfina- diacetilmorfin). Ovakav tretman je pogodan samo za one koji imaju najveću želju za odivikavanjem jer je
neugodan.
Na eksperimentalnim modelima pokazano je da nalokson deluje povoljno i u stanjima šoka !

13. ANTIPIRETIČKI ANALGETICI

Za razliku od opioidnih analgetika, antipiretički analgetici nepotpuno suzbijaju jake bolove ali dobro deluju na blage
(zubobolje, glavobolje, artralgije, mijalgije). Pored analgezije deluju i antiinflamatorno i mogu sniziti povišenu telesnu
temperaturu (antipiertički).
Grupe antipiretičkih analgetika:
 SALICILATI
 PIRAZOLONI
 PARACETAMOL
 NOVIJI ANTIINLAMATORNI LEKOVI
SALICILATI ( acetisal®300mg; aspirin®150 i 500mg; midol®300mg)
Derivati salicilne kiseline. Najznačajniji: ASPIRIN, Na-SALICILAT, SALICILAMID. Sama salicilna kiselina deluje
keratolitički i koristi se za lokalnu primenu. Acetil-salicilna kiselina se koristi u analgeziji.
Mehanizam delovanja:
Inhibiše sintezu prostaglandina. Prostaglandini nastaju iz arahidonske kiseline pod dejstvom COX. Postoje 2 izo oblika
COX (1 i 2). Acetilsalicilna kiselina neselektivno inhibira oba. Za razliku od drugih NSAIL, aspirin na njih deluje
ireverzibilno. Dakle, antiinflamatorno dejstvo salicilata bazira se na smanjenju sinteze prostaglandina. Male dnevne

67
doze aspirina (do 100mg) prouzokuju blago produženje vremena krvarenja kao posledica ireverzibilne inhibicije COX
u trombocitima. Antitrombocitno dejstvo aspirina deluje koliko i život trombocita (8-10 dana).
Farmakokinetika:
Nakon oralne primene, resorpcija je brza i potpuna iz želuca(kiselina se u kiseloj sredini bolje resorbuje) i tankog
creva. Velike doze aspirina mogu narušiti mukoznu barijeru. Ako se pH u želucu podigne na 3.5 nadražajno dejstvo
aspirina se znatno smanjuje. Metabolizam se odvija u jetri, procesima konjugacije sa glukuronskom kiselinom i
glicinom pri čemu se pretvaraju u gentizinsku kiselinu. Nivo salicilata zavisi od pH urina. Pri kiselom urinu salicilati se
reapsorbuju sto omogućava veće nivoe u plazmi dok alkalna mokraća poboljšava eliminaciju salicilata. Pri malim
dozama aspirina u krvi (do 600mg), eliminacija se odvija prema kinetici prvog reda a posle većih doza (do 4g) prema
kinetici nultog reda i tada je poluvreme eliminacije duže. Ovo se dešava zbog saturacije enzima jetre koji
metabolizuju acetil salicilnu kiselinu!
Farmakološka dejstva acetil salicilne kiseline (aspirina):
 Antiinflamatornostišava ili zaustavlja zapaljenje. Naročito je izražen u reumatoidnom artritisu. Salicilati
inhibiraju COX, neselektivno. COX1 je konstitutivni izo oblik i nalazi se u većini tkiva uključujući i želudac!
COX2 je inducibilni oblik i nalazi se u tkivima u zapaljenju, ne u želucu(selektivni COX 2 inhibitori ne štete
želucu). COX 2 indukuju citokini i drugi faktori zapaljenja.
 Antipiretičko delovanje Snižava povišenu temperaturu a ne deluje na normalnu telesnu temperaturu.
Najviše deluje posredstvom pojačanog odavanja toplote (usled periferne vazodilatacije i profuznog
znojenja). Aspirin blokira centralne efekte (na hipotalamus) endogenih pirogena, prostaglandina i IL1 i tako
smanjuje baždarnu tačku u hipotalamusu.
 Analgezija smanjenje blagog i umerenog bola usled perifernog delovanja aspirina na proces zapaljenja
(bradikinini, citokini, H+ joni izazivaju bol u regiji zapaljenja, i deluju na C nemijelinizovana vlakna) i delimično
usred depresije bolnih nadražaja na subkortikalnom nivou.
 Inhibicija agregacije trombocita usled ireverzibilne inhibicije COX.
 Urikozurija usled sprečavanja tubulske reapsorpcije mokraćne kiseline.
Indikacije:
 Bolovi blagog do umerenog intenziteta
 Hiperpireksija
 Akutna reumatska groznica i reumatoidni artritis: primenjuje se u većim dozama (do 10g dnevno). Česti su
neželjeni efekti od strane GITa.
 Neinflamatorna stanja: tromboembolijske bolesti; kolorektalni Ca(smatra se da smanjuje rizik); dijareja
izazvana radijacijom; alchajmer (smanjenje rizika);
Neželjeni efekti:
 Nadražaj sluznice želuca: gorušica, nauzeja, povraćanje
 Krvarenje iz GiTa: povećava gubljenje krvi putem stolice koje je normalno zanemarljivo. U želucu deluje
ulcerogeno (prostaglandini deluju protektivno na sluznicu, a acetilsalicilna kiselina smanjuje nastanak
prostaglandina). Od antiinflamatornih lekova, visoku ulcerogenu aktivnost imaju: aspirin, diklofenak,
ketoprofen, indometacin. Ovi lekovi ulceraciju mogu izazvati i nakon parenteralne primene, naročito
indometacin.
 Napad bronhijalne astme
 Trovanje salicilatima (salicilizam) U dozama većim od 4g: zujanje u ušima, vrtoglavica, gluvića, depresija
CNSa, respiratorna i metabolička acidoza. Lečenje trovanja: ispiranje želuca, infuzija Na bikarbonata.
 Rejov sindrom: nakon primene kod dece. Manifestuje se progresivnom letargijom, tahipnojom, znacima
povišenog intrakranijalnog pritiska, konvulzijama uz oštećenja jetre. Kod nas je granica do 12. godine ( u
svetu do 14) deteta.
Kontraindikacije: Peptički ulkus, git krvarenja, bronhijalna astma, preosetljivost
PIRAZOLONI
Najvažniji derivati su : AMINOFENAZON I METAMIZOL (analgin®, novalgetol®). Deluju analgetički, antipiretički i
antiinflamatorno, jače nego salicilati.
Indikacije: reumatoidni artritis, spondilitis, osteoartritis.
Neželjeni efekti: Najteži je agranulocitoza,alergijske prirode (kvalitativni neželjeni efekat, ne zavisi od primenjene
doze). Aminofenazon u organizmu, zajedno sa nitritima stvara dimetilnitrozamin koji je kancerogen.

68
  PROPIFENAZON ne stvara sa nitritima dimetilnitrozamin pa je predložen kao zamena aminofenazonu.
Farmakološki prouzrokuje iste efekte kao aminofenazon.
PARACETAMOL (u SAD je acetaminofen)
Ima analgetičko i antipiretičko delovanje. NEMA ANTIINFLAMATORNO NI URIKOURIČNO.
Indikacije:
Slabiji bolovi i povišena temperatura. Posebno kada salicilati ne prouzrokuju efekat ili kada se radi o deci ispod 12
godina. Ne koristi se u reumatoidnom artritisu jer nema antiinflamatorni efekat.
Neželjeni efekti: hemolitička anemija( skraćuje vek eritrocita)
Trovanje paracetamolom: Čak i terapijske doze paracetamola izazivaju reverzibilno oštećenje jetre. U slučaju
trovanja, izaziva nekrozu hepatocita. Rani znaci predoziranja: nauzeja, povraćanje, bol u trbuhu,dijareja. U
otklanjanju tegoba koristi se acetilcistein. Daje se oralno a svaka 4h u toku 2 dana.

14. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

U th reumatskih blesti koriste se:
 Kortikosteroidi
 NSAIL
 Ostali antireumatici( hlorokin, zlato, penicilamin)
NSAIL možemo podeliti po hemijskoj strukturi:
 Salicilati ( ASPIRIN, DIFLUNISAL- videti pitanje 13.)
 Derivati sirćetne kiseline: DIKLOFENAK, ALKLOFENAK, INDOMERACIN, SULINDAK)
 Derivati propionske kiseline: IBUPROFEN , NAPROKSEN, KETOPROFEN, FLURBIPROFEN)
 Derivati fenaminske kiseline: MEFENAMINSKA, FLUFENAMINSKA, NIFLUMINSKA.
 Pirazoloni: FENILBUTAZON
 Oksikami: PIROKSIKAM, SUDOKSIKAM, TENOKSIKAM
MEHANIZAM DELOVANJA:
Inhibicija sinteze prostaglandina; koče proces zapaljenja, smanjuju osetljivost krvnih sudova prema bradikininu i
histaminu. Ako bi uporedili ostale NSAIL sa aspirinom: Aspirin ireverzibilno inhibira COX dok ostali REVERZIBILNO
inhibiraju COX. Dalje, NSAIL , prema selektivnosti možemo podeliti na COX2 selektivne inhibitore i COX neselektivne
enzime (inhibiraju obe izoforme enzima)
1. COX2 SELEKTIVNI INHIBITORI
To su koksibi: CELEKOKSIB, ETRIKOKSIB, MELOKSIKAM, VALDEKOKSIB.
CELEKOKSIB: Visoko je selektivan. Daje se u th reumatoidnog artritisa i osteoartritisa. Zahvaljujući visokoj
selektivnosti, ovi lekovi ne uzrokuju ulceracije na želucu! kao što to rade neselektivni. Hemijski, ovaj lek je
sulfonamid (ospe po koži)
ETORIKOKSIB: Najselektivniji od svih do sada kosiba
INDIKACIJE: osteoartritis, RA; ankilozirajući spondilitis, dismenoreja, giht, koštano- mišićni bolovi...
Rizik od upotrebe koksiba: KVS komplikacije , apopleksija , infarkt (zbog smanjenja PG). Rofekoksib zbog toga
povučen iz upotrebe.
2. NESELEKTIVNI COX INHIBITORI
Istovremeno deluju i na COX1 i COX2 rizik od pojave želudačnih uleracija.
DIKLOFENAK, DIFLUNISAL, IBUPROFEN, FLURBIPROFEN, FENOPROFEN, KETOPROFEN, INDOMETACIN,
NABUMETON, PIROKSIKAM...
Cilj NSAIL terapije: ukloniti bol, zautaviti oštećenje tkiva.
IBUPROFEN
Ibuprofen spada u grupu derivata propionske kiselin, vidi podelu . Deluje ANTIINFLAMATORNO, ANALGETIČKI,
ANTIPIRETIČKI. Dobro se resorbuje iz GiTa. Dejstvo započinje oko 45 min nakon unosa. Indikovan je u reumatskim
oboljenjima.
NE: nadražaji želudačne sluznice, alergije (ospe, svrab, zujanje u ušima, vrtoglavica...). kontraindikovan u TRUDNOĆI.
INDOMETACIN
Indolski derivat. Neselektivno inhibira COX. Takođe inhibira fosolipazu A i C, smanjuje migraciju leu, smanjuje
proliferaiju T i B ćelija.
Indikacije: usled toksičnosti, opravdan je samo u RA, reumatoidni spondilitis, osteoartritis kuka i giht.
NE: git tegobe (bolovi, povraćanje, krvarenje...) . neželjeni hematološki efekti: penije, aplastična anemija.

69
Kontra: graviditet, laktacija, deca. Može samo kod dece sa PDA (prolazni ductus arteriosus).
SULINDAK- sličan indometacinu
DIKLOFENAK
Neselektivan. Deluje kao i ibuprofen (analgetički,antipiretički, antiinflamatorno. NE: gastrične tegobe, glavobolja,
vrtoglavica, alergije). Kontra: Ulkus, graviditet, oštećenje jetre, bubrega....
PIROKSIKAM
Dugo poluvreme eliminacije pa se daje jednom dnevno! Sličan je aspirinu , indometacinu i naprokesnu ali je
podnošljivost prema piroksikamu bolja od ovih lekova. NE: git tegobe, povećanje transaminaza. NE SME zajedno sa
antikoagulantima jer im se potencira delovanje- rizik od krvarenja.
3. INHIBITORI SINTEZE I DEJSTVA LEUKOTRIJENA (LT)
Leukotrijeni imaju ulogu u zapaljenju i reakcijama preosetljivosti i astmi. To su derivati arahidonske kiseline i nastaju
u lipooksigenaznom ciklusu. Vise o ovim lekovima vidi u pitanju 3 u respiratornom sistemu. Ovde spadaju: ZILEUTON,
DOCEBENON, PIRIPROST.
4. ANTIREUMATICI KOJI MODIFIKUJU TOK BOLESTI
HLOROKIN, ZLATO, PENICILAMIN, IMUNOSUPRESIVNI LEKOVI, TNF ALFA BLOKATORI. Poboljšanje se očekuje mesec
dana do godinu dana nakon početka th.
HLOROKIN:
Ovaj jek je antimalarik. Mehenizam delovanja: hlorokin deluje antiinflamatorno, produžena primena ovog leka
dovodi do smanjenja reumatoidnog faktora u krvi. Smanjuje reaktivnost T ćelija , smanjuju hemotaksu leukocita,
stabilizacija lizozomalnih membrana , inhibicija sinteze RNK i DNK i inaktivacija slobodnih radikala.
Indikacije: RA (može se kombinovati sa NSAIL), SLE.
NE: retinopatija. Kontraindikovan pri smanjenoj aktivnosti G6PD (zbog hemolitičke anemije)
ZLATO: Preparati zlata (AUROTIOGLUKOZA, AUROTIOMALAT, AURANOFIN). Postepeno smanjuju znakove
zapaljenja inhibišu funkciju fagocita pa suprimiraju imunološku reaktivnost.
Farmakokinetika: slaba resorpcija nakon oralne primene. Najveći deo resorbovanog zlata vezuje se za proteine
plazme. Deponuje se u sinovijalnoj membrani .Eliminacija jako spora (80% zlata se eliminiše za oko mesec dana)
Indikacije: brzo progredirajući oblici RA koji ne reaguju na th NSAIL. Zlato usporava napredovanje koštanih i zglobni
razaranja.
Kontraindikacije: Potvrđena toksičnost prilikom preterane primene. Kontraindikovano je u trudnoći, insuficijenciji
jetre, bubrega i krvnim diskrazijama !
NE: koža, sluznice eritem, eksfolijacija, dermatitis, stomatitis, gastritis, glositis...sivkasta pigmentacija kože
(chrysiasis) . Mogući i teži poremećaji : encefalitis, neuritis, infiltracija pluća.
PENICILAMIN
MD: suzbija artropatiju. Inhibira sintezu kolagena i mukopolisaharida. Smanjuje titar reumatoidnog faktora.
Indikacije: RA. Usporava koštano razaranje . koristi se kod ljudi koji ne reaguju na NSAIL.
NE: Metalni ukus, anoreksija, nauzeja, povraćanje, proteinurija., krvne diskrazije, SLE; mijasteija i dr autoimunske
blesti. Kontraindikovan je u trudnoći, bubrežnoj insuicijenciji, hematološkim oboljenjima.
5. CITOSTATICI I IMUNOMODULATORI
Cilj je da zaustave progresivnu destrukciju kosti kod RA. METOTREKSAT, HLORAMBUCIL, CIKLOFOSFAMID,
CIKROSPORIN, AZATIOPRIN. Citostatike vidi u odeljku krv i tkiva.
METOTREKSAT- MTX: Inhibira transformilazu, zaustavlja sintezu timidilata, pojačava oslobađanje adenozina! 15g
nedeljno je doza. Zaštita bolesnika od NE leukovorin, folati
HLORAMBUCIL: Snažno suprimira kostnu srž!
CIKLOFOSFAMID: suprimira funkciju T i B ćelija. NE: neplodnost, depresija k.srži, Ca bešike.
CIKLOSPORIN: inhibira IL2 i TN alfa! NE: hefrotoks, HTA, hiperkalijemija, hepatotoks, hirzutizam, hiperplaz gingiva.
AZATIOPRIN: Koči sintezu inozinske kiseline i inhibiše funkciju T i B ćelija. Za metabolizam ovog leka u populaciji
postoje brzi i spori metabolizatori!
6. TNF ALFA BLOKATORI
TNF alfa deluje preko membranskih receptora. Monoklonska anti TNF alfa antitela mogu unakrsno vezati ove
receptore i ometati dejstvo TNF alfa.  inhibiija funkcije T ly i makrofaga.
ADALIMUMAB, INFLIKSIMAB, ETANERCEPT
ADALIMUMAB: rekombinantno humano anti tnf alfa antitelo. Sprečava reakciju TNF alfa sa p55 i p75 ćelijskim
receptorima. Rezlutat je nishdna regulacija u funkciji makrofaga i T-ly. Daje se potkožno. Biopoluvreme mu je do 2

70
nedelje pa se daje 40 mg na dve nedelje. Glavna indikacija je RA; ostale su: psorijaza, psorijat. artritis, juvenilni
hronični artritis...
NE: rizik od infekcije aktivacija TBC, oportunisti....
INFLIKSIMAB: himerno monoklonsko antitelo (75% humano a 25 % mišje). Daje se iv infuzijom svake osme nedelje.
Glavne indikacije su RA i ulcerozni kolitis. Može i u drugim reumatskim oboljenjima. NE: infekcije RT; glavobolja,
sinuzitis, ospe, aktivacija TBC, oportunisti...
ETANERCEPT: rekombinovani fuzijski protein koji se sastoji iz dva rastvorljiva p75 receptora povezana sa humanim
IgG1. Inhibira dejstvo TNF alfa i limfotoksin alfa. Daje se potkožno 2 puta nedeljno. Indikacije: RA, anilozirajući
spondilitis. Može kao monoterapija ili kao kombinaija sa MTX. NE: TBC, oportunisti.
7. LEKOVI PROTIV GIHTA
Giht se karakteriše taloženjem soli monoNa urata u zglobovima i hrskavici. Može dovesti do stvaranja uratnih
kalkulusa u bubrezima. Lekovi se mogu koristiti za th akutnog napada gihta ili u prevenciji nastanka napada, ili za
lečenje litijaze. Svaki giht je praćen hiperuricemijom ali nije svaka hiperuriemija praćena gihtom!!!
KOLHICIN, URIKOZURICI, ALOPURINOL, NSAIL
KOLHICIN: izolovan iz jesenjeg šafrana. Dejstvo: otklanja bol i zapaljenje pri akutnom napadu gihta a ne menja
metabolizam i izlučivanje urata. Vezuje se za mikrotubularni protein tubulin  sprečava mu polimerizaciju i time
smanjuje migraciju i proliferaciju leu. Takođe smanjuje produkciju LT-B4 (leukotrijen)!
Indikacije: akutni napad gihta. Zbog teže dijareje koju izaziva, često je zamenjen indometacinom!
Primenjuje se i za profilaksu narednih napada.
NE: dijareja, nauzeija, povraćanje, opadanje kose, depresija k.srži, periferni NEURITIS...
Akutno trovanje kolhicinom: hematurija, oligurija, melena, šok. ! tretman je simptomatski!
Doze se postepeno povećavaju do prestanka bola ili do nastanka dijareje.
URIKOZURICI: pojačavaju izlučivanje urata pa smanjuju depoe monoNa urata kod bolesnika sa tofima . PROBENECID
I SULFINPIRAZON. Probenecid se u potpunosti reapsorbuje u tubulima bubrega i sporo se metabolizuje.
Sulfinpirazon se brzo eliminiše ali deluje isto dugo kao i probenecid.
Dejstvo: sprečavaju reapsorpciju mokraćne kiseline u proksimalnim tubulima bubrega ! Dejstvo aspirina na
izlučivanje urata: Velike doze pojačavaju izbacivanje dok male doze (analgetičke i antipiretičke ) povećavaju retenciju
urata, pa se ne daju pacijentima sa gihtom! Najvidljiviji efekat davanja urikozurika je smanjenje uričnih tofa. Radi
prevancije litijaze u bubregu, neophodna je adekvatna hidracija kao i primena alkalija radi povećanja pH urina.
Indikacije: U učestalim akutnim napadima i kada postoje uratni tofi!
NE: nadražaj GiTa, alergijski dermatitis.
Doza; maksimalna dnevna do 1g.
ALOPURINOL: strukturni izomer hipoksantina. Inhibira ksantin oksidazu koja od ksantina pravi mokraćnu kiselinu.
Daje se kod bolesnika sa izraženim tofima . Važna indikaija je masivna urikozurija ( kod maligniteta k.srži npr).
NE: na samom početku upotrebe moguć napad gihta. Zato se th alopurinolom započinje zajedno sa npr kolhicinom.
Mogu se javiti Git tegobe, neuritis, vaskulitis, aplazija k.srži. Zbog vezivanja za očno sočivo, moguća katarakta.
NSAIL: th doza(dnevna) ibuprofena u akutnom napadu gihta je 2400mg.

15. PSIHOSTIMULANSI, HALUCINOGENI

Ova grupa lekova može izazvati halucinacije. Halucinacija ne subjektivna percepcija nečega sto u stvarnom svetu ne
postoji. Iluzija je pogrešna interpretacija nečega što zaista postoji.
CNS stimulanse i psihotomimetske lekove možemo podeliti u 3 glavne grupe:
 Konvulzivi i respiratorni stimulansi: AMIFENAZOL, DOKSAPRAM
 Psihomotorni stimulansi: AMFETAMIN, DEKSAMFETAMIN, METAMFETAMIN, MDMA, KOKAIN,
METILKSANTINI
 Psihotomimetski lekovi (halucinogeni): LSD, MESKALIN, PSILOBICIN, THC, FENCIKLIDIN, SALVINORINI,
MODAFINIL
KONVULZIVI I RESPIRATORNI STIMULANSI
Drugi naziv za njih je analeptici. Ranije su korišćeni kod pacijenata u terminalnoj komi i kod onih sa repiratornom
insuficijencijom. Imaju veoma ograničenu klinicku upotrebu. To su: amifenazol i doksapram.
Pored ovih lekova, značajne su druge susptace sa ovim dejstvom kao sto su strihnin, pikrotoksin, bikukulin.

71
 Strihnin je vekovima korišćen kao otrov za glodare ali se koristio kao otrov i za ljude. Dejstva podsećaju na
dejstvo tetanusnog toksina (iznenadni snažni spazmi i tipičan izraz lica). Bikukulin blokira GABA receptore pa
nastaje prevaga ekscitacije. GABA kanale takođe blokira pikrotoksin (dobijen iz riblje ikre)
PSIHOMOTORNI STIMULANSI
a. Amfetamin i slična jedinjenja
Derivati amfetamina: deksamfetamin, metamfetamin. Njima su jako slične ulične droge kao sto je MDMA (metilen
dioksi met amfetamin=ekstazi). Sve ove supstance deluju tako što oslobađaju monoamine iz nervnih završetaka u
mozgu. Najznačajniji od njih su noradrenalin i dopamin.
Farmakološki efekti: Lokomotorna stimulacija, euforija i uzbuđenje, stereotipno ponašanje, anoreksija. Osim ovih
centralnih, imaju i periferno simpatomimetsko dejstvo: porast TA i inhibicia GIT motiliteta. Slične centralne efekte
prouzrokuje modafinil (psihotomimetik, halucinogen).
Tolerancija i zavisnost: Ako se amfetamin uzima ponavljano, tokom nekoliko dana, može prouzrokovati stanje
amfetaminske psihoze koje podseca na shizofreniju (halucinacije, paranoidni ispadi, agresivno ponašanje,
stereotipno ponašanje). Kada se lek ukine, nastupa period dubokog sna a nakon buđenja, uzivaoc se oseća loše,
letargicno, deprimirano, čak i suicidalno. Ovo ukazuje na psihičku zavisnost ponovno uzimanje i žudnja radi
izbegavnja neprijatnosti kada se prestane sa uzimanjem. Tolerancija se javlja jako brzo na periferne efekte
(ponavljano uzimanje više ne izaziva TA promene niti promene motiliteta) ali ne i centralne, pa ponovno uzimanje i
dalje izaziva psihomotorno-stimulatorne efekte. Nema dokaza za fizičku zavisnost jer nije dokazan apstinencijalni
sindrom.
Farmakokinetika: nakon oralne primene, resorpcija je brza i potpuna i jako lako prolazi hematoencefalnu barijeru.
Izlučuje se nepromenjen u urinu a brzina izlučivanja povećava se acidifikacijom urina.
Klinička primena i neželjeni efekti: Primena je uglavnom u ADHD (attention deficit/hyperactivity disorder) kod
dece. Lek izbora u ovom slučaju je METILFENILAT u dozama nižim od onih koje prouzrokuju euforiju i dr neželjene
efekte. Može se primeniti i u narkolepsiji, stanje slično epilepsiji gde osoba u sred dnevnih aktivnosti zapada u san.
Inače je medicinska primena amfetamina i derivata jako ograničena. Kod osoba koji koriste ekstazi, može doći do
iznenadne smrti, čak i nakon jedne, tako reći umerene doze, nastaje stanje slično toplotnom udaru sa oštećenjem
mišića i zatajivanjem bubrega. Ekstazi takođe izaziva neadekvatno lučenje ADH pa može doci do intoksikacije vodom.
b. Kokain:
Ihibira preuzimanje kateholamina(NA i DA) posredstvom transportera. Osim centralnih, pojačava i periferne efekte
kateholamina pa ima znacajan psihomotorno stimulatorni efekat. Nastaju euforija, govorljivost, povećana motorna
aktivnost,zadovoljstvo. Efekti podsećaju na amfetaminske ali ovde nema shizofrenoidnog efekta. Sa preteranim
doziranjem dolazi do tremora i konvulzija nakon čega nastaje respiratorna i vazomotorna depresija. Kao i kod
amfetamina, nema jasne fizičke zavisnosti, ali je psihička izrazena(zudnja za ponovnim uzimanjem). Trajanje dejstva
je oko 30 min nakon i.v primene , znatno kraće od amfetamina(5 -20h).
Farmakokinetika: lako se resorbuje svim putevima primene. Godinama se dobijao ilegalno iz hidrohloridne soli i
kotistio inhalacijom i i.v. U današnje vreme, upotreba mu znatno raste , naročito kada je neprerađen (crack). U ovom
obliku se moze i pušiti. Metaboliti kokaina se deponuju u kosi pa se analizom dlake moze dobiti podatak o upotrebi.
Lako prolazi transplacentrarno, pa se i u kosi bebe može dokazati da je majka koristila. Danas se medicinski jako
retko koristi, možda jos uvek u oftalmologiji (o ovoj upotrebi pisao je Frojd).
Neželjeni efekti: toksični efekti uglavnom se javljaju kod zavisnika u vidu: srčanih aritimija, koronarne ili cerebralne
tormboze. Kokain znatno šteti mozgu i njegovom razvoju u uterusu pa je veličina mozga znatno smanjena kod beba
čije su majke koristile kokain pa su posledica i razni neuroloski deficiti i poremećaj u razvoju.
c. Metilksantini (teofilin, kofein)
Imaju blago centralno stimulatorno dejstvo. Na periferiji urokuju: durezu, stimulaciju srčanog misica, relaksaciju
glatkih mišića, naročito bronhijalnih. Glavni psihološki efekat je otklanjanje slabosti. Dejstva su jako slična beta
adrenergičkim . Teofilin se koristi klinicki kao bronhodilatator, kofein nema kliničku primenu.
PSIHOTOMIMETICI – HALUCINOGENI
A. LSD (DIETILAMID LIZERGINSKE KISELINE)
Hemijski je sličan alkaloidima ražne glavnice. LSD prouzrokuje LSD-sindrom. Ovaij sindrom ima tri faze: somatski
simptomi, poremećaji percepcije, psihički simptomi.
 Somatski simptomi: vrtoglavica, tremor, osećaj slabosti, centralni simpatikomimetski efekti: dilatacija pupila,
zamagljen vid, hipotermija, tahikardija,hiperglikemija, piloerekcija; stimulatorni efekat na mišiće uterusa.

72
  Poremećaji percepcije: Oko jedan sat nakon uzimanja LSD javlja se poremećaj vida. Javljaju se halucinacije sa
živim bojama. Svi predmeti su obavijeni krugom u kome se nalaze sve dugine boje. Osećaj vida je pretvoren u
optičku iluziju dok boje dobijaju spečificne mirise.
 Psihicki simtomi: teškoće u izrazavanju misli, stanje slično sanjanju. Vizuelne iluzije se pretvaraju u
halucinacije + nastaje depersonalizacija – osoba oseca da je oslobođena od svog tela.
Prvi put ga je sintetisao Hoffman 1943 godine. Namerno je progutao određenu dozu LSD i opisao svoj doživljaj: lica
oko mene izgledala su mi kao groteskno obojene maske.... značajni motorni nemir koji se smenjivao sa paralizom,
težak osecaj u glavi, jasna spoznaja sopstvenog stanja...
Mehanizam dejstva: primarno deluje na 5HT receptore kao agonist ili parcijalni agonist, sa izvesnim dejstvom i na
dopaminske.
Metabolizam: biotransformacija u jetri, procesom glukuronidacije; većinom se ilucuje putem žuči, manji delom preko
bubrega.
Tolerancija: brzo se stvara, nishodnom regulacijom 5HT2 receptora.
Zavisnost: nema fizičke zavisnosti usled nepostojanja apstitnencijalnog sindroma. Veruje se da može inicirati
nastanak shizofrenije.
B. SALVINORINI
Slično dejstvo kao LSD. Unose se žvakanjem lisca (resorpcija preko sluznice usta) ili pušenjem osušenog lišća.
Salvinorin A ne deluje na serotoninske receptore već na opioidne kapa receptore kao agonist. Njegova dejstva se
mgu blokirati nalksonom.
Delovanje: osoba se vraća u prošlost, u više mesta istovremeno. Pri većim dozama dozivljava gubitak identiteta
C. FENCIKLICIN
Hemijski i farmakološki sličan disocijativnom anestetiku ketaminu. U prošlosti se koristio kao anestetik.
Dejstva: Hipersalivacija, direktna simpatomimetska dejstva: tahikardija, hipertenzija, hipertermija. Nakon većih doza
dovodi do hiperrefleksije i konvulzija. Bihevioralni efekti: repetitivni bizarni pokreti(stereotipija), analgezija,
anestezija, ataksija, dizartrija, smenjivanje disforije i euforije, agitiranosti i depresije. Može pogorsati već postojeću
shizofreniju ili izazvati njen nastanak.
Mehaniam dejstva: nekompetitivno blokiraju Ca kanale udruzene sa NMDA receptora a potenciraju dejstvo DA i
serotonina. Efekti fenciklidina moze se otkloniti lekom koji je agonist glutamatskih rec a blokira D2 i 5HT
RISPERIDON.
D. KANABIS
Glavna psihoaktivna supstanca mu je THC (tetrahidrokanabinol). Osušeno lišće predstavlja marihuanu dok smola je
hašiš (10 puta jači od marihuane).
Dejstva: povećanje srčane frekvence, kongestija krvnih sudova konjunktiva, ortostatska hipotenzija, relaksacija
bronhijalnih i git glatkih mišića, u visokim dozama smanjuju imunske funkcije makrofaga. Centralni efekti: sedacija,
antikonvulzivno, antiemetički, govorljivost, smeh... Upravljanje motornim vozilom i mašinama je otežano.
Mehanizam dejstva: thc se vezuje za receptor u CNSu koji je označen kao CB1 (kora, hipokampus, strijatum); i
receptor CB2 ( na periferiji). Oba receptora, povezana su sa Gi proteinom, smanjuju aktivnost adenilil ciklaze.
Endogeni ligandi za ove receptore su endokanabinoidi.
Hronična toksičnost: karcinogeno dejstvo na bronhije. Hronični bronhitis; mentalno usporenje, gubitak memorije,
oštećenje hromozoma u leukocitima, poremećaj imunskog odgovora (depresija t limfocita); psihotičke epizode:
anksioznost, panika (otklanjaju se benzodiazepinima)
Tepapijska primena kanabinoida:
 Zaustavljanje nauzeje i povraćanja, anoreksije, bola, epilepsije, glaukoma, migrene...
 Dronabinol: cist sintetski THC – u povracanju u AIDSu i zbog citostatika.
 CB1 antagonist.-rimonabant: smanjuje apetit i olašava gubitak na težini
 Nabilon: derivat THC, 10puta jači od thc.
 Levonantrodol, takođe derivat THC.

73
 KARDIOVASKULARNI SISTEM
1. INOTROPNI LEKOVI +
2. FARMAKOKINETIKA I NEŽELJENI EFEKTI KARDIOTONIČKIH GLIKOZIDA
Zajedno sa lekovima koji rasterećuju miokard (diuretici, ACE inhibitori, ßblokatori), inotropni lekovi se koriste u th
hronične srčane insuficijencije (CHF- congestive heart failure). To su :
KARDIOTONIČKI GLIKOZIDI
DOPAMIN I DOBUTAMIN (ß1 AGONISTI)
INHIBITORI FOSFODIESTERAZE (PDE)
LEVOSIMENDAN (senzibiliše kardiomiocit na kalcijum)
GLUKAGON
Srčana insuficijencija je stanje u kome postoji diskrepanca između mogućnosi miokarda za oksigenacijom i potreba
organizma !
KARDIOTONIČKI GLIKOZIDI (DIGOKSIN)
Izoluju se iz biljke Digitalis Lanata. Od digoksina je sintetski dobijen medigoksin.
Hemijska struktura: Imaju steroidno jezgro povezano sa lancem šećera.
Farmakokinetika: Dobra resorpcija nakon oralne primene. Bioraspoloživost veoma varijabilna! Medigoksin se
resorbuje u potpunosti (100%). Nakon resorpcije sledi raspodela u celom telu (i CNS). Digoksinu je t1/2 oko 2 dana.
Izlučuje se nepromenjen (može se dati u insuficijenciji jetre). Dozira se 1x dnevno. Steady state ( odgovarajuću th
conc) u krvi uspostavlja za oko 7 dana. Vd i klirens su smanjeni kod starih i kod bubrežnih bolesnika. Usled velikog
Vd, digoksin se taloži i u mišićima a ne u adipoznom tkivu pa bi trebalo da se dozira prema mišićnoj masi. Deo
populacije sadrži bakteriju roda Eubacter koja inaktiviše digoxin pa su ove osobe tolerantne na digoksin. Digoksin se
može dati oralno ili iv.
Interakcije: verapamil, amiodaron, spironolakton smanjuju renalni klirens digoksina. Ako se zajedno primenjuju,
doza digoksina se deli na pola. Suficit Ca i deficit K povećavaju toksičnost digoksina. USKA TH ŠIRINA !
Farmakodinamika i mehanizam dejstva:
Inhibicija Na K ATPaze u miocitima. Digoksin se vezuje za fosforilisanu alfa subjedinicu pumpe. Nastaje smanjeno
izbacivanje Na iz miocita što dovodi do promene u Na – Ca izmenjivaču (jer se smanjuje gradijent Na) pa se Ca
zadržava u ćeliji. Tako se povećava kontrakcija sarkomera. Hiperkalijemija smanjuje vezivanje digoksina za pumpu pa
mu smanjuje delovanje. Objašnjenje: K defosforiliše pumpu, a digoksin se vezuje samo za fosforilisanu!
 Pozitivno inotropno dejstvo na oslabljeni miokard.
 Smanjuje brzinu sprovodljivosti, produžava refraktarnost u AV nodusu produženje PQ intervala. Ovo nosi
rizik od nastanka AV bloka. Elektrofiziološki efekti: Deluje direktno na membranu miocita. Pridužava trajanje
akcionog potencijala. Osim direktno, deluje i preko povećaja tonusa vagusa uz smanjenje tonusa SY.
 Autonomni efekti na srce: U th dozama, kao što je već bilo reči, pojačava tonus vagusa a smanjuje tonus SY.
Pretkomore su bogate M receptorima, Ach deluje tako što usporava AV sprovođenje  deluje na atrijalnu
fibrilaciju
U većim dozama (mala terapijska širina ! )  sinusna bradikardija pa sve do AV bloka !!! Pri još većim dozama dolazi
do povećanja SY tonusa i povećanja automatizma  maligne ventrikuarne aritmije ! sa povećavnjam doze, redom
nastaju:
- Ventrikularne ektopične konstrakcije
- Bigeminija (jedan od znakova digitalizacije)
- Ventrikularna tahikardija
- Ventrikularna fibrilacija
Eekti digoksina na drugim organima: Deluju na ekcitabilna tkiva. U gitu na glatku muskulaturu anoreksija, nauzeja,
dijareja. Na CNS: centralna PSY stimulacija.
INDIKACIJE: Nije lek prvog izbora u th CHF. Indikovan je kada ACEI i diuretici ne pokazuju efekat. Digoksin se
preporučuje u slučaju: CHF sa atrijalnom fibrilacijom!
KONTRAINDIKACIJE: Atritmije, svež infarkt miokarda (uz preteće aritmije), akutna srčana insuicijencija, prethodna
digitalizacija, WPW, hipokalijemija.
NE I TOKSIČNOST:
MALA TH ŠIRINA
KARDIJALNI ZNACI TOKSIČNOSTI: AV blok; ektopični ritam (ova stanja zahtevaju samo podešavanje doze); sinusna
bradi; kompletan AV blok (neophodan atropin ili pacemaker);
U slučaju intoksikacija NADOKNADA KALIJUMA OBAVEZNA.
74
Postoje ovčja antitela protiv digoksina.  Digibind®- Fab fragmenti
U slučaju ventrikularnih poremećaja dati lidokain. (on nema efekta na PK).
INTERAKCIJE DIGOKSINA:
Sa hinidinom: istiskuje digoksin sa mesta deponovanja
ß agonisti: povećavaju verovatnoću od aritmija
propranolol: zajedno mogu dovesti do srčanog zastoja
Sa jonima K  hiperK smanjuje efekte digoksina
ß ADRENERGIČKI AGONISTI- DOPAMIN I DOBUTAMIN
Ovo su lekovi izbora u akutnoj srčanoj insuficijenciji ili ozbiljno dekompenzovanoj CHF. Povećavaju MV dejstvom na D
i ß1 receptore aktiviraju cAMP PKA signalni put. Daju se u vidu spore iv infuzije.
DOPAMIN:
U manjim dozama uzrokuju VD vaskularnog endotela. Takođe aktiviraju D2 receptore na periferiji i inhibiraju
oslobađanje noradrenalina i smanjuju simpatičku VK u regiji splanhikusa i renalnoj cirkulaciji  povećana VGF
bubrega koji ne reaguju na diuretike.
Srednje doze: Stimulacija SY i na taj način povećavaju kontraktilnost srca.
Veće doze: Stimulišu alfa adrenergičke receptore u krvnim sudovima  VK značaj u stanu šoka. U akutnoj srčanoj
insuficijenciji ovaj efekat povećava preload i opterećuje miokard.
Indikacije: Akutna srčana insuficijencija, kardiogeni, distributivni šok, sepsa, KORISTI SE KAO DIURETIK KOD
SLUČAJEVA REZISTENTNIH NA STANDARDNU TERAPIJU DIURETICIMA
DOBUTAMIN:
Stimuliše ß1 i ß2. Deluje +inotropno povećava UV.
INHIBITORI PDE
Smanjuju degradaciju cAMP (kao metilksantini)  povećavaju UV, smanjuju preload i afterload pa rasterećuju
miokard.
INAMRINON i MILRINON : inhibiraju izoformu PDE3. Stimulišu kontraktilnost srca. Dovode do VD i pada TA u
sistemskoj cirkulaciji.
SILDENAFIL: Inhibiše izoformu PDE5 koja je najviše prisutna u plućnoj sirkulaciji. Pogodna u plućnoj hipertenziji kao i
u insuficijenciji desnog srca. Osim ovoe indikacije, SILDENAFIL je i vijagra.
GLUKAGON Glukagon takođe ima pozitivno inotropno dejstvo tako što povećava IC cAMP.

3. DIURETICI
Podela po hemijskom sastavu:
 TIAZIDI
 DIURETICI SA SNAŽNIM DELOVANJEM
 DIURETICI KOJI ŠTEDE K
 OSMOTSKI DIURETICI
 INHIBITORI CA (karbo-anhidraze)
 OSTALI DIURETICI
Podela prema jačini delovanja:
 Jaki (furosemid, etakrinska kiselina)
 Umereno jaki (tiazidi)
 Slabi (spironolakton, triamteren, amilorid)
TIAZIDI- srednje jaki diuretici
Predstavnici: HLORTIAZID, HIDROHLORTIAZID, POLITIAZID. Njima slični su SULFONAMIDI: HLORTALIDON,
KINETAZON, METOLAZON, INDAPAMID.
Hemijski sastav: Svi sadrže nesupstituinsanu sulfonilnu grupu.
Farmakokinetika: Dobra resorpcija u GITu (hlortiazid najmanje lipofilan pa treba primeniti veće doze od ostalih).
Indapamid se izlučuje bilijarnim putem pa se može dati pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom. Neki se
metabolišu do metabolita koji deluju kao inhibitori CA. Sem indapamida, ostali se izlučuju bubregom istim
mehanizmom kao urati pa primenom tiazida, manje urata se izlučuje rizik od HIPERURICEMIJE.
Mehanizam dejstva: Inhibicija Na – CL simporta u distalnom tubulu. Imaju umereno dejstvo jer se skoro sav Na već
resorbovao u proksimalnom tubulu! Tiazidi koji se metabolišu do supstanci koje inhibiraju CA, dovode do gubitka
bikarbonata i fosfata. Tiazidi ne štede K.

75
Delovanje: diuretičko; antihipertenzivno (povećanje diureze i smanjenje PO); paradoksalno, kod osoba sa
diabetesom insipidusom, tiazidi imaju antidiuretičko dejstvo. Objašnjenje: Pošto deluju na distalne i sabirne tubule i
blokiraju razređenje urina (jer je u nefrogenom Di problem u akvaporinima pa ne može da se reapsorbuje voda) pa
mu povećavaju osmolarnost  povećan Na u urinu smanjenje VGF i jača resorpcija Na.
Indikacije: HTA; srčana insuficijencija; nefrolitijaza; nefrogeni DI (blokada formiranja razređenog urina); nefrogeni DI;
nefrotski sy, intoksikacija Br (izlučuje se kao Cl). Srčana insuficijencija ( za smanjenje edema); idiopatska
hiperkalciurija ( povećava resorpciju Ca pa se smanjuje Ca u urinu i smanjuje rizik od nefrolitijaze).
Neželjeni efekti:
 hipoK nadoknada KCl
 hiperuricemija
 smanjena tolerancija glukoze (zameniti th triamterenom !)
 alergijske reakcije i trombocitopenijska purpura  alergija na sulfonamide; EEM, Sy Stevens johnson…
 hiperholesterolemija
 hipotenzija, hipo Na, hipoMg, hiperCa
 primena sa hinidinom ili digoksinom dovodi do hipokalijemije  torsade de pointes
Kontraindikacije:
Bubrežna insuficijencija; aritmija kod digitalizovanih; DM; giht; hipoK;
Primenjuju se 2 puta dnevno oralno. Pozeljno 5 dana lek pa 2 dana pauza radi izbegavanja NE.
DIURETCI HENLEOVE PETLJE (jako dejstvo)
Predstavnici: FUROSEMID, TORSEMID, ETAKRINSKA KISELINA, BUMETANID
Smanjuju reapsorpciju Na u proksimalnom tubulu inhibicijom Na K 2Cl simportera.
Hemijska struktura: torsemid je sulfonilureja, daje se oralno. Furosemid i bumetanid su sulfonamidi po hemijskoj
strukturi i daju se i oralno i iv.
Farmakokinetika: Dobra resorpcija nakon oralne primene (do 100%). Imaju brzo dejstvo i kratko t1/2. Čim prestanu da
se primenjuju, bubreg pojačano resorbuje Na postdiuretska retencija Na.
Dejstvo: Značajno povećana ekskrecija Na, Cl, Mg, Ca. Furosemid takođe blago inhibira CA  povećana ekskrecija
bikarbonata i fosfata i povećana ekskrecija K. Hronična primena dovodi do smanjenog izlučivanja urata (kao tiazidi)
hiperuricemija. Ovi diuretici indukuju sintezu PG u bubregu  VD i povećanje protoka kroz bubreg. Indometacin ,
kao NSAIL smanjuje aktivnost COX i smanjuje nastanak PG !
Indikacije: Akutni plućni edem (rasterećenje plućnog vaskularnog korita, brzo !), refraktarni edemi; hiperCa; trovanje
J, F, Br (halogeni elementi)  oni se normalno reapsorbuju preko Henleove petlje; hiper K.
Neželjeni efekti: Hipokalemija; metabolička acidoza; ototoksičnost; hiperuricemija; hipoMg; alergija (sulfonamidi! )
Kontraindikacije: Preosetljivost na sulfonamide. Torsemid je sulfonil ureja a etakrinska kiselina je fenoksiacetilna
kiselina , ostali su sulfonamidi.
FUROSEMID: Hemijski i farmakološki sličan tiazidima! Ali brže deluje , prouzrokuje dehidrataciju; ototoksičan je; daje
se za hitnije slučajeve usled bržeg delovanja; tiazidi su pogodniji za hroničnu terapiju. Zaštićeno ime : Lasix®.
ETAKRINSKA KISELINA: Hemijski drugačija od drugih. Može izazvati trajnu gluvoću.
KOMBINACIJA SA TIAZIDIMA : povoljna. Aditivan diuretski efekat.
DIURETICI KOJI ŠTEDE KALIJUM (slabo dejtvo)
Predstavnici: SPIRONOLAKTON, PRORENON (antagonisti aldosterona); TRIAMTEREN; AMILORID.
ANTAGONISTI ALDOSTERONA:
Mogu direktno blokirati aldosteronske receptore (spironolakton) ili smanjiti stvaranje aldosterona (ACE inhibitori);
Antagonisti aldo sa diuretskim dejstvom mogu i inhibirati transport Na (triamteren, amilorid). Aldosteron normalno
povećava reapsorpciju Na i Cl i ekskreciju K i H.
Spironolakton sporo antagoniszuje aldo (2-3 dana mu treba jer deluje na DNK). Daje se oralno.
Indikacije: Connov sindrom(primarni hiperaldo), sekundarni hiperaldo ( CHF, nefrotski sindrom i drugi uzroci
retencije vode i soli). Smanjuje mortalitet u osoba sa CHF(congestive heart failure).
Neželjeni efekti: hiperK, metabolička acidoza. Kako bi se smanjio rizik od hiperK, kombinuju se sa tiazidima. Dovode
do ginekomastije i impotencije !
Kontraindikacije: Primena K, HBI.

76
TRIAMTEREN I AMILORID: Triamteren je sličan folatima hemijski. Povećavaju izlučivanje Na a čuvaju K. Ne smeju se
kombinovati sa sprionolaktonom (hiperK). Ovde je takođe korisna kombinacija sa tiazidima. Deluju u distalnim
tubulima i sabirnim kanalićima (blokada Na kanala na luminalnoj strani).

OSMOTSKI DIURETICI
PREDSTAVNICI: MANITOL, UREA, GLICERIN. Primarno deluju tako što povećavaju izbacivanje vode! Najpoznatiji je
manitol. Ne reapsorbuje se u tubulima pa povlači vodu za sobom. Daje se isključivo i.v. Deluje u proksimalnom
tubulu i u Henleovoj petlji. Povećava volumen luminalne tečnosti i inhibiraju oslobađanje renina. Efekat je i
povećana ekskrecija i SVIH elektrolita.
Indikacije: Sprečavanje anurije (hemolize, traume, krvarenja), trovanje barbituratima i salicilatima, povećan
intrakranijalni pritisak…
INHIBITORI KARBO ANHIDRAZE (CA)
Deluju na nivou PROKSIMALNIH tubula. Predstavnici: ACETAZOLAMID, DIHLORENAMID, METAZOLAMID.
Mehanizam delovanja: Deluju tako što na luminalnoj strani tubulocita inhibiraju CA i blokiraju nastanah H+ i HCO3-.
Zbog smanjenja H+ jona  smanjuju se mehanizmi reapsorpcije Na  Na se zadržava u lumenu povećano
izlučivanje. Inhibicija CA u mozgu dovodi do hipoekscitabilnosti pa mogu biti korisni u th epi! Smanjuju IO pritisak
pa se primenjuju i u th glaukoma; Povećavaju nivo CO2 u perifernim tkivima th visinske bolesti (remete reakciju
CA u eritrocitima gde CO2+H2O=H+ + HCO3-.
Neželjeni efekti: povećanje doze sedacija;
Kontraindikovani su u insuficijenciji jetre jer dovode do smanjenog izlučivanja NH3 ! . Zbog alkalizacije urina,
pogoduju nastanku litijaze.
INTERAKCIJE DIURETIKA:
 oralni antidijabetici: tiazidi im smanjuju dejstvo !
 NSAIl blokiraju dejstva diuretika henleove
 Diuretici koji ne štede K pogoršavaju toksičnost digoksina.
4. ANTIHIPERTENZIVI
Za sve grupe antihipertenziva ima pitanje. Hipertenzija(HTA) je povećanje TA iznad 140/90. Za početak th-
nefarmakološki pristup  prekinuti pušenje, smanjen unos soli, redukcija telesne težine, povećanje fizičke
aktivnosti...
5 glavnih grupa lekova u th HTA:
 DIURETICI smanjuju volemiju i smanjuju MV
 ß BLOKATORI smanjuju MV i srčanu frekvenciju
 ANTAGONISTI Ca  VERAPAMIL, DILTIAZEM, NIFEDIPIN
 ACE INHIBITORI KAPTOPRIL, ENALAPRIL... VD deluju inhibirajući RAAS
 AT1 ANTAGONISTI SARTANI . Kao i za ACE inhibitore, glavni efekat je VD.
Najčešća je kombinacija antihipertenziva.
Osim ovih osnovnih 5 grupa, u th HTA mogu i : Alfa antagonisti, neselektivni alfa i ß (karvedilol, labetalol, nebivolol,
celiprolol – neselektivni beta blokatori), centralni atiHTA (metilDOPA, klonidin...), VD (hidralazin, minoksidil,
diazoksid, nitroprusid)

77
GRUPE LEKOVA KOJE MOGU UTICATI NA TA:

 Na vazomotorni centar deluju: metildopa,

klonidin(vidi pitanje centralni antiHTA)
 Na simpatičke nervne završetke:
guanfacin, guanabenz, rezerpin (vidi
pitanje centralni antihipertenzivi)
 Na SY ganglije deluju ganglijski blokatori:
heksametonium, mekamilamin,
trimetafan
 Na srce: ßblokatori
 Na krvne sudove: blokatori alfa1
receptora, vazodilatatori, Ca channel
blockers,
 Na bubreg: diuretici, ß blokatori (blokiraju
receptore u jukstaglomerulskom aparatu),
ACE inhibitori, AT1 antagonisti,
antagonisti renina (aliskiren)

5. ACE INHIBITORI I ANTAGONISTI AT1 RECEPTORA

Ove dve grupe lekova su indirektni VD koji deluju tako što blokiraju dejstva agniotenzina II.
ACE INHIBITORI
Predstavnici ACE inhibitora: KAPTOPRIL, ENALAPRIL, LIZINOPRIL,FOSFINOPRIL, RAMIPRIL (TRITACE®),KVINAPRIL
Mehanizam delovanja: Renin se oslobađa kada je Na povećan u tubulima i kada je povišen tonus SY  stimulus za
oslobađanje renina iz juxtaglomerulskih ćelija  aktivira angiotenzin I pod dejstvom ACE od ang I nastaje ang II (u
plućima).
Angiotenzin II je snažan vazokonstriktor i dovodi do retencije Na i vode. Osim što ovi lekovi inhibiraju ACE, oni
zaustavljaju razgradnju bradikinina! Koji je VD a osim što ima ovo poželjno VD dejstvo , on izaziva uporan kašalj.
AT II povećava PO tako što dovodi do VK i povećava stvaranje aldosterona koji zadržava Na i vodu. ACE inhibitori ne
stimulišu refleksnu aktivaciju SY pa se primenjuju kod srčanih bolesnika. ACE sadži atomZn u aktivnom mestu i za taj
Zn se veže sulfhidrilna grupa ACE inhibitora !
Osim što vazodilatacijom smanjuju opterećenje miokarda, ACE inhibitori smanjuju proces remodelovanja u srcu !
KAPTOPRIL
Prvi ACE inhibitor u upotrebi. Brza resorpcija nakon oralne primene. Velika bioraspoloživost. Ravnomerna raspodela
svuda izuzev CNS. Relativno kratko deluje (3h). Uzima se na prazan stomak. Metaboliše se u jetri konjugacijom.
Izlučuje putem bubrega. Dozira se 2-3 puta na dan po 25mg.
Neželjeni efekti: Prekomerni pad TA. ABI. HiperK. Suvi kašalj (bradikinin). Reverzibilno oštećenje kostne srži i
reverzibilna proteinurija.
Upotreba u graviditetu: KONTRAINDIKOVANA u drugom i trećem trimestru. Deformiteti kičme , VSD, dr
malformacije, hipotenzija, pobačaj.
Neželjena dejstva se pripisuju sulfhidrilnoj grupi (isto kao i penicilamin koji ima istu grupu).
Interakcije:
 sa diureticima koji štede kalijum mogu dovesti do hiperK.
 Sa NSAIL NSAIL blokiraju nastanak PG (vazodilatatori) pa poništavaju antiHTA dejstvo
ENALAPRIL I LIZINOPRIL
Oralna primena. Duže dejstvo od kaptoprila (11h); Lizinopril je lys derivat enalaprila.
INDIKACIJE ZA ACE inhibitore: HTA, srčana insuficijencija, stanja nakon infarkta; HBI; dijabetska nefropatija,
sclerodermarenal crisis.
HOPE studija dokazala da ACE inh smanjuju incidencu smrtnosti od infarkta miokarda!
AT-II RECEPTORSKI ANTAGONISTI
Angiotenzin II ima dve grupe receptora: AT1 i 2. Najpoznatiji lekovi ove grupe su: LOSARTAN i VALSARTAN. Oni deluju
na AT1 receptore.
AT II deluje na sledeće načine

78
  Brzo povećanje TA : povećava kontraktilnost miokarda (povećan ulazak Ca uz otvaranje Ca voltažnih kanala),
povećanje frekvance rada srca (indirektno preko pojačanja SY tonusa). Brzi efekat i presorno opterećenje
 Sporo povećanje: stimuliše oslobađanje aldosterona i ADH i oslobađanje endotelina. Takođe simuliše
miofibroblaste u oslabljenom miokardu i ubrzava proces stvaranja EC matriksa i remodelovanje !
Dejstvo: Ovi lekovi su selektivni antagonisti za AT1 rec. Blokiraju dejstva AT II: povišenu kntraktilnost srca,
povećanTA ( i brzo i sporo povećanje TA), žeđ, oslobađanje ADH, oslobađanje kateholamina, povećan SY tonus,
miokardijalnu hipertrofiju i remodelovanje.
Indikacije: HTA (efikasni u minimalnoj dnevnoj dozi oko 50mg). Maksimalno antiHTA dejstvo se dostiže za 3-6
nedelje. Mogu se kombinovati sa ACE inhib i sa tiazidima. Daje se i osetljivim na ACE inh (kasalj! ) jer AT1 inhibitori
na uzrokuju kasalj
Neželjeni efekti: hipoTA; hiperK; GiT tegobe;
Kontraindi: TRUDNOĆA!!!
NB. Postoji i saralazin. On je parcijalni agonista ! ang II. Nije u upotrebi.
DIREKTNI INHIBITORI RENINA
ENALKIREN, ALISKIREN: direktno blokiraju renin!

6. BETA BLOKATORI KAO LEKOVI U HIPERTENZIJI

Beta blokatori kompetitivnim antagonizmom blokiraju adrenergičke ß1 I ß2 receptore. Svi ß blokatori deluju
antihipertenzivno.
Hemijske karakteristike: svi sadrže izopropilni lanac značajan za prepoznavanje ß receptora.
Mehanizam dejstva: kompetitivni antagonizam znači da ćemo povećanjem koncentracije agonista istisnuti ß
blokatore sa receptora. Dakle, kada je u organizmu prisutna veća količina kateholamina (feohromocitom npr), tada je
neophodno dati veću dozu ß blokatora. ß blokatori deluju na sva tkiva gde ima beta receptora  srce, pluća, krvni
sudovi, oko...
4 načina antihipertenzivnog delovanja:
 Deprimiranje rada srca i smanjenje MV
 Centralni mehanizni
 Inhibicija kaskade RAAS kateholamini deluju na bubrežne beta adrenergičke receptore pa se na taj način
povećava lučenje renina. Kad se beta blokator veže za te receptore u bubregu, onda se blokira stvaranje
renina i pokretanje RAAS kaskade.
 Blokiraju presinaptičke ß receptore i smanjuju oslobađanje NA.
ß blokatore delimo po kardioselektivnosti, po lipofilnosti i po tome da li su kompetitivni antagonisti ili imaju
parcijalnu agonističku aktivnost !
Postoje oni beta blokatori koji se selektivno vezuju za ß1 receptore (kardioselektivni) i oni koji se podjednako vežu i
za ß1 i ß2 receptore(neselektivni beta blokatori).
 Kardioselektivni su: atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol;
 neselektivni su: propranolol, nadolol, pindolol, sotalol, karvedilol.
Propranolol ima dozno zavisnu biološku raspoloživost, pa zbog intenzivnog metabolisanja u jetri, daju se long acting
preparati.
Metoprolol(sandoz®), atenolol: predstavnici kardioselektivnih ß blokatora. Metoprolol oko 50 puta slabiji od
propranolola. Najčešće se prepisuju.
Nadolol: tipičan po dugom delovanju.
Pindolol, penbutolol, Acebutolol: Predstavnivi ß blokatora sa parcijalnom agonističkom aktivnošću intrinzična
simpatomimetska aktivnost. Samim tim, ređe dovode do uobičajenih neželjenih efekata.
Labetalol: Istovremeno blokira alfa1 i ß adrenegičke receptore u odnosu 3:1. Zbog istovremenog dejstva na obe vrste
receptora, koristan je u th feohromocitoma i hipertenivnih kriza (može se primeniti tada iv).
Esmolol: Ultrakratko dejstvo, jer sadrži estarsku vezu koju esteraze iz eritrocita razgrađuju. Primenjuje se u vidu
infuzije radi dužeg dejstva.
Karvedilol: Smanjuje periferni vaskularin otpor. Isto kao i labetalol vezuje se i za alfa receptore !!! u ove neselektivne
blokatore spadaju: karvedilol, labetalol, nebivolol. Korisni su za NEKARDIOLOŠKE indikacije !
Farmakokinetika: Nakon oralne primene, ß blokatori se resorbuju preko crevne sluznice, i maksimalnu koncentraciju
u krvi postižu 1-3h nakon primene. Biološka raspoloživost je npr za propranolol jako mala (30%), jer se metaboliše u

79
većem delu već pri prvom prolasku kroz jetru. Povećanjem doze propranolola, postiže se i povećanje leka u plazmi pa
nas to navodi na zaključak da su procesi metabolizovanja propranolola saturabilni. Pošto je niska biološka
raspoloživost nakon oralne primene, kada damo lek parenteralno, u krvi se postižu mnogo veće koncentracije
propranolola ! Izuzetak za nisku bioraspoloživost je npr pindolol kome je biološka raspoloživost 90%. ß blokatori se
brzo raspodeljuju i imaju veliki Vd. Većina ß blokatora ima t1/2 2-5h. Izuzetak je esmolol kome je t1/2 samo 10min !
Klirens hidrofilniijh ß blokatora je preko bubrega (atenolol), a klirens lipofilnih preko jetre (propranolol, metoprolol).
Lipofilne izbegavati o oboljenjima jetre a hidrofilne u indufic bubrega.

Jedna od indikacija im je i hipertenzija (ostale: angina, aritmije, akutni infarkt miokarda, postinfarktno, glaukom,
tireotoksikoza, migrena, esencijalni tremor, portna hipertenzija...)
Razvijaju sporo antihipertenzivno dejstvo,nakon 2-4 nedelje, jer ne deluju vazodilatatorno (samo neselektivni mogu
da se vežu za vaskularne alfa1 rec). Snižavaju samo povišen TA a ne deluju na normotenziju. Ne prouzrokuju
posturalnu hipotenziju! Neki ß blokatori su lipofilni I prolaze krvno-moždanu barijeru pa ostvaruju centralna dejstva
(propranolol i metoprolol). Ranije su ß blokatori bili apsolutno indikovani za th hipertenzije, sada ih neke zemlje
izbegavaju, anaročito je kritikovan atenolol. Ipak, ß blokatori su zajedno sa diureticima najbolji u smanjenju
morbiditeta i mortaliteta. U th hipertenzije, najbolji od ß blokatora su: atenolol i metoprolol. Atenolol je ujedno i
najpropisivaniji ß blokator. ß blokatori su uobičajena početna th hipertenzije a dobri su i za th hipertenzije sa
oboljenjem koronarnih arterijav i drugim KVS komorbiditetima. Ovi lekovi smanjuju učestalost CVI, pristupačni su
pacijentima u ekonomskom smislu. Th HTA je skoro u svim slučajevima kombinovana (diuretici + ACE inh + ßblok).
Kontraindikovani su kod astmatičara, srčanog bloka, oboljenja perifernih krvnih sudova.
Očekivani neželjeni efekti: bradikardija, umor, hladnoća ekstremiteta, dislipoproteinemije, napadi slični astmi,
sindrom obustave ß blokatora (withdrawal sy). Neki od ovih se mogu izbeći primenom kardiolektivnih ß blok. Posle
dugotrajne primene, ß blokatori prouzrokuju ushodnu regulaciju ßreceptora jer su njihovi antagonisti, pa pri naglom
prestanku nastaje pogoršanje postojeće bolesti. Th ßblokatorima se mora sporo prekidati. Antidoti za ovo stanje
mogu biti: atropine, izoprenalin, NA…
U stanju predoziranja hidrofilnim ß blokatorima može se pribeći dijalizi.
Neočekivani neželjeni efekti: okulomukokutani sy (keratokonjunktivitis sicca plus druge promene na konjunktivi);
kožne lezije, retroperitonealna fibroza, sterilitet .
Interakcije sa dr lekovima: Cimetidin inhibiše enzme metabolisanja propranolola u jetri pa mu povećavaju
bioraspoloživost. Salicilati i indomethacin- smanjuju antihipertenzivna dejstva ß blokatora.

7. ALFA BLOKATORI
Kontrakcija glatke muskulature arterija i vena se odigrava preko alfa 1 rec. Alfa blokatore možemo podeliti na: alfa 1
selektivne; alfa 2 selektivne; podjednako i 1 i 2. Podela prema dejstvu: reverzibilni i ireverzibilni. U terapiji HTA
najznačajniji su reverzibilni, i to među njima: PRAZOSIN, TERAZOSIN, DOKSAZOSIN (selektivni alfa1). U grupi
ireverzibilnih je samo fenoksibenzamin.
Dejstvo: Ovi lekovi smanjuju periferni vaskularni otpor. Nakon blokade receptora na nivou arteriola i venula, NA se
veže za slobodne presinaptičke alfa2 receptore jer su alfa 1 zauzeti antagonistom i blokira svoje oslobađanje i
uzrokuje hipotenziju razlika od beta blokatora. Hipotenzija je obično posturalnog karaktera- ortostatska
hipotenzija. Ređe je raćena je kompenzatornom tahikardijom (ova tahikardija se više javlja kod neselektivnih !).
Primenjuju se zajedno sa diureticima jer ovi blokatori alfa receptora izazivaju retenciju vode i soli!
Farmakokinetika: Prazosin se nakon oralne primene resorbuje preko sluznice GiTa pa u jetri podleže u većoj meri
metabolizmu prvog prolaza što mu smanjuje bioraspoloživost (razlika od terazosina koji se manje metabolise). T1/2 za
prazosin je 3-4h a za terazosin do 12h.
Indikacije: kod svih oblika HTA.
Doziranje i primena: primenjuju se per os, u početku u manjim dozama da bi se izbegla hipotenzija i sinkopa.
Prazosin se daje 3 puta dnevno a terazosin 1x.
Neželjeni efekti: Najčešći je fenomen prve doze: hipotenzija, nauzeja, vrtoglavica, vomitus.

8. CENTRALNI ANTIHIPERTENZIVI
U ovu grupu antiHTA lekova spadaju: alfa metil DOPA i klonidin.
ALFAMETIL DOPA

80
Hemijski srodna L DOPI, prekursoru kateholamina. Alfa metil DOPA je pro drug  aktivira svoje efekte nakon
metabolisanja u organizmu.
Mehanizam delovanja: Alfametil DOPA je inhibitor DOPA dekarboksilaze, enzima koji iz dihidroksifenilalanina stvara
dopamin. Alfa metil dopa je takođe supstrat za ovaj enzim ali iz nje nastaje alfa metil dopamin. On se takođe
deponuje u adrenergičkim neuronima i ima slabo adrenergičko dejstvo. Alfa metil DOPA smanjuje simpatičko
pražnjenje iz vazomotornih centara moždanog stabla ALI nema dejstvo na baroreceptore, pa ne izaziva hipotenziju
posturalnog tipa. Alfa metil DOPA prolazi u CNS i tamo se dekarboksiliše u aktivne supstance. One stimulišu
centralne adrenoreceptore i tako prouzrokuju hipoTA dokaz za ovo je da alfa agonisti primenjeni centralno
inhibišu dejstvo ala metil DOPE.
Farmakokinetika: Dobra resorpcija nakon oralne primene uz izražen fenomen prvog prolaza pa je bioraspoloživost
samo 25 % !’izlučuje se putem bubrega.
Dejstvo: u th dozama uzrokuje blagu hipoTA prevashodno usled pada PO , ne delujući na UV i rekvenciju. Smanjuje i
renalni vaskularni otpor
Indikacije: blaga do umerena hipotenzija. Ne deluje na bubrege pa se kombinuje sa tiazidima. Može se koristiti u
trudnoći !!!
NE: tahikardija, dijareja, vrtoglavica, sušenje usta, nemogućnost ejakulacije, sedacija, depresija, umor,
parkinsonizam.
KLONIDIN
Agonist je alfa2 adrenergičkih receptora u produženoj moždini.
Mehanizam delovanja: Prvo kratkotrajno povećanje TA koje je praćeno produženom hipoTA! Klonidin smanjuje
tonus SY  hipoTA i smanjenje frekvence rada srca. Alfa 2 receptori su presinaptički, regulišu oslobadjanje NA
negativnom spregom i blokira se dalje oslobađanje NA. ulsed svoje strukture, klonidin se vezuje i za imidazolske
receptore.
Farmakokinetika: Dobra resorpcija iz GiTa i velika bioraspoloživost. Polovina unesene doze se izlučuje putem
bubrega. Pa se pri bubrežnoj insuficijenciji daje ½ doze manje. Daje se oralno, 2 puta dnevno. Postoji i transdermalna
primena (7 dana traje)
Dejstvo: smanjen MV, frekvencija smanjena, pad pritiska. Hipotenzija nije posturalnog tipa.
Indikacije: Nije antihipertenziv prvog izbora, ali se daje kad druga th ne daje efekta.
NE: Sušenje usta, opstipacija, bradikardija. Izostajanje čak jedne doze samo, izaziva withdrawal sindrom  brz porast
TA, nesanica, prenadraženost, glavobolja (sinrom se leči Na nitroprusid-VD; alfa i beta blokatori). Isto ovo se može
desiti ako se klonidin uzme zajedno sa beta blokatorima.
Kontraindi: Ne davati kod depresivnih osoba, TC antidepresivi blokiraju dejstvo klonidina.

DRUGI LEKOVI KOJI DELUJU ANTIHIPERTENZIVNO MODULIŠUĆI ADRENERGIČKU TRANSMISIJU

(BLOKATORI ADRENERGIČKOG NEURONA)
 GUANFACIN, GUANABENZ  osim u HTA, koriste se i u ADHD. Guanbenz blokira postganglijske
adrenergičke neurone na periferiji
 REZERPIN prazni depoe (vezikule) NA.

9. ANTAGONISTI KALCIJUMA
Spadaju u direktne VD ! Dilatiraju ks otpora- arteriole, ne deluju na venule !. Tu spadaju: VERAPAMIL, DILTIAZEM,
NIEDIPIN, AMILODIPIN, NIKARDIPIN, NIZOLDIPIN. Deluju kardioselektivno, to nifedipin i drugi dihidropiridini deluju
prevashodno na vaskularnu muskulaturu a verapamil daluje na srce. Diltiazem je izmedju.
Mehanizam delovanja: Ca antagonisti blokiraju Ca kanale. Kontrkcija gmć zavisi od slobodne IC količine Ca smanjen
je ulaz Ca u ćeliju kroz voltažno zavisne kanale. Efekat je smanjenje koronarne vaskularne rezistencije.
Indikacije: ISHEMIJSKA BOLEST SRCA (angina ), HIPERTENZIJA.
NE: glavobolja, edemi, GE reflux, opstipacija, bradikardija.
Kontra: Poremećaj AV sprovođenja i CHF.
VIDI PITANJE 12 (ISHEMIJSKA BOLEST SRCA)
U ishemijskoj bolesti srca koriste se: Ca antagonisti, nitrati, beta blokatori
Na izolovano (Langendorff-ovo srce-ekperimentalno), VD deluju: nitroglicerol, adenozin, histamin, Ca antagonisti…

81
 10. VAZODILATATORI
Oralno: HIDRALAIZN, MINOKSIDIL
Parenteralno: Na NITROPRUSID, DIAZOKSID.
Svi deluju na krvne sudove otpora (arteriole), samo Na nitroprusi deluje i na venule! Ovi VD izazivaju kompenzatorno
delovanje SY pa izazivaju ortostatsku hipotenziju.
MINOKSIDIL I KROMOKALIN
Minoksidil je snažan dilatator arteriola. Aktivira kalijumove kanale pa stimuliše efluks K što dovodi do relaksacije
gmć.
Farmakokinetika: Per os resorpcija iz Git glukuronidacija u jetri hipotenzivni efekat duži od t1/2 leka.
Indikacije: najteži oblici HTA koji ne reaguju na drugu th. Može se koristiti kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom.
NE: retencija soli, tahikardija, hepertrihoza. Za tahikardiju (nastaje zbog barorefleksa) mogu se dati ßblok. Lokalno se
daje u th alopecije !!! Retencija soli: zbog renalne hipoperfuzije i stimulacije RAAS.
HIDRALAZIN
On je inhibitor MAO ali je njegovo VD dejstvo usled direktnog delovanja na glatke mišićne ćelije. Smatra se da blokira
oslobađanje Ca kao sekundarnog glasnika u IP3 DAG signalnom sistemu. Snažno stimuliše barorefleks  ortostatska
hipotenzija.
Farmakokinetika: Dobra resorpcija. Loša bioraspoloživost zbog metabolizma prvog prolaza.
Indikacije: ređe se koristi za th HTA. Ukoliko se prepiše, uglavnom se kombinuje sa tiazidima.
NE: glavobolja, nauzeja, slabost, palpitacije. Nakon većih doza- tahikardija, anginozni bol. Usled velikog doziranja
drug induced lupus syndrome (smatra se da se javlja usled demetilacije DNK); piridoxine responsive
polyneuropathy nastaje usled reakcije hidralazina sa piridoksin fosfatom, piridoksa fosfat se inaktiviše. Ovo stanje
se otklanja piridoksinom.
DIAZOKSID
Ovaj lek je tiazid bez diuretskog dejstva! Koristi se u th HTA kriza. Iv primena  vezuje se za proteine plazme.
Daje se i per os u th hipoglikemije jer on inhibiše oslobađanje insulina iz ß ćelija (stimuliše ulaz K za razliku od sulfonil
ureje i meglitinida koji imaju suprotno dejstvo !). Dakle, diazoksid se može koristiti u th insulinoma.
NE: hiperglikemija, preterana hipoTA.
NA NITROPRUSID
Dejstvo: Deluje oslobađanjem NO. Dilatira i arteriole i venule.
Farmakokinetika: Nakon iv primene vezuje se za proteine plazme. Rastvor nitroprusida je osetljiv na svetlost 
pretvara se u cijanid pa se čuva i prekriva folijom. Daje se kontinuiranom sporom iv infuzijom uz nadzor da ne dođe
do intoksikacije tiocijanatom. Zbog iv primene, ograničeno se daje. Indikovan je u HTA krizama.
NE: trovanje tiocijanatom acidoza, aritmije, prekomerna hipoTA. Lečenje intoksikacije: Na tiosulfat koji je donor SH
grupa!
ALKOHOL JE TAKOĐE VAZODILATATOR.

11. LEKOVI U TH IBS- ORGANSKI NITRATI

U th angine pektoris koriste se:
 ORGANSKI NITRATI I NITRITI
 ß BLOKATORI zajedničko im je da uklanjaju anginozni bol!
 Ca ANTAGONISTI

Organski nitrati: NITROGLICEROL (GLICERIL TRINITRAT); IZOSORBID DINITRAT; IZOSORBID MONONITRAT;

Nitriti: Na NITRIT, PENTANOL NITRIT
Nitrati i nitriti se unose kao pro drugs i izvori su NO. Hemijski variraju od isparljivih do čvrstih supstanci. To su estri
azotne i azotaste kiseline.
Farmakokinetika: Podležu metabolizmu prvog prolaza  mala bioraspoloživost. Nakon sublingvalne primene brzo
i kratko dejstvo (dejstvo oko pola h). Izosorbid dinitrat ima duže poluvreme eliminacije. Ako se oralno primeni u
većoj dozi: ima značajan VD efekat. Inhalacionom primenom, NO ima efekat na plućnu vaskulaturu, pa se može
primeniti u plućnoj HTA i hipoksemiji neonatusa.

82
Mehanizam delovanja: U tivu (i vaskularnim gmć) vrši se denitracija nitroglicerola (glutation 5 transferaza) 
oslobađa se NO! NO akrivira guanilil ciklazu cGMP je sekund glasnik.  stimuliše defosforilaciju miozinskih lakih
lanaca  smanjuje se IC Ca relaksacija gmć.
Sa smanjenjem SH grupa u organizmu, razvija se tolerancija prema organskim nitratima!!!
NB: Nikorandil NOV lek istovremeno oslobađa NO  aktivira efluks K!
Dejstvo: Relaksacija svih ks i smanjenje preloada usled dilatacije venula. VD na koži daje crvenilo i osećaj toplote.
Meningealna VD dovodi do glavobolje. Relaksacija se dešava i u gmć bronhija, GiT , UGT. Takođe inhibiraju agregaciju
trombocita.
Mehanizam antianginoznog delovanja: Smanjuje priliv u srce i smanjuje srčani rad  smanjuje potrošnju O2.
Methemoglobinemija: Nitriti preobraćaju Hb u metHb koji sadrži Fe3+ koji ne prenosi kiseonik hipoksija. Za
methemoglobinemiju daju se metilensko plavo i vitamin C (digresija- methemoglobinemija se namerno izaziva u
trovanju cijanidima, vidi toksiko  )
Indikacija: angina. Za profilaktičku primenu koriste se izosorbil dinitrat. Daju se oralno, ali u akutnom napadu
SUBLINGVALNO.
NE: ortostatska hipotenzija; tahikard; glavobolja; tolerancija. Zbog tolerancije neophodno eksentrično doziranje (duži
deo dana bez leka)
Nitroglicerol se daje sublingvalno, ostali oralni. NG može i u vidu masti prekordijalno.
VD u zameni nitroglicerola: Dipiridamol, karbokromen, prenilamin. Oni su dobijeni sintetskim putem. Imaju malu th
vrednost.
Molsidomin: Efikasan venodilatator. Nema tolerancije ni refleksne tahi ni aktivacije SY.
Dipiridamolski test: Služi za farmakološko dg angine jer piridamol uzrokuje fenomen KORONARNE KRAĐE  odvlači
krv iz područja ishemije pa pogoršava stanje.

12. ISHEMIJSKA BOLEST SRCA II- ß BLOKATORI I Ca ANTAGONISTI

1. ANTAGONISTI Ca
VERAPAMIL (I ANALOZI), DILTIAZEM, NIFEDIPIN (I DR DIHIDROPIRIDINI)
Farmakokinetika: Generalno dobra resorpcija nakon oralne primene ali slaba BR zbog prvog prolaza. Kratko
biopoluvreme. Daju se retard preparati.
Mehanizam delovanja: Antagonisti Ca blokiraju ulaz Ca dejstvom na spore Ca kanale (L tip). Pošto ne deluju na T i N
tip kanala, onda nemaju dejstvo na neurone i sekretorne žlezde.
Efekti: VD, smanjenje kontraktilnosti miokarda, uspostvljanje automatizma u srcu. Ulaz Ca u ćeliju kroz Ca kanale
podstiče kalcijumom izazvano oslobađanje Ca.
L tip kanala ima 4 subjedinice. Ovi lekovi se vezuju za alfa 1.
Dejstvo na gmć krvnih sudova: Blokada kanala blokada IP3 signalne transdukcije  nema Ca izazvanog
oslobađanja Ca  VD pad PO smanjen afterload.
Na srce: negatino ino i hronotropno antianginozno (smanjuje potrebe miokarda i rasterećuje ga). Smanjenje
okidanja impulsa u SA nodusu i depresija AV sprovođenja.
U 9om pitanju pogledaj koji su selektivniji za miokard !
Hemodinamski efekti: smanjuju koronarni otpor i povećavaju protok. Najjači je nifedipin >verapamil> diltiazem.
Indikacije: Angina, HTA, aritmije, vazospazam cerebralne cirkulacije. Najefikasniji su kod varijantne (vazospastične)
angine. Od aritmija , pogodni su za supraventrikularne (atrijalna tahi, flater, fibri). U aritmijama samo verapamil i
diltiazem! (dihidropiridini nisu selektivni za miokard, više za vaskularnu muskulaturu)
NE: Primena nifedipina u vidu brzo oslobađajućih preparata može dovesti do povećanja mortaliteta. Moguća
ekstremna bradikardija, AV blok, srčana insuficijencija, kardiogeni šok. Kontraindikovani u graviditetu ! Opasna
interakcija sa ß blokatorima  može doći do zastoja rada srca!
2. ß BLOKATORI
Vidi u pitanju 6. Smanjuju broj ataka angine pri naporu.Pacijenti bolje podnose napor.
Mehanizam delovanja: Blokada ß1 receptora smanjenje frekvence i kontraktilnosti srca  smanjena potrošnja
O2 približava se potrošnja potrebama. Za razliku od nitrata koji blokiraju već nastalu anginu, ßblokatori se koriste
profilaktički u cilju smanjenja učestalosti napada. Smanjuju rizik od nastanka infarkta miokarda.

83
 13. Lekovi protiv aritmija (blokatori natrijumskih kanala, amjodaron)
Cilj antiaritmijske terapije je da se smanji ektopična aktivnost i da se poveća refraktarnost. Antiaritmici u visokim
dozama mogu dovesti do aritmija! Aritmije nastaju usled poremećaja u nastanku impulsa (tj poremećaji
automatizma) ili usled poremećaja u propagaciji impulsa. Trenutno se farmakološki pristup pazira na : blokadi Na
kanala; blokadi SY efekata na srce; prolongaciji refraktornog perioda i blokadi Ca kanala.
Podela na 4 grupe:
 I grupa su stabilizatori membrane: Blokiraju brze Na kanale i usporavaju nultu fazu depolarizacije(brzu
depolarizaciju). Prva drupa ima 3 podgrupe prema delovanju na trajanje AP:
 Ia: HINIDIN, PROKAIN AMID, DIZOPIRAMID –produžuju AP
Ib: LIDOKAIN, TOKAINID, MEXILETIN, FENITOIN- skraćuju AP
Ic: FLEKAINID, PROPAFENON- ne deluju na trajanje AP
 II grupa su ßblokatori- Simpatikolitičko dejstvo. Usporavaju dijastolnu depolarizaciju i AV sprovođenje.
 III grupa- BRETILIJUM, SOTALOL – produžuju refraktarnost
 IV- antagonisti Ca. Vidi u pitanju 9 i 12.
 Neklasifikovani: ADENOZIN, K, Mg, KARDIOTONICI
 AMJODARON-po mehanizmu delovanja može biti u sve 4 osnovne grupe!
1. BLOKATORI Na KANALA(STABILIZATORI ĆM)
Ia: HINIDIN, PROKAIN AMID, DIZOPIRAMID - Umereno deprimiraju nultu fazu AP.
HINIDIN
Izomer hinina. Daje se oralno. Dejstvo mu je otkriveno pri lečenju pacijenta koji je imao malariju a uz nju i
tahikardiju. Hinidin održava sinusni ritam kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i flaterom.
Farmakokinetika: Dobra resorpcija prati oralnu primenu. Vezuje se za slbumine  metaboliše u jetri izlučuje
bubregom. Individualna varijabilnost u dozama potrebnim da hinidin dosegne odgovarajuće th koncentracije u krvi.
Dejstvo: Smanjuje automatizam; produžava refraktarni period; povećava prag razdražljivosti; moguća paradoksalna
tahikardija jer je hinidin delom i vagolitik. Primarno dejstvo mu je blokada Na kanala (u otvorenoj fazi) povećana
dužina QRSa, i produžen QT interval. On blokira i K kanale pa blokira efluks i repolarizacijukonačan efekat je
produženje AP.
NE: Neke osobe mogu imati hinidinsku sinkopu : vrtoglavica, nesvestica, torsade de pointes. Drugi NE: dijareja,
hipoK, hinidinsko pijanstvo (ošamućenost), imunološki poremećaji (trombocitopenija, lupus sy). Usled vagolitičkog
dejstva može doći do ventrikularne tahi.
Indikacije: Najbolje deluje na atrijalne aritmije.
Kontraindikacije: AV blok, trombocitopenija...
PROKAIN AMID:
Može se dati oralno i parenteralno. Analog je lokalnog anestetika prokaina(lokalni anestetici takođe deluju na Na
kanale).
Dejstvo: Vrlo slično hinidinu. Za razliku od hinidina, nema vagolitičko dejstvo.
Indikacije: Za atrijalne i ventrikularne aritmije. Nakon lidokaina, ovo je lek drugog izbora za postinfarktne aritmije.
NE: Lupus sy, povećan titar ANA, ospe, nauzeja...
Kontraindi: AV blok III
DIZOPIRAMID:
Hemijski sličan antiholinergicima. Po mehanizmu delovanja sličan hinidinu a po NE antiholinergicima.
Indikacije: ventrikularne i supraventr tahiaritmije.
NE: suvoća usta, poremećaj vida, opstipacija, otežano mokrenje. Ima negativno inotropno dejstvo i može dovesti do
srčane slabosti. Nije antiaritmik prvog izbora. Kontraindikovan u srčanoj insuficijenciji.
Ib- LIDOKAIN, TOKAINID, MEXILETIN, FENITOIN- Skraćuju repolarizaciju
LIDOKAIN: Lokalni anestetik.
Lek prvog izbora u aritmijama koje prate infarkt miokarda. Daje se iv usled neophodnog brzog delovanja. Za razliku
od primene u lokalnoj anesteziji, ovde se ne daje sa adrenalinom. Daje se u vidu spore iv infuzije.
Dejstvo: Depresija automatizma u Purkinjeovim vlaknima. Ne menjaju brzinu sprovođenja. Deluje samo na osobe
koje imaju aritmiju, a ne i na zdrave! Blokira i otvorene i inaktivirane kanale. Smanjuje nagiv krive faze 4 AP
(depolarizacija).
Indikacije: ventrikularna tahikardija ili fibrilacija nakon kardioverzije (upotreba šoka); prevencija aritmija nakon
infarkta. Ne deluje na atrijalne aritmije !

84
NE: Najmanje NE od dvih antiaritmika ( znak toksičnosti je NISTAGMUS), hipotenzija, parestezije.
Kontraindikacije: AV blok II i III.
MEXILETIN I TOKAINID: Analozi lidokaina. Razlika: daju se oralno jer nema fenomena prvog prolaza.
NE: tremor, nauzeja, ospe, zamagljen vid, agranulocitoza.
FENITOIN: On spada i u antiepileptike. Dejstvo na srce: suzbija automatizam ne menjajući brzinu sprovođenja.
Efikasan u th trovanja digoksinom.
Ic: Snažna depresija nulte faze AP. Neznatno deluju na depolarizaciju. FLEKAINID, PROPAFENON
FLEKAINID
Čvrsto vezuje Na kanale. Dobar za supraventrikularne aritmije. In vitro blokira i Ca rijanodinske kanale. Prolongira
QRS kompleks i QT inteval. Koristi se za ventrikularne aritmije .
PROPAFENON:
Kao i svi lekovi što blokiraju Na kanale, efikasan je za supraventrikularne aritmije. Pri povećanju doze, deluje i na Ca
L tip kanala. Blokira i K kanale pa produžuje repolarizaciju- ovo je karakteristika III grupe antiaritmika. Bolji efekat pri
parenteralnoj primeni zbog fenomena prvog prolaza. NE: Metalni ukus u ustima, opstipacija, bradikardija,
bronhospazam.
2. AMJODARON
Može sesvrstati u sve 4 grupe. Značajno produžava AP. Snažno inhibiše povećani automatizam. Sadrži J2 pa daje
efekte slične hipotireozi  smanjuje potrošnju kiseonika tj metabolizam. Po stukturi je analog tireoidnih hormona.
Visoko je lipofilan i koncentrišu ga mnoga tkiva. Sporo se izlučuje iz organizma.
Blokira inaktivisane Na kanale, Ca kanale, K kanale.
Dejstvo na srce: Produžuje QT interval i QRS kompleks i izaziva bradikardiju. Produžava refraktorni period.
Indikacije: Deluje i na supraventrikularne i ventrikularne aritmije. Velike studije (CAST)pokazale su da amjodaron ne
povećava mortalitet kod srčanih bolesnika. Daje se iv u hitnim slučajevima. Pri prelasku na oralnu dozu, postepeno
povećati.
NE: Bradikardija i AV blok. Ekstrakardijalno: Plućna fibroza, naslage na retini, kožne , neuro promene. Skraćuje klirens
drugim antiaritmicima. Kontraindikovan u svim AV blokovima.

14. LEKOVI PROTIV ARITMIJA (ß BLOKATORI I ANTAGONISTI Ca)

ß blokatori pripadaju drugoj grupi; antagonisti Ca pripadaju 4oj grupi.
1. ß BLOKATORI
Carvedilol, Propranolol, Esmolol, Timolol, Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol
Stimulacija ß receptora u srcu dovodi do nastanka 4. faze AP – ovo blokiraju ß blokatori. Deluje i na normalni
automatizam His Purkinje sistemu; povećavaju refraktarnost u AV čvoru.
Indikacije: Prvenstveno za atrijalne aritmije!
NE: Bronhokonstrikcija (nema je u kardioselektivnim ßblok); hipoglikemija…
ESMOLOL: Ultrakratko dejstvo pa se daje intraoperativno ako se javi aritmija.
2. IV grupa  BLOKATORI Ca KANALA
Za razliku od nifedipina (VD), verpamil i diltiazem su selektivni za srce.
VERAPAMIL:
Blokada L tip Ca kanala  Produžuje AV zadržavanje dok na trajanje AP nema dejstva. Deluju negativno inotropno i
hronotropno  smanjuju O2 potrošnju
Indikacije: Supraventrikularne aritmije i re-entry aritmije.
NE: hipotenzija.

Dodatak(ne obuhvata pitanje) grupa III antiaritmika:

Ovi lekovi produžuju AP delujući na K kanale.
SOTALOL: neselektivni blokator. Goodman: U USA ,
sotalol je lek siroče za lečenje ventrikularnih tahi.
BRETILIJUM: Blokator adrenergičkog neurona.
Kvaternerni je amonijumov derivat. Deluje presinaptički,
blokira oslobađanje NA.
IBUTILID: ČIST antiaritmik III klase ! samo produžava
repol (K kanali). Najefikasniji u atrijalnom flateru.

85
 15. LEKOVI PROTIV HIPERLIPOPROTEINEMIJA
Dislipidemije mogu biti primarne i sekundarne (u okviru drugih oboljenja). Th se uvek počinje nefarmakološkim
merama (kao i za HTA) regulacija dijete i navika. Cilj th je usporiti razvoj atero, smanjiti LDL, povećati HDL.
Grupe lekova:
 STATINI
 SMOLE ZA VEZIVANJE ŽUČNIH KISELINA
 NIACIN
 FIBRATI
 INHIBITORI INTESTINALNE RESORPCIJE
1. STATINI
Ovi lekovi inhibiraju HMG CoA reduktazu. Ovaj enzim pretvara HMG CoA u mevalonsku kiselinu.
Lekovi: LOVASTATIN, FLUVASTATIN, PARVASTATIN, PARVASTATIN, ATORVASTATIN, SIMVASTATIN.
Kompetitivno nihibišu reduktazu. Najveći deo unetog leka se izlučuje putem žuči.
Metabolizam: Metabolišu se pomoću CYP 3A4. Lekovi koji inhibišu ovaj enzim (pojačavaju dejstvo statina)
MAKROLIDI, CIKLOSPORINI, KETOKONAZOL, TAKROLIIMUS, SOK OD GREJPA... Lekovi koji pojačavaju ovaj enzim
(smanjuju delovanje statina)  FENITOIN, BARBITURATI, GRIZEOFULVIN
Mehanizam dejstva: Smanjuju HMG CoA reduktazu  smanjuju sintezu holesterola. Kao odgovor na ovo
povećanje LDLreceptora povećan katabolizam LDL smanjenje LDL uz povećanje HDL.

Efekti:
 Povoljno dejstvo na endotel
 Smanjenje vaskularne inflamacije
 Smanjenje agregacije trombocita
 Povećana neovaskularizacija ishemijskog tkiva
 Stabilizatori ateromatoznog plaka
 Stimulacija rada osteoblasta
 Inhibira dejstva endotelina (smanjenje VK)
Studije koje istražuju statine: 4S (skandinavska simvastatin survival studija); WOSCOPS (skotska studija); HPS (heart
protect study)
Indikacije i doze: Glavne indikacije su povećan LDL. Ne daju se u trudnoći i laktaciji. Daju se i u familijarnoj
hiperholesterolemiji i zaštiti pacijenata od KVS rizika (preležan AIM, nestabilna angina...). Daju se oralno, uveče
(najintenzivnija sinteza holesterola)
NE: povišenj transaminaza usled oštećenja jetre; povećanje CK; bolovi u mišićima, moguća rabdomioliza. Ako se
kombinuju sa niacinom, povećan je rizik od mijalgije.
2. SMOLE
HOLESTIRAMIN I HOLESTIPROL.
Ovo su anjonske smole za verazmenu jona. Primenjuju se u vidu soli (hlorida). Daju se oralno  vezuju žučne
kiseline oslobađa se Cl jon. Korisni samo kod povećanja LDL.
Dejstvo: Povećana eliminacija žučnih kiselina za 8 puta.  povećana konverzija holesterola u žučne kiseline u jetri
preko hidroksilacije kao odgovor na smanjen pul žučnih kiselina zbog povećanog izlučivanja zbog pretvaranja
holesterola u žučne kiseline, sada nivo holesterola pada pa se stimuliše proizvodnja LDL receptora  povećava se
klirens LDLa. Dakle efekat je smanjenje nivoa LDL.
Indikacije: primarna hiperholesterolemija sa povećanjem LDLa. Holestaza. Trovanje digitalisom (žučne soli vezuju
digitalisove glikozide !!!);
NE: neprijatan ukus, opstipacija; hiperCl acidoza; steatoreja (nadoknaditi DEKA vitamine !)
3. NIACIN
Smanjuje i VLDL i LDL. Niacin je hidrofilni vitamin. U organizmu se pretvara u nikotinamid koji ulazi u sastav NAD.
Mehanizam dejstva: Smanjuje produkciju VLDL i LDL, smanjuje katabolizam HDL !
Indikacije: familijarna hiperholesterolemija, dislipidemije.
NE: zbog VD u koži usled sinteze PG, toplota (ovaj efekat se smanjuje aspirinom); na koži se može javiti ospa,
acanthosis nigricans. Kod 20% pacijenata- giht
4. FIBRATI
Ovi lekovi su aktivatori PPAR receptora. Pr: GEMFIBROZIL.

86
Mehanizam dejstva: vezuju se za IC PPAR receptor (peroxisome proliferation activation receptor) modulacija
transkripcije gena supresija gena za ApoC3 (komponenta VLDL) a povećanje ApoA 1 (komponenta HDL) i indukuju
pojačanu sintezu lipoprot lipaze !
Indikacije: Kod ozbiljnih hipertrigliceridemija (u opasnosti od pankreatitisa); kod dislipoprot pretežno pri povećanju
VLDL.
NE: Ospa, Git tegobe, miopatija, hipoK, povećanje transaminaza, povećana incidenca holelitijaze.
Drugi fibrati: KLOFIBRAT – ne prodaje se zbog povećanog rizika od neoplazije ! FENOFIBRAT- smanjuje LDL
BENZAFIBRAT –smanjuje LDL i VLDL.
5. INHIBITORI INTESTINALNE RESORPCIJE STEROLA
EZETIMIB smanjuje resorpciju holesterola i fitosterola.
MD: Selektivno inhibiraju resorpciju ova dva sterola. Daje se jedan put na dan. Stupa u sinergizam sa statinima.
Zajedno bolje smanjuju LDL.

Drugi lekovi za dislipoproteinemije: PROBUKOL (napušten iz upotrebe jer je smanjivao nivoe HDLa); omega 3 masne
kiseline (smanjuju trigliceride)

87
 VITAMINI KAO LEKOVI

1. Vitamin A
Najčešći uzroci hipovitaminoza su:
 slaba ishrana, naročito u nekim delovima sveta
 poremećaj reapsorpcije iz GIT-a
 povećana potreba za vitaminima
Opravdana je svaka primena vitamina čiji je cilj:
 da se osiguraju dnevne potrebe
 da se otklone hipovitaminoze
 da se leče patološka stanja koja otklanjaju vitamini
Vitamin A- liposolubilan pa se deponuje
Funkcija mu je adaptacija oka na tamu (retinal je sastavni deo vidnog purpura u retini) i održavanje integriteta
epitelnih struktura.
Prirodni izvori: maslac, jaja, džigerica i meso (prekursori su u voću i povrću)
Hipovitaminoza A:
 kokošja prsa
 kseroftalmija (površina rožnjače i konjuktive je suva i smežurana)
 keratomalatia (zamućenje i omekšanje rožnjače)
 «guščja prsa» sa hiperkeratozom
 Hepatomegalija
 respiratorne infekcije
Dnevna doza: 800-1000 retinolskih ekvivalenata = 4000-5000 jedinica vitamina A. 50% se unosi u obliku beta
karotena (prekursor), a 50% u obliku retinola. (1 retinolski ekvivalent = 1 мg retinola = 6 мg beta-karotena = 12 мg
ostalih karotena)
Toksičnost: poremećaj rasta kostiju (hiperostoza), oštećenje jetre, opadanje kose, perutanje kože, zamor, anoreksija,
VISOKE DOZE DELUJU TERATOGENO!
Derivati vitamina A u terapiji akni: za aneae vulgares se koriste transretinoinska (tretinoin) i cis-retinoinska
kiselina.
MD: povećavaju produkciju epidermalnih ćelija i to verovatno tako što stabilizuju lizozim, povećavaju sintezu cikličnih
nukleotida, povećavaju količinu prostaglandina E2 i ubrzava ugrađivanje timidina u DNA. U početku izaziva eritem, a
lečenje traje 8-10 nedelja.
NE:
TRETINOIN: eritem, suvoća kože, nadražaj sluznica (ukoliko se greškom stavi), deluju tumorogeno u slučaju direktnog
izlaganja suncu.
IZOTRETINON: glavobolja, zamućenje korneje, anoreksija, zapaljenja GIT-a, alopecija (opadanje kose), TERATOGENO
(kontracepcija 1mj.pre, za vreme i 2 mesecaposle lečenja)

2. Vitamini B kompleksa (B1, B2, B6, PP)

Vitamin B1 – tiamin- vrši dekarboksilaciju alfa- ketokiselina
Prirodni izvori: kvasac, pšenica, crni hleb i svinjska mast.
Hipovitaminoza B1: BERIBERI: manifestuje se slabošću srčanog mišića i perifernim neuritisom (alkoholičari
podložniji). Klinički oblici variraju od beriberi pa do Wernice-ove encefalopatije, sindroma Korsakoff i alkoholne
polineuropatije. Pošto glukoza troši B1, kod sumnje na hipovitaminozu, ovaj vitamin treba dati sa glukozom ili odmah
posle. Doze su od 50-150 mg. NE: preosetljivost.
Svaki alkoholičar u urgentnom stanju rutinski mora primiti 50 –100 mg timina.
Nikotinska kiselina (niacin, nikotinamid) NAD, NADP – PP=pelagra preventivni
NAD i NADP- koenzimi koju mogu imati ulogu i akceptora i donora u mnogim enzimskim reakcijama
intermedijarnog metabolizma.
Hipovitaminoza ( pelagra) se manifestuje dermatitisom, dijarejom i demencijom (sindrom 3D). Ima je u krajevima
gde se ishrana bazira na kukuruzu (niacin se sintetiše iz triptofana kog nema u kukuruzu). Prirodni izvori: kvasac,
pirinač, crni pšenični hleb, meso i jetra. Farmakološka dejstva: vazodilatacija u koži, smanjenje konc.lipida u krvi. Vidi
niacin u KVS pitanje 15.

88
 Vitamin B2- riboflavin
prisutan u flavin adenin dinukleidu (FAD) koji je koenzim flavoproteinskih enzima.
Prirodni izvori: kvasac, zeleno povrće, meso, jaja, jetre i mleko.
Hipovitaminoza B2 se manifestuje stomatitisom (akutno ili hronično oboljenje sluznica usne duplje), heliozom
(oboljenje izazvano delovanjem sunčevih zraka) i keratitisom.
Terapija: vitamini B kompleksa
Vitamin B6 –piridoksin, piridoksal i piridoksamin
piridoksal-fosfat je koenzim u reakcijama dekarboksilacije aminokiselina i transaminacijskim reakcijama između
amino- i ketokiselina.
Hipovitaminoza B6 se manifestuje dermatitisom i konvulzijama. Rijetko je uzrok loša ishrana, a češće primena
izoniazida i tiosemikarbazida ili posle primene deoksipiridoksina koji je antagonist piridoksina. Sprečavanjem funkcije
piridoksina, poremeti se biosinteza GABA-e u CNS-u, i tako smanjena inhibicija izaziva konvulzije. Hipohromna
anemija sa hiperferemijom i hemosiderozom zahteva velike doze piridoksina.
Neželjeno dejstvo pri primeni VD HIDRALAZINA je piridoxine responsive polyneuropathy (vidi KVS)

3. Vitamin C
Aaskorbinska kis.- hidrosolubilan, dobro se resorbuje iz gita, ne postoje depoi kao u liposolubilnih, tako da se
nedostatak brže manifestuje.
Prirodni izvori: voće povrće i mleko. Kuvanje ga razara, a smrzavanje znatno umanjuje količinu, nedovoljno za
dnevne potrebe.
Dnevna potreba: 60 mg.
Hipovitaminoza C – SKORBUT – poremećaj funkcije kapilara i vezivnog tkiva (krvarenje iz desni). Vitamin C je važan u
pretvaranju folne u folinsku kis., u sintezi kolagena (zarastanje rana), i sintezi kortikosteroida. Uloga kod prehlade
nije dokazana. Preko 3 g koristi se za zakiseljavanje mokraće pri trovanju kiselinama.

89
 KRV I TKIVA
1. GVOŽĐE I PREPARATI GVOŽĐA
Fiziologija Fe u organizmu:
U organizmu u obliku hemoglobina i feritina. Ukupno u krvi ima do 4g. Feritin se deponuje u jetri, kostnoj srži i
slezini. Dnevna potreba za Fe je 1 mg, a veće doze su potrebne u toku rasta menstruacije i trudnoće. Od namirnica,
najviše ga ima u proteinima mesa i povrću. Uobičajena dnevna doza koju unosimo ishranom je 15-20mg.
Iz mesa se lako resorbuje u feri obliku, a iz povrća se pomoću HCl-a pretvara iz feri u fero, pa se onda resorbuje.
Glavno mesto resorpcije je duodenum i proksimalni ileum. Resorpciju otežavaju helati i bikarbonati, a olakšavaju HCl
i vitamin C. Fe se resorbuje u 2 faze: u prvoj uazi u epitel creva a u drugoj se transportuje iz unutrašnjosti enterocita
u plazmu uz utrošak energije. Gvožđe koje je u sastavu hema, resorbuje se zajedno sa njim. Fe u enterocitima prelazi
ponovo u feri oblik koji se vezuje za apotransferin i stvara transferin. Apotransferin ima 2 mesta za vezivanje Fe.
Dkle, Fe kroz crevnu sluznicu prolazi aktivnim transportom,a onda ide transferinom u plazmu ili se pretvara u feritin
u enterocitima i deponuje. Transferinom, feri oblik putuje do proliferišućih eritroidnih ćelija gde se vezuje za
specifični transferin receptor koji gvožđe stavlja na raspolaganje hemoglobinu.
Gvožđe je deponovano u dva oblika: prvi je funkcionalni i koristi se za hemoglobin i mioglobin, a drugi nefunkcionalni
depo u obliku feritina. Feritin je prisutan u obliku monomera kao apoferitin ili agregata kao hemosiderin. Do depoa
Fe prenosi transferin, endocitozom ga ubacuje u ćeliju i kao slobodan se vraća u ekstracelularni prostor.
Gvožđe se eliminiše najviše stolicom, i vrlo retko putem mokraće, žuči ili znoja. Gubitak ne prelazi 1mg dnevno, u
normalnim uslovima. Resorpcija gvožđa zavisi od količine u depoima, potreba organizma i eritropoeze. Ako je
povećana potreba, u ćelijama crevne mukoze ima više transferina (a manje feritina), a ako ga ima previše, u crevnim
ćelijama je više feritina. Povećanu potrebu prati i povećana konc. receptora u crevima i obrnuto.
Terapijska primena: jedina su indikacija anemije uzrokovane nedostatkom gvožđa (sideropenijske) i to:
 Hronična krvarenja ( hemoroidi, ulkus, menoragije, ulcerozni kolitis)
 Trudnoća (fetus preuzima od majke znatne količine)
 Period brzog rasta
 Poremećaj resorpcije
 Kod prevremeno rođene dece (depoi vrlo mali)
 Za vreme lečenja perniciozne anemije cijanokobalaminom (rezerva se istroši zbog ubrzane eritropoeze)
Način primene: oralno i parenteralno (skuplje i opasnije)
 Oralno najpouzdaniji preparat je FEROSULFAT, pa FEROGLUKONAT I FEROFUMARAT
 Parenteralno samo kod bolesnika koji ne podnose oralne ili kod hroničnog krvarenja pa ne stiže
potpuno da nadoknadi gubitak. Daje se GVOŽĐE-DEKSTRAN intramuskularno ili u obliku venske
infuzije.
Neželjeni efekti za perenteralnu primenu: bol na mestu ubrizgavanja, braon boja mesta, glavobolja, groznica,
artralgija, povraćanje, crvenilo, bronhospazam, a nekad i anafilaktički šok.
Doziranje: Najidealnije je dozirati samo onu količinu koja bolesniku nedostaje, a to se izračunava na osnovu
laboratorijskih podataka. Oralnom primenom se resorbuje samo 20% tako da treba dati veće doze. Pojava
retikulocita je prvi znak uspeha terapije, a javlja se 5-15% već posle 3-7 dana. Kliničari preračunavaju neophodnu
dozu Fe na sledeći način: (normalna vrednost Hb - ona koju ima pacijent)* 0.25. Precizniji način je :
ukupni volumen krvi* 476 (1L krvi sadrži toliko mg Fe)* (Hb normalno -Hb pacijenta) / Hb normalno.
Neželjeni efekti:
 ORALNO: nauzeja, povraćanje, grčevi u abdomenu, dijareja. Treba upozoriti na crnu stolicu. Terapija ponekad
razotkriva nedostatak folne kiseline jer primena gvožđa povećava hematopoezu i tada je neophodna i folna
kiselina.
 PARENTERALNO: bol, zapaljenje, glavobolja, vrtoglavica, cirkulatorni kolaps
Trovanje: zbog većih količina, deca se najčešće truju feroglukonatom ( drži se u posudama koje deca ne mogu
otvoriti – childproof containers). Lečenje se sprovodi DEFEROKSAMINOM intramuskularno. Pre deferoksamina se
daje mleko i belance jajeta koji vežu Fe ili se ispere želudac (daje se NaHCO3 koji sprečava pretvaranje fero u feri
oblik). Deferoksamin vezuje gvožđe iz hemosiderina, feritina i transferina, ali ne i iz hemoglobina. Tako
nastaje feroksamin, stabilno netoksično jedinjenje koje se lako izlučuje mokraćom. Deferoksamin se oralno
ne resorbuje, ali blokira resorpciju gvožđa u crevima.
DEFEROKSAMIN je helat za gvožđe izolovan iz ferioksamina koji je produkat aktinomiceta. Deferoksamin se, osim u
akutnom trovanju Fe, daje i u hemohromatozama i u hroničnom trovanju Fe (ponavljane transfuzije krvi, hemolize…)

90
 2. VITAMIN B12 I FOLNA KISELINA
Vitamin B12
Nedostatak remeti sintezu DNA (poremećaj sazrevanja jedra i deoba ćelije), što se najviše vidi u ćelijama koje se
brzo dele, u kostnoj srži i crevima. Nedostatak B12, osim anemije MEGALOBLASTNOG TIPA, prouzrokuje i neuroliške
poremećaje (funikularnu mijelozu). Prirodni izvori su meso, jetra, jaja i mlečne prerađevine. Za terapijske potrebe
dobija se iz gljivice Streptomyces griseus(kao Streptomicin).
Dnevne potrebe su 2 mikrograma, depoi u jetri su 3000-5000 mikrograma i dovoljni su za 5 god. B12 se unosi
isključivo iz spoljašnje sredine pa se naziva i ekstrinzički faktor. Resorbuje se u terminalnom ileumu vezan za
intrinzički (unutrašnji) faktor kojeg luče parijetalne ćelije gastrične mukoze. Stvoreni
kompleks se resorbuje pomoću visoko specifičnog transportnog sistema.
Hemijski sastav: VITAMIN B12 ima prsten sličan porfirinu sa centralnim atomom Co vezanim za nukleotid. Za Co se
mogu vezati razni ligandi i formirati različite kobalamine (najpoznatiji CIJANKOBALAMIN I HIDROKSIKOBALAMIN).
Svi kobalamini se u organizam prevode u svoje aktivne forme (deoksi adenozil kobalamin i metil kobalamin)
Nedostatak B12 je zbog:
 Poremećaja resorpcije usled nedostatka intrinzičkog faktora pa nastaje perniciozna (megaloblastna) anemija-
hronični gastritis, gastrektomija, autoimunski.
 Poremećaja funkcije specifičnog transportnog sistema u terminalnom ileumu.
Dejstvo: dva enzimska procesa
 Pretvaranje metilmalonil-CoA u sukcinil-CoA. U nedostatku se nagomilava metilmalonil-CoA pa nastaju
štetne (nefiziološke) masne kiseline koje se ugrađuju u membrane, a one su razlog pojave neuroloških
poremećaja pri ugradnji u nervne ćelije i nastanak funikularne mijeloze.
 Pretvaranje 5 metil tetrahidro -folata i homocisteina u tetrahidro-folat i homocistein. U ovoj reakciji se
kobalamin i metilkobalamin pretvaraju jedan u drugi. Nedostatkom B12 nagomilava se supstrat reakcije,
nema folatnih kofaktora za sintezu DNA i nastaje anemija. Nagomilavanje se naziva metilofolatna klopka, ali
tu folna kis može delimično korigovati nedostatak, međutim ne i neurološke poremećaje. DNK se ne
sintetiše, a RNK i protein normalno nastaju pa se ćelija ne deli ali se uvećava i nastaju u kostnoj srži
megaloblasti od kojih nastaju megalociti koji se mogu naći u krvi.
Terapija: parenteralno
 HIDROKSIKOBALAMIN vezuje se za proteine i duže ostaje u cirkulaciji, pa je bolji od drugog.
 CIJANOKOBALAMIN
Terapija počinje intramuskularnom dozom 100-1000 mikrograma svaki drugi dan u toku dve nedelje da bi se
popunili depoi, a održavanje je 1xmesečno celog života. Hematološki odgovor u vidu retikulositoze trebalo bi da
bude brz.
Neželjeni efekti: NEMA IH čak i velike doze se kompletno izlučuju mokraćom
Kontraindikacije: nedijagnostikovana anemija!
FOLNA KISELINA (pteroil glutaminska kiselina)
Folna kiselina se sastoji iz: pteridinskog prstena, PABA (paraaminobenzoeve), glutaminske kiseline
Prirodni izvori su kvasac, jetra, zeleno povrće – naročito spanać
Farmakokinetika: Dnevna potreba je oko 200 mikrograma, a depoi u jetri su 5-20 mg i zalihe traju 6 m. Resorbuje se
u proksimalnom jejunumu. Višak se izlučuje mokraćom i stolicom. Dejstvo: sama je neaktivna pa se pretvara u aktivni
koenzim, tetrahidrofolnu kiselinu koja ima značajnu ulogu u biosintezi aminokiselina i DNA. Nedostatak nastaje
malnutricijom ili primenom antagonista (aminopterina), kod kancera, leukemije, nekih kožnih bolesti, hemoroidima,
primeni antikonvulzivnih lekova, oralnih kontraceptiva i antimalarika, u dijalizi!, malnutricijom(alkoholičari)
Indikacije:
 Nutritivna makrocitna anemija
Megaloblastna anemija u trudnoći
Megaloblastna anemija dečjeg doba
profilaksa kod gravidnih žena, osoba u malnutriciji, sa oboljenjem jetre, osoba na dijalizi
Kontaraindikacija: perniciozna anemija. Folne kiseline popravlja hematološke, a ne neurološke poremećaje.
FOLINSKA KISELINA Hemijski slična folnoj. Folna se u organizmu i pretvara u folinsku. Antagonisti folne kiseline su
AMINOPTERIN I AMETOPTERIN (METOTREKSAT). Koriste se kao antineoplazijski lekovi i smanjuju nivo folata u
organizmu tako što inhibišu enzim folatnu reduktazu koja folnu pretvara u aktivnu folinsku kiselinu. Njihov afinitet za

91
ovaj enzim je veoma jak, pa se veza ne raskida ni pri velikim dozama folne kiseline, pa se stoga u predoziranju npr
metotreksatom daje folinska kiselina.

3. HEMATOPOETSKI FAKTORI RASTA

(faktori stimulacije kolonija)

To su glikoproteinski hormoni koji regulišu proliferaciju i diferencijaciju hematopoetskih matičnih ćelija. Održavaju
ravnotežu između samoobnavljanja ćelija kostne srži i njihove diferencijacije. Nazivaju se CSF- colony stimulation
factors. Pripadaju citokinima- faktorima rasta. Svoje dejstvo ispoljavaju pri jako malim konc (10-12 do 10-9mol/L)
Najpoznatiji faktori su:
 Eritropoetin
 granulocitni faktor stimulacije kolonija
 monocitno- makrofagni faktor stimulacije kolonija
 granulocitno- makrofagni faktor stimulacije kolonija
 interleukin 11
 trombopoetin
Oni su za sada odobreni za kliničku primenu
Eritropoetin se proizvodi od ćelija sisara rekombinantnom DNA tehnologijom. Primenjuje se intravenski ili potkožno,
biopoluvreme je 4-13h, ne odstranjuje se dijalizom.
Terapija: 50-150 jed/kg 3x nedeljno. Najbolji efekat daje supkutanom primenom a najbrži i.v.
Dejstvo: eritropoetin stimuliše proliferaciju i diferencijaciju eritroidnih prekursora, a kod hroničnih bubrežnih
bolesnika terapija povećava hemoglobin i hematokrit (poslije 2-6 nedjelja) što smanjuje potrebe za čestim
infuzijama.
Indikacije:
 anemija bubrežnih bolesnika
 anemija u hroničnim inflamatornim bolestima
 mijelodisplazija
 mijelofibroza
 multipli mijelom
 anemije kod AIDS-a (usled th zidovudinom)
Zabranjen je od strane međunarodnog olimpijskog komiteta za sportiste.
Neželjeni efekti: hipertenzija i trombotičke komplikacije, privremen deficit Fe zbog povećane potrebe; sindrom sličan
gripu.

Mijeloidni faktori rasta

 granulocitni faktor stimulacije kolonija (G-CSF)- FILGRASTIM
 granulocitno- makrofagni faktor stimulacije kolonija (GM-CSF)- SARGRAMOSTIM
 monocitno- makrofagni faktor stimulacije kolonija (M-GSF)

G-CSF se dobija rekombinantnom DNA tehnologijom iz bakterija. U prometu je pod nezaštićenim imenom filgrastim i
zaštićenim Neupogen ®.
G-CSF i M-CSF su faktori rasta koji pojačavaju proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija predodređenih za liniju
neutrofila, monocita i makrofaga. Koristi se za lečenje mijelosupresije izazvane citostaticima.
Neželjeni efekti su groznica, artralgija, mijalgija i kapilarna krvarenja.

Megakariocitni faktori rasta

 interleukin-11 (produkuju ga fibroblasti i ćelije strome kostne srži) oprelvekin; stimuliše rast multiplih
limfoidnih i mijeloidnih ćelija.
 trombopoetin ( produkuju ga hepatociti). Preko svojih receptora stimuliše I megakariocitne progenitore
Indikacije: trombocitopenija
Neželjeni efekti: umor, glavobolja, vrtoglavica i retencija tečnosti

92
 4. VITAMIN K I DRUGI KOAGULANTNI LEKOVI
(sistemski i lokalni hemostatici)
Poremećaji hemostaze mogu ići u smeru spontanog krvarenja ili tromboze. Sistemski hemostatici se koriste kod
bolesti koje prouzrokuju spontana krvarenja. Lekovi koji deluju na process koagulacije:
 Antikoagulantni lekovi :
a) inhibitori biosinteze protrombina (oralni antikoagulansi) pitanje 6
b) heparin  pitanje 5
 Fibrinolitici i antifibrinolitici pitanje 7
 Antiagregacijski (antitrombocitni) lekovi pitanje 7
 Sistemski hemostatici (vitamin K i ostali koagulantni lekovi)  ovo pitanje (4)
Najvažniji poremećaj hemostaze su njena inhibicija, tj. spontano krvarenje i njena stimulacija tj.tromboza. Menjajući
koagulabilnost krvi, ovi lekovi sprečavaju stvaranje tromba ili zaustavljaju krvarenje. Koagulacija je kaskadni proces
proteolitičkih reakcija u kojima određeni faktor podleže proteolizi, time postaje aktivna proteaza, sa krajnjim ciljem,
stvaranjem nerastvornog fibrina.
UNUTRAŠNJI PUT: povreda krvnog suda - XII- XI- IX- VIII- X- V- protrombin- trombin- agregacija trombocita-
fibrinogen – fibrin
SPOLJAŠNJI PUT: povreda- tromboplastin- VII (Ca i tkivni faktor)- Xa- Vprotrombin- trombin- fibrinogen-fibrin
1. SISTEMSKI HEMOSTATICI
 Vitamin K (vitamin koagulacije)
 Faktori iz plazme VIII, IX
 Fibrinogen
vitamin K
Liposolubilan, nalazi se u zelenom voću, dnevne potrebe male, dodatne količine se po potrebi sintetišu u GIT-u pod
dejstvom E.coli. K1 (fitonadion) se nalazi u hrani, a K2 (menalunon) se sintetiše.
Nedostatak nastaje pri neadekvatnoj ishrani, kod parenteralne ishrane, posle hiruških zahvata, zbog antibiotika
(narušavaju mikrofloru u crevima) i u uremiji.
Mehanizam delovanja: Vitamin K stimuliše prekursore u protrombin, VII, IX i X u jetri.
Indikacije:
 Krvarenja ili preteća krvarenja usled primene kumarinskih i indandionskih antikoagulanasa
 Hemoragična bolest novorođenčadi
 Hipoprotrombinemija usled sindroma crevne malapsorpcije
Neželjeni efekti: hiperbilirubinemija i kernikterus, pogoršanje oštećenja jetre
Kontraindikacije: Vitamin K nije lek u terapiji svih krvarenja, nego samo hipoprotrombinemijskih; vit K je
kontraindikovan kod bolesnika sa veštačkim valvulama koji su zbog oralnih antikoagulanasa dobili krvarenje (vit K ih
čini rezistentnim na antikoagulantnu th)
Faktori iz plazme
 Nedostatak VIII – klasična hemofilija, hemofilija A napravljene su frakcije koje leče ovu
 Nedostatak IX – Christmasova bolest, hemofilija B bolest

a. Klasična hemofilija – dva oblika terapije – KRIOPRECIPITAT (od krvi individualnog davaoca, pa je manja
šansa zahepatitisom ili AIDS) i LIOFILIZOVANI KONCENTRAT faktora VIII ( pomešan uzorak više davalaca,
veća opasnost od virusa HIVa i hepatitisa)
Indikacije: Hemofilija i von Wilebrandova bolest
Doziranje: 1 jedinica/kg povećava aktivnost faktora VIII za 2% 50 jedinica = 100%
ARGININ-VAZOPRESIN : Ovo je lek koji povećava aktivnost VIII kod blage hemofilije A
b. Christmasova bolest- koriste se pripremljeni koncentrati iz plazme koji sadrže protrombin, IX, X i VII. Svaka
jedinica povećava vrednost faktora u plazmi za 1.5%.
Fibrinogen
U fibrinogenu ima 15% antihemogilijskog globulina u kome se on rastvara i primenjuje se u obliku spore infuzije
zajedno sa apirogenim fiziološkim ra.
Indikacije: Krvarenja koja su posledica fibrinolitičkog sindroma nakon operacija.
Neželjeni efekti: kao kod transfuzije. Alergijske reakcije i anafilaksa.

93
 2. LOKALNI HEMOSTATICI
Ovi lekovi prouzrokuju koagulaciju krvi na mestu primene. Mnogi od njih se resorbuju sa mesta primene pa ih
nazivaju i apsorptivni hemostatici.
 FIBRINSKA PENA: sastavljena od ljudskog fibrina. Daje se u cilju zaustavljanja krvarenja koja se šavovima ne
mogu zaustaviti (prilikom operacija na jetri, plućima, bubregu, prostati, tzv parenhimatozna krvarenja)
 GELATINSKI SUNĐER: Iste su indikacije kao i kod pene a potpuno se resorbuje nakon 2-3 sedmice.
 OKSIDISANA CELULOZA: (SURGICEL®) napravljena u vidu cevčica. Iste indikacije kao prva dva leka
 TROMBIN: u krvi pretvara fibrinogen u fibrin. Daje se isključivo LOKALNO. Koristi se za zaustavljanje
kapilarnih krvarenja.
 ORNITIN-VAZOPRESIN: ORNIPRESIN - snažan vazokonstriktor. Može se dodati lokalnim anesteticima.
Kontraindikacije su trudnoća i koronarna bolest.

5. Heparin i heparini male molekulske težine

Pre se dobijao od goveđe jetre (otuda i ime) i pluća, a danas od sluznice creva teladi i svinja. Sastav mu je promenljiv
pa mora biti biooški standardizovan i da u 1mg ima bar 120 i.j.
Mehanizam delovanja:
Heparin je najjača organska kiselina u ljudskom organizmu. Heparin i heparini male molekulske mase ne deluju
direktno na proces hemostaze. Delovanje heparina zavisi od antitrombina III (glikozilirani protein koji zaustavlja
aktivirane faktore koagulacije unutrašnjeg puta) . heparin ili heparini male molekulske mase se vežu za antitrombin I
podstiču stvaranje kovalentne veze između antitrombina i aktiviranih faktora koagulacije(koji se ponašaju kao
proteaze) kada to postignu, heparini se disociraju od novostvorenog kompleksa i vezuju sledeći molekul
antitrombina. Ovim mehanizmom se produžava PTT vreme (procenjuje brzinu unutrašnjeg i zajedničkog vremena) i
trombinsko vreme (vreme potrebno da se odvije koagulacija kad se egzogeno primeni trombin)
Antitrombin III se normalno nalazi u plazmi i inhibiše dejstvo trombina i proteaza faktora koagulacije. Heparin
direktno katalizuje reakciju antitrombin III i proteaza, a pri tome ne biva razgrađen, tj.oslobađa se u aktivnom obliku i
sposoban je da ponovo reaguje sa antitrombinom. Heparin ubrzava 1000 puta dejstvo antitrombina III i pojačava
njegovu aktivnost, čak i pri niskim konc.antitrombina III. Osim kao antikoagulans, heparin smanjuje lipidemiju tako
što oslobađa i aktivira lipoproteinsku lipazu koja hidrolizuje trigliceride u slobodne masne kiseline koje prelaze u
tkiva. Iako od velikog značaja, ovaj efekat još nema terapijsku primenu.
Način primene- isključivo intravenski (oralno nema dejstvo). Doza je 5000 i.j. i traje 4h. Može se davati kao
kontinuirana i.v infuzija ili kao intermitentna infuzija na 4-6h.
Indikacije- akutni antikoagulantni efekat i hronična antikoagulantna terapija (samo kao postoperativna prevencija
tromboza- 5000 i.j. 3x dnevno sve dok je pacijent u postelji i antikoagulantna terapija u graviditetu ukoliko je
neophodna)
Kontraindikacije- hemofilija, trombocitopenija, purpura, hipertenzija, endokarditis, aktivna tuberkuloza, ulkusi GIT-a,
preteći abortus, karcinomi visceralnih organa
Neželjeni efekti: KRVARENJE, prolazna alopecija dijareja i alergija, osteoporoza i spontane frakture, u 25% prolazna
trombocitopenija
Antagonist: protamin sulfat (bazni protein iz sperme ribe)
Doziranje- kontroliše se određivanjem vremena koagulacije (NORM 5-7 min, a kod heparina se održava na 15 min) ili
parcijalnog tromboplastinskog vremena PTT ( heparin produžuje 1.5- 2.5x duže od kontrolnog vremena.

Visokomolekularne frakcije heparina sa masom do 30kDa imaju visok afinitet prema antitrombinu i značajno inhibišu
koagulaciju krvi dok heparini manje molekulske mase, 2-6kDa inhibišu aktivirani faktor X ali nemaju toliko veliki
afinitet za antitrombin III.
Niskomolekulski heparini: 1-10kDa. ENOKSAPARIN, DALTEPARIN, DANAPROID. Prednost u odnosu na heparin je to
što se mogu dati potkožno! Mogu se koristiti profilaktički da se prevenira DVT (deep venous thrombosis) i
embolizam kod pacijenata koji su podvrgnuti većim abdominalnim operacijama ili kod dugog imobiliteta.
ENOKSAPARIN – za prevenciju dubokih venskih tromboza kod veštačkih kukova). Kontraindikovani su kod pacijenata
sa klirenskom kreatinina manjim od 30ml/min tj u insuficijenciji bubrega, jer njihovo nagomilavanje dovodi do
krvarenja.
Za razliku od varfarina, heparin i heparini male mase ne prolaze placenta pa se mogu davati kao antikoagulantna th
trudnicama. Posebno su pogodni mali heparini zbog supkutane primene i primene samo jednom dnevno.

94
Glavni neželjeni efekat pri primeni heparina je krvarenje. Ova pojava se može otkloniti protamin sulfatom(izolovan iz
sperme lososa)
6. ORALNI ANTIKOAGULANSI
Uslovi za nastajanje tromboze su: hiperkoaguabilnost, oštećenje krvnog suda i staza (Virchow-ljeva trijada). Postoje
beli i crveni tromb.
Beli tromb se stvara u arterijama kada se trombociti priljubljuju uz zid, oslobađaju ADP koji je snažan aktivator
agregacije tromobocita i tako se tromb uvećava otežavajući protok. Staza favorizuje stvaranje fibrina, pa se tako
stvara crveni, oko belog tromba.
Crveni nastaje u venama I počinje nagomilavanjem, stazom, hemostazom i nastaje dug crveni rep koji se sastoji od
fibrinske mreže u koju se uhvate eritrociti. Rep se lako otkida i pravi embolus. U praksi, tromb je najčešće mešovit.
Prostaglandini su značajni u trombogenezi i to tromboksan A2 koji indukuje, i prostaciklin koji inhibiše trombogenezu
sintetišući se u zidu krvnog suda.
Antikoagulantni lekovi Inhibitori biosinteze protrombina- ORALNI ANTIKOAGULANSI
Ovi lekovi smanjuju nivo svih faktora koagulacije čija sinteza zavisi od vitamina K, a naročito protrombina. Vitamin K
je neophodan za sintezu protrombina, VII , IX i X ali i proteina C i S koji su antikoagulantni faktori.
Podela oralnih antikoagulanasa:
 derivati kumarina:
Etil-biskumacetat
Acenokumarol
Fenprokumon
Fepromaron
Varfarin-Na
 derivati indandiona:
fenindion
Farmakokinetika- dobra resorpcija u GIT-u, bioraspoloživost i do 100% (varfarin), poluživot u plazmi 24h
(acenokumarol) – 150h (fenprokumon). Najvećim delom su vezani za proteine plazme. Metabolišu se u jetri. Dejstvo
inhibitora sinteze protrombina se razvija postepeno (1-4 dana), jer je potrebno vreme da isčeznu već postojeće zalihe
u krvi, ali dejsvo traje i po prestanku davanja (3-10 dana) jer je potrebno vreme da se uspostavi resinteza
protrombina u krvi.
Mehanizam dejstva: derivati kumarina i indandiona kompetitivnim mehanizmom antagonizuju delovanje vitamina K,
pa tako sprečavaju sintezu svih faktora koagulacije na koje deluje vitamin K. Kompeticija je u tome što većim dozama
inhibitora sinteze protrombina moguće je sprečiti dejstvo vitamina K, a većim dozama vitamina K moguće je
antagonizovati delovanje inhibitora sinteze protrombina.
Indikacije-
 prevencija i lečenje venskih tromboza – prevencija samo kod pacijenata sa veštačkim valvulama, a akutno za
lečenje prvo heparin pa se nastavlja oralnim ( važno postoperativno ustajanje iz postelje i kratke šetnje).
Venski trombi se uglavnom sastoje iz fibrina pa je primena antikoagulantnih lekova opravdana. Arterijski su
nakupina trombocita i ostalih krvnih ćelija tako da su antikoagulansi male, zanemarive koristi. Za prevenciju
arterijskih trombova koriste se lekovi za sprečavanje adhezivnosti i agregacije trombocita kao što su
acetilsalicilna kiselina i dipiridamol.
 Prevencija stvaranja tromba u fibrilaciji pretkomora
 Akutni infarkt miokarda- kod mlađih ( <55 g.) bolesnika, a terapija traje 2-4 sedmice sa ciljem sprečavanja
ponovnog infarkta.
Doziranje- se određuje merenjem PROTROMBINSKOG VREMENA ( terapija je adekvatna kada je PV 3-4.5 puta veće
od normalnog)
Neželjeni efekti: Krvarenje- najčešće u gitu i bubrezima. Antagonist je vitamin K, kod krvarenja primeniti infuziju
sveže krvi ili plazmu i vitamin K (fitonadion)
Kontraindikacije-
 Akutni peptički ulkus ili ulcerozni colitis
 Razna oboljenja krvi
 Cerebralna krvarenja
 Bakterijski endocarditis
 Oboljenja jetre
95
  Terapiju prekinuti pre većih hiruških zahvata
 Trudnoća ( varfarin prodire kroz placentu i prouzrokuje ozbiljna krvarenja u fetusu, defekte u razvoju ploda
vezane za razvoj kostiju)
**obavezna kontrola PV**
Interakcije-
 Sulfinpirazon i fenilbutazon pojačavaju antikoagulantni efekat, Barbiturati i rifampicin ga smanjuju
VARFARIN
Otkriven kada su se goveda u SAD otrovala supstancijom iz ukvarene slatke deteline. Lek koji je sintetsisan iz ove
biljke je VARFARIN (Warfarin- Wisconsin Alumni Research Foundation). Prvo je korišćen kao otrov protiv štetočina.
Varfarin je najviše korišćen oralni antikoagulans koga u slučaju idiosinkrazijskih reakcija menja fenindion .
Mehanizam delovanja: Isti kao za ostale: kompetitivni antagonizam pretvaranja vit K u aktivni oblik.
Farmakološke osobine leka: Nakon oralne primene se jako brzo i potpuno resorbuje, 100% bioraspoloživost. Vd je
mali jer je u velikoj meri vezan za proteine plazme. Poluvreme eliminacije do 40h. slobodna aktivna frakcija leka
prolazi transplacentatno i teratogen je pa se ne sme dati trudnicama. Takođe prolazi u mleko pa se ne sme davati ni
pri laktaciji.
Efikasnost terapije meri se pomoću vrednosti INR- International Normalised Ratio = PT pacijenta/ PT zdrave osobe.
PT je vreme koje procenjuje spoljašnji put koagulacije (vreme potrebno za zgrušnjavanje plazme nakon dodavanja Ca
i tkivnog tromboplastina). PT obolelih je obično kraće jer oni imaju trombozu. Kada se da varfarin to vreme se
produžava a cilj terapije je da taj odnos bude 2-3, dakle da PT pacijenta bude oko 2-3 puta duže od normalnog.
Faktori koji potenciraju dejstvo varfarina:
Bolesti: Oboljenje jetre koje dovodi do smanjene sinteze faktora koagulacije; oboljenja sa povećanim katabolizmom
koja dovode do povećane razgradnje faktora koagulacije(hipertireoidizam, visoka temperatura)
Lekovi:
 Lekovi koji inhibiraju metabolizam lekova u jetri: cimetidin, imipramine, kotrimoksazol, hloramfenikol,
ciprofloksacin, amjodaron…
 Lekovi koji inhibiraju funkciju trombocita: inhibitori COX – aspirin, NSAIL
 Lekovi koji istiskuju varfarin sa mesta na albumin
 Lekovi koji inhibiraju stvaranje aktivnog vitamina K- cefalosporini
 lekovi koji smanjuju iskoristljivost vit K- ab koji natušavaju floru
Faktori koji smanjuju dejstvo varfarina:
Bolesti i stanja: trudnoća (pojačana sinteza faktora koaguacije), hipotireoidizam(smanjena razgradnja faktora
koagulacije)
Lekovi: vitamin K, induktori metabolizma u jetri (rifampicin, barbiturati…), lekovi koji smanjuju resorpciju (smanjuju
pasažu kroz GIT – holestiramin)
Neželjena dejstva: Najgore neželjeno dejstvo je krvarenje. Tretman hemoragije je davanje vitamina K, sveže plazme,
koncentrata faktora koagulacije. Ono što može da se desi na početku th varfarinom je tromboza venula. Ovo se
objašnjava time da se u početku th inhibira sinteza proteina C (antikoagulantni faktor). Ako se th započne
heparinom pre primene varfarina ovo neželjeno dejstvo se ne dešava !

7. Antiagregacioni lekovi, fibrinolitici i antifibrinolitici

1. FIBRINOLITICI I ANTIFIBRINOLITICI
Fibrinoliza je neophodna isto koliko i proces hemostaze. FIBRINOLITICI mogu da otklone već stvoreni tromb dok
antikoagulansi samo sprečavaju njegovo nastajanje.
Fibrinolitički sistem:
 plazmin (fibrinolizin) koji je proteolitički enzim koji deluje na veliki broj proteina, ali posebno
ima afinitet prema fibrinu i fibrinogenu
 plazminogen (profibrinolizin) je neaktivni prekursor plazmina koji je stalno prisutan u krvi
Fibrinolitički lekovi: STREPTOKINAZA, UROKINAZA, ALTEPLAZA ( tkivni aktivator plazminogena) i
ANISTREPLAZA
STREPTOKINAZA
Streptokinaza se dobija iz kulture hemolitičkih streptokoka grupe C.
Mehanizam dejstva: streptokinaza se vezuje sa proaktivatorom plazminogena i tako katalizuje pretvaranje
neaktivnog plazminogena u aktivni plazmin što uzrokuje fibrinolizu i rastvaranje tromba. Intravenski se daje u obliku
96
sporih doza. Rezistencija je moguća kod osoba koje su preležale streptokoknu infekciju i tako imaju visok
antistreptokinazni titar u krvi. Primena je moguća i kod njih samo uz veće doze.
Terapija: Intravenska spora infuzija: početna 250 000 i.j. u toku 30 min. a doza za održavanje 100 000 i.j. na 60 min.
Kod akutnog infarkta 1.5 miliona i.j. u 60 min.
Kontrola lečenja: određivanje trombinskog vremena, uz terapiju je 2-4 puta duže od kontrolnog
Indikacije:
 akutni infarkt miokarda (razbija 75%, smanjuje mortalitet za 25%). Osnovna primena fibrinolitika je akutni
infarct miokarda i to što pre to bolje.
 duboke venske tromboze donjih ekstremiteta i karlice
 plućna embolija
 tromboza veštačkih valvula
 akutni šlog izazvan trombozom unutar 3h od početka
Kontraindikacije: sveža krvarenja, cerebrovaskularni insulti, hiruška intervencija, traume, dijabetesna
retinopatija, insuficijencija jetre i bubrega.
Apsolutne kontraindikacije za fibrinolitičku terapiju: Prior intracranial haemorrhage, Known structural cerebral
vascular lesion, Known malignant intracranial neoplasm; Ischemic stroke within 3 months; Suspected aortic
dissection; Active bleeding or bleeding diathesis (excluding menses); Significant closed-head trauma or facial trauma
within 3 months (izvinjavam se što je bez prevoda, nadam se da je sve jasno  )
Neželjeni efekti: krvarenje, posebno u GIT-u i urinarnom traktu. U slučaju trovanja odmah infundovati svežu
plazmu/krv.
Antidot: Epsilon-aminokaprinska kis. Para-amino-metil-benzoeva kis. (PAMBA) antifibrinolitici
UROKINAZA
- je prirodni aktivator fibrinolitičkog sistema koji se sintetiše u bubrezima i izlučuje preko mokraće iz koje je i
izolovan. Urokinaza direktno pretvara neaktivni plazminogen u aktivni plazmin. Ima malu antigensku
sposobnost (nema rezistencije) i veći afinitet za plazminogen u trombu nego u cirkulaciji tako da ređe
uzrokuje NE od streptokinaze.
TERAPIJA: 4.400 i.j./kg/h traje 12h. IV. Anisteplaza je poboljšana verzija kompleksa plazminogen streptokinaza. Posle
IV terapije je neaktivna, ali se aktivira hidrolizom. Poluvreme aktivacije je 90-105 min.i to je razlog što fibrinolitička
aktivnost ne nastaje naglo. Međutim, traje duže, i to 4-6h. Čvršće se vezuje za tromb i bolje prodire u njega nego
streptokinaza i urokinaza. Indikacije su iste.
ALTEPLAZA (tkivni aktivator plazminogena)
Ona je već vezana za fibrin, pa zato predominantno deluje na tromb, a slabije u cirkulaciji. Nema antigena svojstva
pa retko dovodi do sistemske fibrinolize. Izuzetno je skupa (5-10 puta od streptokinaze). Dobija se iz kulture ćelija
melanoma.
TERAPIJA: u toku prvog sata 50 mg/h, u toku sledeća 2h 20 mg/h.
fibrinolitički lekovi znatno smanjuju infarkt kod akutnog infarkta ali su skupi.

Antifibrinolitički lekovi:
- epsilon-aminokapronska kis. i para-amino-metil-benzoeva kis. (PAMBA) su kompetitivni antagonisti enzima
koji aktiviraju plazminogen i tako sprečavaju nastajanje plazmina. Koriste se u traumi, oštećenju tkiva koja su
bogata plazminogenom (pluća), kod DIK-a...
- traneksamska kis. se koristi za zaustavljanje pojačane fibrinolize
- aprotinin je serinski proteazni inhibitor koji inhibiše fibrinolizu pod dejstvom slobodnog plazmina. Koristi se
kod bolesnika sa by-passom. Neželjeni efekti: anafilaksija
2. Antiagregacijski (antitrombocitni) lekovi :
Koriste se u profilaksi nastajanja aterosklerotičnih i trombolitičnih oštećenja krvnih sudova.
Funkciju trombocita regulišu:
 KATEHOLAMINI, KOLAGEN, TROMBIN I PROSTACIKLIN- deluju na receptore na membrani
 ADP, PROSTAGLANDINI D2 i E2 i SEROTONIN – stvaraju se u trombocitu, ali deluju na membranske receptore
 TROMBOKSAN A, CIKLIČNI AMP, CIKLIČNI GMP I Ca –stvaraju ih trombociti i deluju u njima
LEKOVI- na osnovu prepoznavanja ovih mehanizama:
 Acetilsalicilna kis. –inhibicija metabolizma prostaglandina
 Tiklopidin – inhibicija agregacije trombocita pod dejstvom ADP-a
 Abciksimab i tirofiban – blokada receptora IIb/IIIa na trombocitima
97
PROSTAGLANDINI I LEUKOTRIJENI
To su derivati arahidonske kiseline koji nastaju u ciklooksigenaznom i lipooksigenaznom putu.
a. Tromboksan i prostaciklin. Tromboksan je vazokonstriktor i aktivator agregacije, dok je prostaciklin
vazodilatator i inhibitor agregacije. Tromboksan se stvara u trombocitima dok se prostaciklini stvaraju u
krvnim sudovima, plućima i bubregu.
b. acetilsalicilna kiselina
Mehanizam dejstva: ireverzibilno inhibiše ciklooksigenazu, prevashodno delujući na COX1 ,pa dejstvo traje traje do
kraja života trombocita. Postoje podaci da 75-100 mg/dan može selektivno inhibirati sintezu tromboksana, bez
uticaja na sintezu prostaciklina.
Indikacije:
 nestabilna angina pectoris
 akutni infarkt miokarda
 by-pass
 PREVENCIJA koronarne bolesti, infarkta miokarda, daje se u dozama 100-300 mg i smanjuje incidencu
infarkta za 40%
Neželjeni efekti: krvarenja u GIT-u i peptički ulkus
c. KLOPIDOGREL I TIKLOPIDIN
Mehanizam dejstva: smanjuje agregaciju trombocita inhibišući delovanje ADP-a (inhibira vezivanje ADP-a za
receptore) tiklopidin ima jače dejstvo od klopidogrela i standardna je primena kod bolesnika sa ugrađenim
koronarnim stentom. Efikasan je kod apopleksije i nestabilne angina pectoris. U jednoj studiji, jedna grupa pacijenata
je primala aspirin+klopidogrel a ctrl grupa je primala placebo+aspirin i podaci su pokazali da je grupa koje je primala
klopidogrel imala manje vaskularnog oštećenja.
Neželjeni efekti: TIKLOPIDIN: nauzeja, dispepsija, dijareja, ponekad krvarenje i leukopenija. KLOPIDOGREL: retko
neutropenija
d. BLOKATORI TROMBOCITNIH RECEPTORA ra IIb/IIIa - ABCIKSIMAB i TIROFIBAN
Abciksimab je monoklonsko antitelo koje blokira receptore IIb/IIIa. Primenjuje se sa aspirinom i heparinom pre
hiruškog izvođenja angioplastike a arterektomije.
Tirofiban u molekulu sadrži sekvencu aminokiseline koja služi za raspoznavanje receptora IIb/IIIa na trombocitima.
Ovo su lekovi budućnosti od kojih se očekuje napredak u terapiji infarkta miokarda, nestabilne anginae i restenoza
posle intervencije na koronarnom sudovima. U žargonu se zovu SUPERASPIRINI.
e. adrenergički beta-blokatori
f. DIPIRIDAMOL
Je inhibitor fosfodiesteraze i tim mehanizmom povećava količinu cAMP-a u trombocitima, a time inhibira njihovu
agregaciju. U praksi se profilaktički kombinuju sa acetilsalicilnom kis. (dipiridamol inhibira enzime koji razgrađuju
cAMP i tako mu povećava količinu), njihovi povoljni th efekti se sabiraju.

8. Rastvori elektrolita za infuziju, zamene za krv i plazmu

U organizmu se održava homeostaza IC i EC tečnosti (izohidrije), izojonije i acido-bazna ravnoteža.
1. ZAPREMINA VODE
U fiziološkim uslovima, unos vode jednak je gubitku. Voda se gubi preko bubrega, pluća, kože. Za distribuciju vode
neophodni su elektroliti i to za EC vodu najviše Na+ a IC vodu K+.
DEFICIT VODE (DEHIDRATACIJA)
Prouzrokuje smanjenje kako EC tako i IC vode. Kao odgovor na ovo stanje, povećano se luči ADH iz neurohipofize
(signal je smežuravanje neurona i nadražaj osmoreceptora). Deficit može nastati zbog smanjenog unosa (besvesna
stanja, stenoza ezofagusa, odojčad, nedovoljna sekrecija ADH-diabetes insipidus, osmotska diureza-diabetes
mellitus, diuretici). Simptomi blage dehidratacije su : žeđ, crvenilo kože, suvoća sluznica, tahikardija, oligurija. Pri
teškim dehidratacijama nastaju halucinacije, delirijum, koma.
Lečenje: infuzija 5% dekstroze.
VIŠAK VODE – HIPERHIDRACIJA
Manifestuje se višom vode u telu pri čemu su konc elektrolita snižene (intoksikacija vodom). Manifestuje se
glavoboljon, nauzejom, povraćanjem, konvulzijama, stuporom ili čak komom. Nastaje često u psihijatrijskim
poremećajima gde postoji preteran unos; u SIADH (paraneoplažično prekomerno lučenje ADH)…
Lečenje: ograničen unos vode, davanje hipertonog rastvora NaCl da bi se povećala osmolarnost plazme.
98
 2. KONCENTRACIJA (OSMOLARNOST)
Na osmolarnost ECT najviše utiče Na a na IC- kalijum.
HIPERNATRIEMIJA
Može nastati kao posledica gubitka vode koju ne prati gubitak Na pa u tom slučaju govorimo o relativnoj hiperNa (jer
količina Na ostaje ista, ali je koncentracija manja); u drugom slušaju može nastati pri povećanoj retenciji Na
(hiperaldosteronizam, nefroza, insuficijencija miokarda)
Lečenje: Ako je nastala usled deficita vode, leči se nadoknadom vode . Pojačano lučenje Na može se postići
diureticima.
HIPONATRIEMIJA
Može nastati zbog povećanog gubitka Na ili usled intoksikacije vodom (relativna hiponatriemija). Gubitak Na nastaje
u adrenokortikalnoj insuficijenciji (Mb Addisoni), primenom snažnih diuretika… Dilucioni sindrom nastaje isto kao i
hiperhidracija i to je relativna hiponetriemija jer količina Na u telu ostaje nepromenjena.
Lečenje: Deficit Na nadoknađujemo infuzijom 0.9% NaCl sa ili bez Na hidrogenkarbonata. Za teži deficit može 3-5%
NaCl. Za dilucionu hipoNa izbaciti vodu iz upotrebe.
HIPERKALIEMIJA
Nastaje u bubrežnoj insuficijenciji; naglim oslobađanjem IC kalijuma(kraš sindrom, opsežna hemoliza…), prekomeran
unos. HiperK dovodi do: otežanog neuromuskularnog prenošenja (MMP se udaljava od praga) a posledica je slabost
skeletnih (mlitava paraliza) i glatkih mišića. Na EKG: povećanje amplitude T talasa, širenje QRSa… Moguć zastoj srca
u dijastoli.
Lečenje: smola za razmenu katjona(vezuje kalijum I povećava mu izlučivanje); insulin (deponuje K u jetri zajedno
sa glikogenom); Na hidrogenkarbonat da bi se povećao pH krvi i vodonik kao odgovor na to izašao iz ćelije a K ušao u
ćeliju; hemodijaliza u bubrežnoj insuficijenciji; Ca intravenski- kao antagonistički katjon
HIPOKALIEMIJA
Nastaje usled smanjenog unosa K, smanjene resorpcije, povećanog gubitka (povraćanje , dijareja), diuretici,
opekotine, kortikosteroidi, hiperaldosteronizam (Konov sindrom), Kušing, metabolička alkaloza. Nastaje otežano
neuromuskularno provođenje pa nastaje slabost skeletnih mišića i glatke muskulature (funkcionalni ileus) . EKG:
smanjenje amplitude T talasa, depresija ST segmenta, moguć zastoj u sistoli
Lečenje: KCl u strogo kontrolisanoj dozi i brzini da se ne izazove jatrogena hiperK koja je isto tako loša.
3. pH
RESPIRATORNA ACIDOZA: poremećaj ab ravnoteže koji primarno nastaje usled povećanja pCO2 (hiperkapnije) usled
depresije disanja (depresija resp centra, slabost disajne muskulature, bolesti pluća…). Usled povećanja pCO2, pH
pada a kompenzatorno bubreg zadržava HCO3.
Lečenje: popravljanje disanja (mehanički, bronhodilatatorima, antagonisti depresivnim lekovima…). Spontano disanje
održava hipoksični signal koji deluje na karotidna telašca pa ne treba dati kiseonik jer bi on otklonio taj stimulus i
prekinuo spontano disanje.
RESPIRATORNA ALKALOZA: Poremećaj ab ravnoteže koji primarno nastaje zbog smanjenja pCO2 zbog
hiperventilacije (kada mehanički respiratori nisu dobro podešeni ili u neurozama…). Zbog smanjenja pCO2, povećava
se pH a bubreg kompenzatorno izbacuje HCO3.
Lečenje: za psihijatrijske slučajeve, benzodiazepini; Kod mehaničke ventilacije podesiti respiratore.
METABOLIČKA ACIDOZA: Poremećaj ab ravnoteže koji je primarno nastao zbog gubitka HCO3 (dijareja, crevne
fistule), satim smanjen gubitak H+ (bubrežna insuficijencija); povećano stvaranje kiselina (diabetes melitus-
ketoacidoza…) , a posledica je pad pH vrednosti, a pluća izbacuju višak CO2 hiperventilacijom.
Lečenje: Nadoknada Na, HCO3, vode… Za teže oblike Na hidrogenkarbonat i.v.
METABOLIČKA ALKALOZA: primarni poremećaj ovde je povećanje HCO3 zbog koga pH raste, a kompenzatorno se
javlja hipoventilacija radi zadržavanja CO2. Uzroci: prekomeran gubitak želudačnog soka (povraćanje), deficit K
(tada se povećano eksretuje H+)…
Lečenje: glavni cilj je nadoknada Cl i H. davanjem amonijum i K hlorida!
SREDSTVA ZA NADOKNAĐIVANJE IZGUBLJENE TEČNOSTI(KRVI)
 KONZERVISANA KRV: Koristi se kada se pored tečnosti gube i eritrociti. Nedostatak je kratko zadržavanje u
organizmu.
 ZAMENICI ZA PLAZMU: dekstrani i preparati gelatine. Idealan zamenik za plazmu trebalo bi da: ima isti
onkotski pritisak, da se dugo zadržava u plazmi, da se izlučuju a ne deponuju u organizmu; da su farmakološki
inertni(da ne deluju kao alergeni, da ne ometaju koagulaciju, da ne ometaju određivanje krvnih grupa); da ne
povećavaju viskoznost krvi; da su termostabilni kako bi se sterilisali; da budu jeftini.
99
DEKSTRANI: glikopolisaharidi (od molekula glukoze) koji se sastoje iz 2 dela : dekstran 70(daje se kao 6% rastvor
kombinovan sa NaCl ili glukozom; povećava SE; olakšava agregaciju trombocita); dekstran 40(daje se kao 10%rastvor,
smanjuje SE, otežava agregaciju trombocita). Dekstrani otežavaju određivanje krvne grupe i Rh pa se to mora
odrediti pre njihove primene. Neposredno nakon infuzije povećavaju UV i pritisak u desnoj komori. Najvećim delom
se izlučuju putem bubrega. Indikacije: gubitak tečnosti, hipovolemija. Nezeljeni efekti: alergije, snažni su alergeni i
histaminoliberatori.
PREPARATI GELATINE: dobijaju se iz kolagena životinjskog porekla. Jako brzo napuštaju cirkulaciju. Povećavaju
viskozitet krvi, povećavaju brzinu SE i agregaciju trombocita. Ne utiču na određivanje krvnih grupa. Imaju iste
indikacije kao dekstrani a mnogo ređe izazivaju alergije.
 INFUZIONI RASTVORI: sadrže vodu, glukozu, elektrolite. Neki imaju i standardni naziv (Ringerov,
hartmanov…)
LEKOVI ZA PARENTERALNU PRIMENU
 RASTVORI UGLJENIH HIDRATA: daju se glukoza, fruktoza , ksilit i sorbit. GLUKOZA: daje se kao 5% glukoza.
Dnevno se može dati do 100g glukoze. Daje se izotonična da ne bi prouzrokovala rekaciju vene i okolnog
tkiva (kao što je slučaj sa hipertonim rastvorom). Metabolizuje se u mišićima i jetri. FRUKTOZA: 5 ili 10%
rastvor. Tokom metabolizovanja fruktoze nastaju piruvat i laktat u većoj količini pa može doći do laktatne
acidoze. Kontraindikovana je u insuficijenciji jetre i DM. KSILIT I SORBIT: alkoholi koji se dodaju
aminokiselinama za parenteralnu ishranu. Ovde isto može doći do laktatne acidoze.
 RASTVORI AMINOKISELINA I PROTEINSKIH HIDROLIZATA proteinski hidrolizati: odnos aminokiselina i
peptida u ovim preparatima je 2:1. Ovim rastvorima dodaju se glukoza i elektroliti. Rastvori aminokiselina: u
rastvorima se nalaze esencijalne i neesencijalne AK u koncentraciji 3.5 do 10%. Neophodno je da se ovim
putem unese dovoljno kalorija da bi se održao pozitivan bilans N. ako se ovim rastvorima dodaju i glukoza i
elektroliti, onda se stanje može još poboljšati.
 EMULZIJE MASTI: daju se u 10% rastvoru. Njima se može uneti veliki broj kalorija. Emulzije masti se ne smeju
mešati sa drugim rastvorima za parenteralnu primenu.

9.Mehanizam delovanja citotoksičnih lekova

10.Neželjena i toksična dejstva citotoksičnih lekova
11.Podela citotoksičnih lekova po grupama
Citostatici koče razvoj maligne ćelije. Naroito poželjni kada su maligniteti inoperabilni. Oštećuju i maligne ćelije ali i
zdrave ćelije organizma. Karakteristike alignih ćelija: nekontrolisana proliferacija; gubitak diferencijacije; invazivnost;
metastaziranje.
OPŠTI MEHANIZAM DELOVANJA CITOSTATIKA (PITANJE 9)
Glavno dejstvo je antiproliferativno! Većina ovih lekova oštećuje DNK i započinje apoptozu. Deluje na ćelije koje se
brzo dele, i maligne i normalne  izazivaju poremećaje ksrži, alopeciju, sporo zarastanje rana, sterilitet. Mogu biti
teratogeni!
PODELA PREMA DELOVANJU NA ĆELIJSKI CIKLUS:
- CITOSTATICI KOJI DELUJU NA ĆELIJE KOJE SE INTENZIVNO DELE : imaju speciičnu tačku ćelijskog ciklusa kada
deluju .Posebno su efikasni u malignitetima krvi i drugim neoplazijama koje se brzo dele. Tu spadaju :
ANTIMETABOLITI, BLEOMICIN, PODOFILIN, BILJNI ALKALOIDI. Najčešće deluju u G2 fazi ciklusa
- NESPECIFIČNI, CITOSTATICI KOJI DELUJU NEZAVISNO OD AZE CIKLUSA: u th solidnih tumora sa sporim
rastom. ALKILIRAJUĆI AGENSI, ANTIBIOTICI, CISPLATIN, NITROZOUREJE. Deluju najčešće u fazi mirovanja ,
Go.
Problem: Ne reaguju sve maligne ćelije isto na citostatike. Neke su jos i farmakološki skrivene (u CNSu npr), pa se
najčešće koristi kombinacija citostatika. Cilj terapije je da se uklone SVE maligne ćelije jer i jedna ćelija može biti novo
ishodište tumora. Drugi problem je i to što se doza ne sme previše povećavati, jer sa povećanjem efikasnosti
povećavaju se i NE (zbog slabe selektivnosti za maligne ćelije)!!!
Rezistencija prema citostaticima: Neki Ca (pluća, kolona) imaju primarnu rezistenciju na citostatike (ne reaguju ni na
prvu primenu bilo kog od citostat); neki razvijaju stečenu rezistenciju. Stečena rezistencija podrazumeva da neki Ca
može biti rezistenta na neku grupu citostatika  najčešće je posledica genskih promena u malignim ćelijama
umnožavanje jednog ili više gena. Oblik rezistencije gde maligna ćelija stvara otpornost na više citostatika često je
udružen sa prekomernom ekspresijom MDR1 gena za glikoprotein na površini ćelije koji je uključen u proces izlaska

100
leka iz ćelije. Eksperimentalno je dokazano da se ovakva rezistencija može ukloniti Ca antagonistima koji inhibišu
transporter.
PODELA CITOSTATIKA (PITANJA 10 I 11)
 ALKILIRAJUĆI AGENSI
 ANTIMETABOLITI(STRUKTURNI ANALOZI)
 HORMONI
 ANTIBIOTICI
 BILJNI ALKALOIDI I GLIKOZIDI
 RADIOAKTIVNI IZOTOPI
 OSTALI
1. ALKILIRAJUĆI AGENSI:
Izazivaju javljanje plikova po koži i atrofiju lifnih žlezda i k.srži! prvi predstavnik je MEHLORETAMIN. Po hemijskom
sastavu mogu sadržati BIS hloretil grupu ili su derivati nitrozoureje!
 Derivati bis hloretil amina: HLORMETIN, CIKLOFOSFAMID, HLORAMBUCIL, MELFALAN.
 Derivati nitrozoureje: KARMUSTIN, LOMUSTIN, SEMUSTIN. Njima slični su: THIO-TEPA, TRIETILEN-
MELAMIN, BISULFAN.
Mehanizam delovanja:
Dejstva: svoje alkilne grupe prenose na biološki važne sastojke ćelije i tako remete funkciju ćelije. Uzrokuju
intramolekulsku ciklizaciju ovih jedinjenja i stvaranje etilamonijum jona koji prenosi alkil grupe! Derivati nitrozoureje
deluju preko izocijanata. Alkilacija DNK na poziciji N7 ima sledeće posledice:
 Pogerešno sparivnje baza
 Razaranje imidazolskog prstena guanina
 Depurinacija DNK
 Vezivanje guaninskih parova unakrsno vezivanje filamenata DNK što onemogućuje replikaciju DNK
Alkilirajući agensi deluju nespecifično.
Rezistencija: povećan kapacitet za ispravljanje DNK greški i produkcija tiola koji mogu narušiti delovanje alkilirajućih
agenasa.
Farmakokinetika:
Hlormetin: zbog izrazite toksičnosti po tkivo samo iv!
Ciklofosfamid: resorbuje se iz digestivnog. Zatim se metaboliše u aktivne metabolite (aldofosfamid). Od njega se
stvaraju akrolein i fosfamidni pikavac koji su snažni citotoksini. NAJČEŠĆE SE KORISTI od svih slkilirajućih lekova. Ne
prodire u CNS. Daje se iv ili oralno. Indikacije: Ca pluća, dojke, ovarijuma, cerviksa, neuroblastom, ewing sarcoma,
multipli mijelom, Hodžkin limfom, limfom, seminom, leukemija.
NE: plućna fibroza, dekompenzacija srca.
KARMUSTIN: iv. Nakon 15 min iščezava iz organizma.prodire u CST. Aktivni metaboliti uzrokuju zakasnelu toksičnost
k.srži.
Ostali alkilirajući agensi
 PROKARBAZIN – leukogen, teratogen, mutagen. Inhibira sintezu DNK, RNK, produžuju interfazu, cepaju
hromozome. Indikovan u hodžkinovom limfomu. NE : nauzeja, povraćanje, trombocitopenija, git poremećaji.
Karcinogen je !!!
 DAKARBAZIN- melanom, hodžkin, sarkomi
 ALTRETAMIN- Ca ovarijuma rezistetan na ostale agense
 CISPLATIN- otkriveno da inhibiraju deobu E.coli. često se kombinuje sa drugi lekovima. JAKO EMETOGENO
delovanje.
 KARBOPLATIN
 OKSALIPLATIN: kolorektalni Ca. NE: periferna senzorna neuropatija.
NE ALKILIRAJUĆIH AGENASA:
Deluje toksično na: k.srž; GIT, folikuli dlaka, gonade.  aplazija k.srži; git krvarenje; alopecija;
Usled imunosupresivnog delovanja  infekcije! Iv primena alkilirajućih agenasa obavezno prouzrokuje povraćanje.
Za sprečavanje povraćanja- fenotiazine. Najpovoljnije deluje ciklofosfamid. Derivati nitrozoureje lako prolaze
hematoencefalnu barijeru (lipofilni) pogodni za th tumora mozga.

101
 2. ANTIMETABOLITI (STRUKTURNI ANALOZI)
To su analozi: folne kiseline, purina, pirimidina. Posledice zamene ovih metabolita:
 Supstitucija normalnog metabolita antimetabolitom
 Kompeticija sa normalnim metabolitom za regulatorno mesto nekog enzima
 Zauzimanje katalitičkog mesta u bitnim enzimima
 Inaktivacija enzima.
Efekat: antimetaboliti zaustavljaju prekomernu sintezu NK i zaustavljaju rast kancerskih ćelija.
 ANTAGONISTI FOLATA
METOTREKSAT (mtx): blokada DIHIDROFOLAT REDUKTAZE inhibicija nastanka folinske kiseline. Neželjeni efekti se
sprečavaju davanjem folinske kiseline (citrovorum faktor, leukovorin). Sulfonamidi i salicilati istiskuju mtx sa veznih
mesta na albuminima i povećavaju mu toksičnost!
Indikacije: psorijaza, RA, limfoblastna leukemija dece, meningealna karcinomatoza (intratekalno!), mycosis
fungioides, razni Ca….
NE: stomatitis, enteritis, depresija k.srži, alopecija.
 ANTAGONISTI PURINA- MERKAPTOPURIN, TIOGVANIN, ALOPURINOL, AZATIOPRIN
Merkaptopurin se u organizmu pretvara u ribonukleotid koji kompetitivno inhibira enzime u sintezi ksantina. Brzo se
metaboliše ksantin oksidazom. Glavna indikacija je decija akutna leukemija. Tiogvanin je analog guanina koji se
ugradi umesno guanina i stvore se lazni polinukleotidi. NE su ređi nego kod MTX ali se javljaju pri većim dozama
(alplazija ksrži i žutica)
ALOPURINOL: strukturni analog hipoksantina.nije citostatik ! osim u th Ca , koristi se i u gihtu (vidi cns pitanje 14).
Alopurinol smanjuje koncentraciju urata u krvi kod maligniteta krvi. Alopurinol snažno potencira ksantin oksidazu pa
potencira delovanje merkaptopurina!!!
FLUDARARABIN I KLADRIBIN: purinski antagnisti. Takođe indukuju apoptozu. Uzrokuju mijelosupresiju! Pogodni u th
leukamija i limfoma.
AZATIOPRIN: derivat merkaptopurina. Izraženije mu je imunosupresivno dejstvo nego antimetaboličko.
 ANTAGONISTI PIRIMIDINA: CITARABIN, FLUOROURACIL, FURFLUCIL, KAPECITABIN, GEMCITABIN,
AZACITIDIN
Citarabin , fluorouracil: U organizmu se pretvaraju u nukleotide koji se kompetitivno vezuju za enzime biosinteze NK.
Citrarabin deluje specifično na S fazu ciklusa pa deluje na ćelije koje se aktivno dele! Daje se samo intravenski i to u
vidu infuzije na svakih 8 do 12 h kako bi delovali specifično na S fazu. Najvažnija indikacija je akutna leukemija. NE:
mijelodepresija, nauzeja, stomatitis, alopecija!
Fluorouracil: vezuje se za timidilat sintetazu pa je sinteza DNK zaustavljena. Osim što ometa sintezu DNK, on se
ugrađuje u RNK i blokira mu funkciju! Primena timidina ne bloikra efekte fluorouracila! Naprotiv, pogoršava mu NE!
Furflucil iz njega se sporo oslobađa fluorouracil pa ima duže deluje! NE: stomatitis, enteritis sa git krvarenjem,
leukopeniju!
Azacitidin inkorporira se u DNK i RNK. Koristi se umijelodisplaznom sy.
3. HORMONI steroidni: glukokortikoidi i polni hormoni
Ovo su lipofilni hormoni pa kompleks hormon receptor dospeva do jedra gde deluje na nivou DNK. U upotrebi su:
androgeni, antiandrogeni, estrogeni, antiestrogeni, progestini, glukokortikoidi i analozi GnRH.
Androgeni: u th Ca dojke. NE: virilizacija, edemi, hiperCa
Estrogeni: th Ca prostate. NE: feminizacija, hiperCa
Gestageni (progestini): Ca endometrijuma i dojke i prostate.
Analozi GnRH: leuprolid i goserelin. Sintetski analozi GnRH i LHRH. Inhibišu oslobađanje FSH i LH smanjena sinteza
androgena. Th metastatskog Ca prostate.
Glukokortikoidi: th leukemija, limfoma… NE: kao i kod svih glukokortikoida.
Aminoglutetimid: inhibira sintezu steroida u nadbubregu inhibira pretvaranje holesterola u pregnenolon. Ca dojke
NE: vrtoglavica, nauzeja, pruritus
Antiestrogeni: tamoksifen: Ca dojke osetljiv na estrogene.naričito koristan kod pacijenata sa već smanjenim nivoom
estrogena (postmenopauza, ooforektomija. NE: navale vrućine, nauzeja, retencija tečnosti.
Antiandrogeni: flutamid, finasterid: flutamid je za Ca prostate a finasterid za benignu hiperplaziju prostate.
4. CITOTOKSIČNI AB:
DOKSORUBICIN, DAUNORUBICIN, DAKTINOMICIN, BLEOMICIN, MITOMICIN, PLIKAMICIN, MITOKSANTRON

102
  DOKSIRUBICIN I DAUNORUBICIN
Hemijski skični tetraciklinima. MD: umetanje između dva susedna nukleotidna para + vezivanje za DNK i blokada
dalje replikacije i transkripcije. Nisu specifični za određenu fazu ćelijskog ciklusa. Oni takođe omogućuju stvaranje
slobodnih radikala što jos više šteti, ali šteti i normalnim ćelijama i podebno je toksično za miokard!!! U tom slučaju
antioksidans je vitamin E. Ovi ab se izlučuju putem jetre, pa se doza treba smanjiti ako su metastaze zahvatile jetru.
Ima punoindikacija jer se doksirubicin može primeniti u mnogim karcinomima i sarkomima. Daunorubicin se
uglavnom koristi u akutnoj leukemiji.
NE: kao i kod ostalih antikancerskih lekova! Plus OŠTEĆENJE MIOKARDA – znak je tahikardija
 DAKTINOMICIN Vezuje se za DNK pa blokria transkripciju. Zbog nadražajnog delovanja nakon iv
ubrizgavanja, venu isprati davanjem normalnog sonog rastvora. Indikacije su Wilmsov tumor i horioCa.
NE: najteži je depresija k.srži. nauzeja, povraćanje, erupcije po koži…
 BLEOMICIN Vezuje se za DNK, formira slobodne radikale i inhibiše dalju sintezu DNK. Indikacije:
Skvamocelularni Ca glave, vrata, cerviksa, kože, penisa, rektuma. Posebno je indikovan kod malignih efuzija
Ca dojke i ovarijuma i tad se daje intrakavitarno (u prostor gde je efuzija). NE: letalne anafilaktoidne reakcije i
fibroza pluća!
 MITOMICIN Bioreduktivni alkilirajući agens. Vezuje se za dnk. Indikacije: Ca cerviksa, adenoCa želuca, Ca
pankreasa i pluća. Posebno je indikovan u Ca bešike gde se daje u destilovanoj vodi u bešiku, i nakon 3h
izbacuje. NE: mijelosupresija, nauzeja, vomitus…
 PLIKAMICIN Osim što se vezuje za DNK, ovaj lek deluje na osteoklaste pa smanjuje nivo Ca u krvi. Indikacija:
Ca testisa, smanjenje hiperCa u drugim malignitetima. NE: nauzeija, povraćanje, trombocitopenija,
leukopenija, hipoCa…
 MITOKSANTRON: Ca prostate rezistentan na hormonsku th; akutna mijeloidna leukemije, Hodžkin limfom.
NE: KARDIOTOKSIČNOST kao kod doksorubicina. Plava obojenost noktiju, beonjača, urina.

5. BILJNI ALKALOIDI I GLIKOZIDI: VINBLASTIN, VINKRISTIN, PODOFILOTOKSINI, KAMPOTECINI, TOPOTEKAN,

IRINOTEKAN, TAKSANI
VINBLASTIN I NIKRISTIN
Zaustavljaju ciklus u metafazi vezujući se za mikrotubularni protein mitotičkog vretena i blokiraju deobu malignih
ćelija. Indikacije: za vinblastin su metastaze Ca testisa; za vinkristin su non hodžkin limfomi, leukemije, pedijatrijski
solidni tumori. NE: kao i kod ostalih s tim što je vinkristin izrazito neurotoksičan .
PODOFILOTOKSINI- etopozid, tenopozid
Inhibišu topoizomerazu II pa oštećuju DNK. Koriste se i u th kondiloma u dermatovenerologiji.
KAMPOTECINI: inhibišu topoizomerazu I  oštećenje DNK.
TOPOTEKAN – u Ca ovarijuma i sitnoćelijski Ca pluća
IRINOTEKAN- pro lek. U organizmu se metaboliše u inhibitor topoizomeraze I. Indi: metastatski Ca kolona.
TAKSANI- deluju
na mitotsko vreteno. Ca ovarijuma i dojke!
6. RADIOAKTIVNI JOD koristi se u th tireotoksikoze. Emituje ß zrake! Indikovan je osobama preko 40 godina.
Kontraindi u trudnoći i laktaciji.
7. OSTALI CITOSTATICI
 L asparginaza- enzim bakterijskog porekla. Izaziva nedostatak Asn. U th akutne leukemije
 Amsakrin- cepa hromozome. Mijeloidna leukemija, Ca ovarijuma, limfomi
 Hidroksiureja- inhibira sintezu DNK. Deluje na S fazu ciklusa.
 Imatinib- inhibira tyr kinazu. Lek izbora u HML.
 Mitotoan – jedna indikacija ! – Ca nadbubrega. Orphan drug
 Faktori rasta kostne srži- filgastrim (stimulator granulocitnih kolonija) i sargamostim- granulocita i
makrofaga.
8. VAKCINE PROTIV KANCERA: u slučaju kada je poznato da su virusi doprineli nastanku Ca.

Najpoznatije kombinacije citostatika:

 COP- ciklofosfamid+ oncovin(vinkristin)+ prednizon
 CAM- ciklofosfamid+ Ara C (cotarabin)+ MTX
 MOPP- mehloretamin+ oncovin+prokarbazin+ prednizolon

103
 12. IMUNOSUPRESIVI I IMUNOSTIMULANSI
I  IMUNOSUPRESIVI
KORTIKOSTEROIDI; CIKLOSPORIN, TAKROLIMUS I SIROLIMUS, CITOTOKSIČNI LEKOVI (CIKLOFOSFAMID I
AZATIOPRIN) , ANTILIMFOCITNA I ANTIMONOCITNA ANTITELA, RhoGAM, MONOKLONSKA AT, IFN, OSTALI
(MIKOFENOLAT MOFETIL, TALIDOMID, GLATIRAMER)
Imunosupresivi razaraju ćelije koje se dele. Cilj th je da se razvije imunološka tolerancija na neki ag a da se očuva
imunološka sposobnost u celini.
1. KORTIKOSTEROIDI- limfolitička svojstva  smanjuju veličinu limfnih čvorova i slezine. Nemaju tox dejstvo
na kostnu srž. Deluju na t ćelije i CTL i helper pa se onda blokira i nastanak antitela (iako ne deluju na plazma
ćelije). Znatno se redukuje primarni imunski odgovor. Indikacije: autoimunska stanja (hemolitička anemija,
SLE, ITP…), sprečavanje odbacivanja grafta! NE :vidi u pitanjima glukokortikoidi u odeljku hormoni
2. CIKLOSPORIN: antibiotik izolovan iz gljiva. Hemijski ga čini 11 cirkularno poređanih AK. MD: blokira aktivaciju
T ćelija; inhibiše transkripciju gena za IL2 i 3 i IFN gama. U citosolu T ćelija, ciklosporin se vezuje za imunofilin
koji je enzim. Ovaj spoj se zatim vezuje za još jedan enzim i slede efekti. Cilj je sprečavanje odbacivanja
grafta. Ovaj lek štedi ćelije u k.srži. izlučuje se putem žuči. Postoje individualne razlike u farmakokinetici!
Indikacije: transplantacije, Crohnova bolest, ulcerozni kolitis. Daje se oralno ili iv (spora infuzija).NE:
nefrotoksičnost (najvažniji NE), hepatotoksičnost, hipertenzija. Interakcije: aktivatori i inhibitori
mikrozomalnih enzima utiču na metabolizovanje ciklosporina!!!; ne sme se davati sa drugim citotoksičnim
lekovima izuzev prednizona; ne sme se dati sa drugim nefrotoksičnim lekovima (amfB, aminoglikozidi…)
3. TAKROLIMUS I SIROLIMUS: Takrolimus je makrolidni ab. Inhibiše aktivaciju T ćelija vezujući se za jedan
citosolni protein. Indikovan kao i ciklosporin samo što je 100 puta aktivniji od ciklosporina.NE: kao
ciklosporin+ neurotoksičnost, GIT toksičnosti, kardiotoks, metabolički poremećaji…. Sirolimus je noviji lek,
deluje slično takrolimusu i ciklosporinu. Deluje sinergistički sa ciklosporinom. Dodaje se u metalne stentove
da bi se sprečila ponovna okluzija krvnog suda !
4. CITOTOKSIČNI LEKOVI: AZATIOPRIN I CIKLOFOSFAMID.
AZATIOPRIN: pripada grupi antimetabolita (vidi pitanje 11). Imunosupresivno deluje tako što remeti metabolizam NK.
Razara i primarni imuni odg i sekundarnu produkciju at. Indikacije: Održavanje presađenih organa; prednizon
rezistentne autoimunske bolesti. NE: aplazija k.srži, Git –nauzeja povraćanje melena…; infekcije usled
imunosupresije; teratogeno; mutageno ! ne sme u trudnoći!
CIKLOFOSFAMID: alkilirajući agens (vidi pitanje 11). Koristi se u th autoimunskih oboljenja
MTX, Merkaptopurin  vidi pitanje 11.
LEFLUNOMID: inhibitor sinteze pirimidina. Daje se u th RA.
5. ANTILIMFOCITNA I ANTITIMOCITNA ANTITELA: ANTILIFOCITNI GLOBULINI: Dobijaju se imunizacijom konja
pomoću limfoidnih ćelija čoveka. At se izoluju iz konjskog seruma. At se vezuju za T ćelije i razaraju ih.
Izražena je selektivnost za celularni imunitet pa su ova at korisna u th sprečavanja odbacivanja grafta.
Antilimfcitna antitela daju se svaki dan počevši odmah nakon operacije. Daje se u kombinaciji sa
prednizonom ili azatioprinom. NE: anafilaksa; pojava limfoma usled pada imunološke odbrane protiv
onkogenih virusa. ANTITIMOCITNI GLOBULIN: dobija se takođe iz hiperimunih seruma životinja koje su
primile timusne ly. Koriste se u cilju profilakse akutnog odbacivanja organa. Najteži NE su serumska bolest i
nefritis.
6. RhoGAM: je 10% rastvor humanog IgG koji sadrži visok titak IgG protiv Rh antigena iz eritrocita. IgG se
dobija iz plazme Rh negativnih majki senzibilisanih tokom višestrukih graviditeta. Zatim se Rh negativni
dobrovoljci imunizuju i od njih se uzima plazma. Ako se senzibilisanoj majci pre porođaja da RhoGAM onda
će reakcija majke na fetalne eritrocite (koji sadrže Rh antigen) biti suprimirana. Indikacije: prevencija fetalne
eritroblastoze. Daje se isključivo intramuskularno, ne sme iv! I naravno, MAJCI 
7. MONOKLONSKA AT: Najčešće su u upotrebi humano mišji himeri. RITUKSIMAB, BAZILIKSIMAB.
DAKLIKSIMAB, MUROMOMAB… MAB= monoclonal antibody.
Rituksimab: lizira limfocite – th folikularnog limfoma.
Infliksimab: blokira TNF alfa RA, mb Crohn.
Abciksimab: blokra Iib IIIa receptore pa inhibira agregaciju trombocita.
Muromomab sprečava proliferaciju T ly pa je pogodan u sprečavanju odbacivanja grafta
8. INTERFERONI: ALFA, BETA I GAMA. Leukociti produkuju IFN alfa, fibroblasti i epitel produkuju IFNß. IFN
gama je produkt T ly. Efekat IFN gama je imunostimulatoran. IFN inhibišu proliferaciju ćelija, naročito IFN
alfa. Indikacije: Ca, Multipla skleroza (ß)
104
 9. OSTALI IMUNOSUPRESIVI: mikofenolat mofetil: pro lek, aktivira se u organizmu. Selektivni, nekompetitivni,
reverzibilni inhibitor dehidrogenaze inozin monofosfata (IMP). B i T ly su visoko zavisni od ovog puta dok
ostale ćelije imaju alternativan put.  blokira se efekat ly. Koriste se u sprečavanju odbacifanja
transplantata.
ZAJEDNIČKI NE SVIH IMUNOSUPRESIVA: OPORTUNISTIČKE INFEKCIJE I RIZIK OD LIMFOMA I SLIČNIH MALIGNITETA.

II  IMUNOMODULATORI (IMUNOSTIMULANSI)
CITOKINI, LEVAMIZOL, BCG I DRUGI ADJUVANSI
1. CITOKINI: heterogena grupa proteina. Vezuju se za receptore na ćeliji. Deluju antiproliferatifno,
antimikrobno, antitumorsko. Tu spadaju IFN i IL
IFN alfa koristi se u th Hepatitisa C
IFN ß multipla skleroza
IFN GAMA granulomatozne bolesti
2. LEVAMIZOL: prvobitno se koristio u parazitskim infekcijama. Pojačava kasnu preosetljivost. Efikasan u Mb
Hodžkin gde povećava broj T ćelija.
3. BCG I DRUGI ADJUVANSI: BCG – bacillus Calmette Gueren je soj M.bovis koji se koristi za imunizaciju protiv
TBC. Koristi se i kao imunostiulans u th Ca. pojačava aktivaciju makrofaga. Indikacije su maligne neoplazme.
IMUNOGLOBULINI- moguće je izolovati humane Ig i koristiti ih u : primarnim i sekundarnim imunodeficijencijama;
virusnim infekcijama; idiopatskoj trombocitopeniji… daju se iv ili im.

105
 GASTROINTESTINALNI SISTEM
1. Antacidi i mukoprotektivi (soli bizmuta, sukralfat, prostaglandini)
Acido-peptička bolest obuhvata peptički ulkus (gastrični i duodenalni), gastroezofagealni refluks i patološka
hipersekretorna stanja kao što je Zollinger-Ellisonov sindrom. U terapiji peptičkog ulcusa se koriste:
 Antacidi koji neutrališu već izlučenu kiselinu
 Gastrični antisekretorni lekovi koji smanjuju ili potpuno zaustavljaju sekreciju kiseline u želucu, a to su H2-
antihistaminici, inhibitori protonske pumpe, antimuskarinski lekovi i oktreotid.
 Lekovi koji štite želudačnu sluznicu, mukoprotektivni.
 Antimikrobni kod prisustva Helicobacter pylori
Antacidi su slabe baze koje neutrališu izlučenu HCl, tako smanjuju aciditet, a pošto aktivnost pepsina u pH rastvorima
iznad 5 potpuno prestaje, smanjuju i peptičnu aktivnost. Tako smanjuju i odstranjuju bol u želucu. Najvažniji antacidi
su CaCO3, MgO, MgCO3, NaHCO3, aluminijum-hidroksid, Al-fosfat i Mgtrisilikat.
Terapija se vrši tako što se 1h posle jela primeni jedan antacid koji neutrališe kiselinu u sledeća 2h, ali onda treba
popiti još jedan da produži dejstvo. Neutrališuća moć tečnih preparata je bolja nego kod tableta.
NE: kod Mg soli je dijareja, a kod Al-hidroksida je opstipacija. Kod bubrežnih bolesnika može doći do alkaloze, a za
srčane je opasna velika apsorpcija Na.
Mukoprotektivni lekovi se koriste u terapiji peptičkog ulkusa i to: sukralfat, preparati koloidalnog bizmuta,
mizoprostol i karbenoksolon.
Sukralfat je sukroza-aluminijum-sulfat koja kod pH ispod 4 stvara lepljivi i gusti žuto- beli gel.ima veći afinitet prema
ulkusnom nego zdravom tkivu i tako stoji 6 sati štiteći površinu ulkusa od kiseline, pepsina i žuči. Indikacija je
duodenalni i gastrični ulkus. Uzima se 3x dnevno pre obroka i neposredno pre spavanja.
Za svoje dejstvo zahteva kiseli pH pa ga ne treba uzimati sa antacidima, blokatorima protonske pumpe i H2
receptornim antagonistima. NE su opstipacija i suvoća usta.
Preparati koloidalnog bizmuta isto pomažu zaceljivanje ulkusa. Najpoznatiji predstavnik je bizmutsubsalicilat
koji stvara zaštitni sloj, stimuliše sintezu prostaglandina E2 i inhibiše rast Helikobacter pylori. Vrlo se malo resorbuje
pa su neželjeni efekti retki.
Mizoprostol je analog prostaglandina E1, koji djeluje zaštitno inhibišući stvaranje gastrične sekrecije. Preventivno
sprečava ulkus kod terapije nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (jer oni sprečavaju sekreciju prostaglandina).
NE je dijareja, a kontraindikacija je trudnoća, jer izaziva kontrakcije uterusa.
Karbenoksolon povećava sekreciju viskoznog mukusa ubrzavajući zaceljivanje ulcusa. NE ispoljava efekte
aldosterona (hipertenziju, retencija tečnosti i hipokalijemija).
Helikobacter pylori je nađena u gastričnoj mukozi kod 90% pacijenata sa ulkusom duodenuma i 70% sa ulkusom
želudca. Eradikacija se vrši kombinacijom tri antibakterijska leka bisupsalicitat + metronidazol +
antibiotik širokog spektra. Kombinuje se sa H2 antagonistima ili inhibitorima protonske pumpe.

2.Inhibitori želudačne sekrecije (antagonisti H-2 receptora, inhibitori

protonske pumpe, somatostatin)
Gastrični antisekretorni lekovi blokiraju tri agonistička mesta za sekreciju HCl-a na kojima deluju histamin, acetilholin
i gastrin. Smanjenje sekrecije vrše: inhibitori protonske pumpe, H2 antihistaminici, antimuskarinski lekovi i oktreotid.

Inhibitori protonske pumpe: parijetalne ćelije želuca luče HCl pomoću membrabske pumpe koja
razmenjuje jone vodonika za jone K ( H/K ATP-aza, protonska pumpa). Predstavnici su: omeprazol, lansoprazol,
rabeprazol, pantoprazol i ezomeprazol. Inhibicijom protonske pumpe zaustavljaju sekreciju. Svi su pro-lekovi koji se
aktiviraju kada je pH ispod 5, ulaze u parijetalne ćelije i deluju. Primena leeka je 4-6 nedelja, a indikacije su Zollinger-
Ellisonov sindrom, multiple endokrine neoplazije sa povišenim aciditetom i sistemska mastocitoza.
NE su bakterijska kolonizacija želuca.

H2-antihistaminici za 90% smanjuju baznu sekreciju HCl-a izazvanu hranom, kao i noćnu sekreciju. U terapiji ulkusa,
Zollinger-Ellisonovog sindroma i stanja hipersekrecije kod sistemske mastocitoze se koriste: ranitidin, cimetidin,
famotidin i nizatidin. Terapijski se primenjuju 2x dnevno 400-600 mg ili još bolja je varijanta samo u jednoj dozi
uveče 800 mg, jer je bitno smanjiti noćno lučenje HCl-a. Problem kod starijih čiraša i pušača je refraktarnost, tako da

106
četveronedeljna terapija ne daje rezultata. H2 antihistaminici se sve više u praksi menjaju protonskim inhibitorima.
NE mogu biti konfuzije, glavobolja, ginekomastija, povišenje prolaktina u serumu.

Antimuskarinski lekovi se danas retko koriste, a razlog primene je refraktarnost na terapiju H2- antihistaminicima ili
uporno održavanje noćnih bolova usprkos terapiji. Pirenzepin je specifični blokator M1-muskarinskih receptora, a po
efikasnosti je sličan cimetidinu i ranitidinu.

Oktreotid je sintetski analog somatostatina koji inhibiše sekreciju nekoliko peptidnih hormona i istovremeno
gastričnu i pankreasnu sekreciju. Koristi se u terapiji gastrinoma, Zollinger-Ellisonovog sindroma, insulinoma,
glukagonoma i karcinoida. Zbog odbojnog fenomena se ne smije naglo prekinuti terapija.
NE su gubitak apetita, muka, povraćanje, grčevi u trbuhu, opstipacija ili dijareja, pojava kamena užuči.

3.Spazmolitici i prokinetici
PROKINETICI
Prokinetici popravljaju hipomotilitet želuca pomažući pražnjnje hrane. Simptomi hipomotiliteta su nauzeja,
povraćanje, gorušica i osećaj punoće želuca. Prokinetički lekovi su metoklopramid i cisaprid.

Metoklopramid (Klometol®) smanjuje relaksaciju fundusa, a pojačava kontrakcije u antralnom delu, relaksira se
pilorusni sfinkter, a ezofagealni je pojačanog tonusa. Ubrzava motilitet jejunuma, a ne deluje na sekreciju i motilitet
kolona. Sve suprotno rade dopaminski agonisti tako da je MD blokada 5-HT receptota sprečavajući delovanje
serotonina (pokreće peristaltiku) i blokada D2 receptora blokirajući delovanje dopamina.
NE su umor, pospanost, glavobolja i urtikarija. Kontraindikacije su krvarenje, epilepsija i feohromocitom.
Terapija je 5-10 mg 30 min pre jela i pred spavanje. Domperidon je sličan metoklopramidu.

Cisaprid osim što izaziva iste efekte kao metoklopramid, pojačava i motilitet kolona. Za razliku od metoklopramida,
cisaprid se ne može antagonizovati atropinom. Primenjuje se kod gastroezofagealnog refluksa, gastropareza,
dispepsija, postoperativnog ileusa i hronične opstipacije. NE su grčevi i dijareja, ali su daleko opasnije interakcije sa
lekovima koji inhibišu citohrom p450, jer ga on metabolizuje (ketokonazol, flukonazol, makrolidni antibiotici…)i onda
dolazi do produženja QT intervala i aritmija. Proizvođač je povukao lek sa tržišta u SAD-u. Terapija je 5-10 mg pre
jela.

Eritromicin- makrolidni ab pojačava pražnjenje želuca kod gastropareze. Eritromicin je agonist za motilinske
receptore.

Togaserod: Parcijalni agonist za 5HT4 receptore! Koristi se za kratkotrajnu th iritable bowl sy i idiopatske hronične
opstipacije. Ubrzava tranzit sadržaja kolona ali i pražnjenje želuca. NE: dijareja, dehidratacija. Kontraindikacije:
sumnja na opstrukciju kolona, dijareja, oštećenja bubrega i jetre.
SPAZMOLITICI
Spazmolitici su antiholinergički lekovi. Najčešće se koristi skopolamin butil bromid (buscopan).

4.Antiemetici i emetici
Povraćanje je odbrambena reakcija organizma praćena salivacijom, tahikardijom, bledilom i dispnejom. Ipak, postoje
i lekovi čiji je NE povraćanje kao citostatici, agonisti dopaminskih receptora (apomorfin, bromokriptin, L-DOPA),
teofilin...
Emetički lekovi
Apomorfin prouzrokuje povraćanje stimulacijom dopaminskih receptora u area postrema, deluje depresivno na CNS
pa se nikad ne daje bolesniku bez svesti. Povraćanje nastaje u roku od 3-5 min nakon intramuskularne ili potkožne
injekcije, a ako ne prestane daje se neki od antagonista npr. naltreksonom.
Ipekakuana je brazilska biljka čiji aktivni oblik emetin nadražajno deluje na sluznicu želuca i izaziva povraćanje 15-20
min. nakon oralnog unošenja. Međutim ako povraćanje ne usledi ni nakon 60 min. treba isprati želudac da se ne bi
resorbovao.

107
Iritantne soli posle oralnog unošenja draže sluznicu i izazivaju povraćanje. Opasnost je od resorbovanja da ne naruše
elektrolitnu homeostazu. Indikacija je oralno trovanje. Kontraindikacije su trovanja kiselinama i bazama i naftnim
derivatima.

Antiemetički lekovi
 Antidopaminske supstancije: metoklopramid, domperidon, butirofenoni, fenotiazini
 Antagonisti 5HT3 receptora: ondansetron, tropisetron
 Antimuskarinski lekovi: atropin, skopolamin
 H1- antihistaminici: difenhidramin, buklizin
 Kanabinoidi
 Kao dodatak ovim lekovima koriste se kortikosteroidi, piridoksin i neki benzodiazepini

Antidopaminski lekovi blokadom D2 receptora zaustavljaju povraćanje u area postremaa a na tom principu rade
metoklopramid i domperidon lako prolazeći encefalnu barijeru. Povećavaju tonus ezofagealnog sfinktera, ubrzavaju
motilitet sprečavajući tako regurgitaciju. Ne stvaraju toleranciju. Indikacije su povraćanje izazvano citostaticima i
posle zračenja, hiperemesis gravidarum i usled migrene.
Butirofenoni: haloperidol i droperidol su neuroleptici koji blokiraju dopaminske receptore u triger zoni. Indikacija je
postoperativno povraćanje, a može i nakon citostatika i u akušerstvu. NE su sedacija, distonija, ekstrapiramidalni
poremećaji.
Fenotiazini deluju isto i indikacije su iste. NE oštećenje jetre, sedacija i oštećenje kostne srži.
Antagonisti 5-HT3 receptora – ondansetron, tropisetron i granisetron blokiraju 5-HT3 receptore i suzbijaju
povraćanje. 5HT draži aferentna vlakna vagusa, a citostatici povećavaju količinu u krvi.
Antimuskarinski lekovi – atropin, skopolamin, benzatropin blokiraju muskarinske receptore u okidačkoj zoni
n.tractus solitarii, n.ambiguus, n.vestibularis. indikacije su kinetoza i poremećaji labirinta i vestibularnih puteva. Retki
su NE kao suvoća usta, midriaza, tahikardija.
H1 – antihistaminici – difenhidramin, buklizin, ciklizin, meklizin i prometazin. Svi su i antihistaminici i
antimuskarinski, a indikacija je kinetoza, morbus manierem hiperemesis gravidarum i uremija.
Kanabinoidi aktivni sastojak marihuane ima sanžno antiemetičko delovanje i može zaustaviti sva povraćanja pa i ona
izazvana lekovima. Mehanizam nije poznat, a NE je suvoća usta, somnolencija, disforija, manjenje koncentracije,
poremećaj kordinacije, vida i sniženje krvnog pritiska.
Piridoksin (B6): u povraćanju izazvanom Mb Meinere i hiperemezis gravidarum.

5.Laksansi i antidijaroici
Laksantni lekovi ubrzavaju peristaltiku i olakšavaju pražnjenje crevnog sadržaja i to:
 Draženjem sluznice creva (nadražajni laksativi) draže Auerbachov plexus i tako ubrzavaju peristaltiku.
Oleum Ricini (ricinusovo ulje) u gornjim dijelovima creva hidrolizuje pod dejstvom lipaze i oslobađa ricinolsku
kiselinu koja deluje laksativno, deluje brzo i kompletno prazni creva.
Indikacije su trovanje, preoperativna priprema i posle upotrebe lekova posle crevnih parazita.
NE su grčevi.
Antrahinonske droge (Folia Sennae, Cortex Fragulae, Aloe, Cascara Sagrada) se sporo razlažu pa tek u debelom crevu
izlučuju emodine, koji deluju nadražajno ubrzavajući peristaltiku i izazivaju refleks defekacije. Dejstvo tek posle 6-8 h.
Indikacija je hronična opstipacija. NE su grčevi, hiperemija i nadražaj svih organa male karlice. Kontraindikacije su
graviditet, menstruacija, hemoroidi i ulcerozni kolitis.
Bisakodil (Dulcolax, Panlax) deluje na kolon samo što mu dejstvo duže traje jer se resorbuje, pa izlučuje putem žuči,
pa opet resorbuje.
 Povećanjem zapremine crevnog sadržaja – prisustvo nesvarenih biljnih vlakana povećava zapreminu i
fiziološki stimuliše peristaltiku, rastezanje creva veće i peristaltika jača. Najpoznatiji izvori su mekinje, žitarice, voće i
povrće.
Biljna vlakna za sebe vežu vodu pa je stolica mekša, stimulišu razmnožavanje bakterija što povećava zapreminu,
usporavaju pražnjenje želuca, usporavaju resorpciju glukoze što je važno kod diabetesa mellitusa, vezuju žučne
kiseline i povećavaju njihovu eliminaciju stolicom što pokreće njihovu sintezu iz holesterola čija se koncentracija u
krvi snižava kao i konc. LDL-a. Indikacije su opstipacija, hemoroidi, iritabilni kolon, diabetes mellitus. Preparati se

108
uzimaju ujutro i uveče i deluju tek nakon 12-24 h. Kontraindikacije su stenoza creva i akutni abdomen. Preparati su
Metamucil, Pediem, Citrucel, Mitrolan...

Agar je osušena sluz iz crvenih algi koja u dodiru sa vodom bubri, rasteže creva, povećava peristaltiku i obično je u
sastavu kombinovanih laksansnih preparata.

Mg- sulfat, Na-sulfat i Mg hidroksid su sona laksativna sredstva koja zadržavajući vodu u crevima povećavaju
zapreminu i ubrzavaju peristaltiku. Dejstvo nastupa vrlobrzo i primenjuje se kada treba brzo isprazniti creva.

Za potrebe endoskopije kolona daje se rastvor soli (Na-sulfat, Na-hidrokarbonat, Na hlorid, KCl) i polietilenglikol
(PEG). Uzima se oralno 4litra za 4 sata. Ovaj proces je lavaža creva.
 Laksativi- omekšivači stolice – ne pojačavaju peristaltiku nego se mešaju sa crevnim sadržajem prouzrokujući
omekšavanje stolice.
Tečni parafin se emulguje sa sadržajem i omekšava ga i olakšava klizanje sadržaja u crevu. Indikacije su hronična
opstipacija i hemoroidi i obično se nalazi u kombinovanim preparatima.
Glicerol deluje slično kao parafin, ali još deluje nadražajno izazivajući refleks defekacije.
Laktuloza (Duphalac) stimuliše peristaltiku kolona, ali još važnije je njeno dejstvo na detoksikaciju amonijaka kod
hepatične encefalopatija. Tri najvažnije mere u terapiji hepatične encefalopatije su restrikcija proteina u ishrani,
zaustavljanje gastrointestinalnih krvarenja i smanjenje broja bakterija u crevima za koje je zaslužna laktuloza. NE su
nadimanje, rastezanje želuca, podrigivanje, nauzeja i povraćanje.
Antidijarealni lekovi
Dijareja je obično samo simptom neke bolesti pa se leči kauzalno. Izuzetno retko se hiperperistaltika zaustavlja
lekovima čija je primena rizična sve dok se postavi tačna dijagnoza. Opijum i opioidi su se nekad koristili ali stvaraju
zavisnost pa se više ne koriste.
 Difenoksilat (opioid) se koristi da zaustavi hiperperistaltiku i to u kombinaciji sa atropinom, jer tako manje
stvara zavisnost.
 Loperamid: sličan difenoksilatu. I on je opioidni antidijarejalni lek.
 Bizmut-polisilikat se koristi vezuje toksine koji nastaju pod dejstvom bakterija, prekriva sluznicu sprečavajući
nadražaj i koristi se kod dijareja različitog porekla.
 Lactobacillus bifidus i Bacilus suptilis- biološki preparati- obnavljaju floru creba delujući antibiotski na
proteus i neke sojeve patogenog stafilikoka. Bacilus subtilis oslobađa enzime i pomaže razlaganje hrane.
Oralna rehidracija u terapiji dijareje  NaCl, KCl, Na-hidrokarbonat i glukoza i daje se jedna kašika rastvora na svakih
5 min.

109
 HORMONI KAO LEKOVI
1. Hormoni adenohipofize (prolaktin i hormon rasta, somatostatin)
U prednjem režnju hipofize, luče se : GH, ACTH, FSH,LH, TSH, PRL, ß LIPOTROPIN. Oslobađanje ovih hormona je pod
kontrolom hipotalamusa koji oslobađa releasing hormones (za PRL i GH imaju i inhibitorni- somatostatin za hormon
rasta i dopamin za PRL)
Hormoni su biološki aktivni agensi koji se sintetišu i oslobađaju u jednom tkivu, deluju u njemu ili se putem krvi
prenose u druga ciljna tkiva i organe, integrišući tako razne funkcije u organizmu. Za odvijanje normalne funkcije
potrebna je optimalna količina hormona, i veća i manja količina od optimalne prouzrokuju funkcionalne poremećaje.
Hormoni se klasično koriste u supstitucionoj terapiji. U hipertrofiji, hiperplaziji ili malignim proliferacijama žlezda,
luče se veće količine hormona. Postoje ANTIHORMONI koji to blokiraju, ali su još u eksperimentalnoj fazi pa se
smatraju lekovima budućnosti (ovakvi poremećaji se najčešće leče hiruškim putem).
Ciljevi primene hormona su:
 Supstituciona terapija- davanje bolesniku hormona koji nedostaju
 Smanjenje prekomerne funkcije hormona- osim hiruški, postoje lekovi koji koče funkciju i sekreciju
 Testiranje li merenje funkcionalne integracije endokrinog sistema- pošto se sve radi sistemom povratne
sprege, blokadom jedne komponente u nizu menja se druga komponenta (oralni kontraceptivi)
 Lečenje bolesti koje nisu endokrinog porekla- glikokortikoidi se koriste u terapiji raznih oboljenja,
hipertenzija se leči antagonistima mineralokortikoida…
Mehanizam delovanja hormona:
- GENSKI AKTIVNI HORMONI – stimulišu sintezu mRNA i tako povećavaju sintezu glavnih proteina, čije
aktivnosti prouzrokuju efekte u ciljnim ćelijama. Karakterišu se latentnim periodom, potrebnim za
stavaranje novih proteina, od oko 30 min-par h (glikokortikoidi ne mogu brzo otkloniti napad astme) ali zato
efekat traje duže. To su steroidni hormoni ( glikokortikoidi, mineralokortikoidi, seksualni steroidi i
metaboliti vitamina D) i tiroidni hormoni.
- MEMBRANSKI AKTIVNI HORMONI deluju preko enzima i proteina koji su već sintetisani i nalaze se u ćelijskoj
membrani. Deluju preko sekundarnog glasnika cAMP, ali se cAMP brzo stvara i razgrađuje, pa je i njihovo
dejstvo brzo iščezava. Tako rade kortikotropin, kalcitonin, kateholamini (beta efekti), FSH, LH, MSH,
glukagon, TRH, TSH i ADH (vazopresin).
HORMON RASTA (GH,SOMATOTROPIN)
Sintetiše se u somatotropnim ćeijama adenohipofize. GH se za kliničku primenu izoluje genetičkim inžinjeringom iz
E.coli. Povećava se kod novorođenčadi, doseže maksimum oko četvrte godine života i ostaje do adolescencije kada
počinje da se snižava. Lučenje GH ima pulsirajući karakter.
Efekti njegovog dejstva su:
 direktni -povećana hidroliza triglicerida (masno tkivo), pojačano otpuštanje glukoze iz jetre, suprotno
insulinu, pojačanje lipolize) i
 indirektni (anabolička slična insulinu, stimulacija sinteze proteina, stimulacija rasta povećanjem broja ćelija,
hondrogenezom, rastom skeleta i mekih tkiva, rast svih organa osim mozga i očiju)
Prekomerna produkcija se manifestuje gigantizmom (pre puberteta) ili akromegalijom (posle puberteta). Urođeni
defekt prouzrokuje patuljast rast. Dnevno se luči 4mg, a poluvreme eliminacije je 20-30 min. Nivo hormona u krvi se
povećava stresom i hipoglikemijom , a oslobađanje se može inhibisati glukozom i glikokortikoidima.
Terapijski se koristi somatrem (0,1 mg/kg) i rekombinantni somatotropin (sintetski oblik prirodnog). Daje se
potkožno. Th treba započeti što ranije. Ranije se koristio kadaverični GH, ljudskog porekla. Izazivao je Creutzfield-
Jackobsovu bolest (prionsku) pa je zamenjen rekombinantnim somatotropinom.
Neželjeni efekti: kod polovine lečenih se stvaraju antitela prema njemu ali ona retko ometaju terapiju.
Kontraindikacije ne sme se primeniti kod bolesnika sa zatvorenim epifizama i intrakranijalnim tumorom.
Jednogodišnji troškovi lečenja su od 10.000-30.000 dolara. Anabolički efekti hormona rasta se odigravaju
posredstvom somatomedina ili insulinu sličnih faktora rasta koji se sintetišu u jetri, a to su IGF1 i IGF2 (bitni su za
rast kostiju). Lučenje GH stimuliši IGF, grelin, stres, vežbanje, san, androgeni, estrogeni…
Lečenje akromegalije  dopaminergičkim agonistima (bromokriptin, karbegolin), sintetskim analozima
somatostatina (oktreoid) i antagonistima GH receptora ( pergvisomant), hirurško uklanjanje tumora koji je izazvao
proliferaciju somatotropnih ćelija.

110
 SOMATOSTATIN (GHIH)
GHIH inhibiše oslobađanje hormona rasta i u pankreasu i GIT-u oslobađanje glukagona insulina i gastrina, smanjuje
krvotok u jetri, splanhničnoj regiji i sluznici želuca.
Mehanizam dejstva: veže se za specifične receptore na površini membrane, reaguje sa Gi-proteinom, inhibicija
adenil-ciklaze i smanjenje cAMP-a ili povećava propustljivost K i dolazi do hiperpolarizacije membrane. U oba slučaja
smanjuju funkciju voltažnih Ca kanala, smanjuju konc. Ca u ćeliji, inače neophodnog za pokretanje sekrecije.
Indikacije: akromegalija (ne može somatostatin zbog biopoluvremena od 1-3 min nego se koristi oktreotid
koji ima duže biopoluvreme), TSH tumori, neuroendokrini GIT tumori, refraktarne dijareje (AIDS), hirurške
komplikacije pankreasa, akutno krvarenje variksa ezofagusa, glukagonomi, insulinomi, karcinoidni tumori. Pod
dejstvom oktreotida se inhibiše sekretagogna aktivnost tumora i time se otklanjaju simptomi bolesti.
Neželjeni efekti okteotrida su grčevi u abdomenu, nauzeja i steatoreja. Doziranje je 50-150 mikrograma, 2x dnevno.
Terapiju smanjivati postepeno jer se stvara withdrawal fenomen u kome se pojačava sekrecija kod naglog
prekidanja. Novi lek koji se pokazao koristan u akromegaliji je pegvisomant, ali je još u fazi ispitivanja.

slika: a. receptor za GH povezan je za Janus kinazu; kada se

GH vrže za dva susedna receptora, aktiviraju se kinaze, aktivira
STAT dimer I u jedru moduliše ekspresiju gena. b. kad se
egvisomant veže za GH receptor, blokira se prenos signala !!!

PROLAKTIN(PRL)
Sekretuju ga laktotropne ćelije adenohipofize. Sekrecija PRL je pod toničkom inhibicijom hipotalamusa. PRL
stimuliše sekreciju mleka pod uslovom da ima dovoljno estrogena, progestina, insulina i kortikosteroida u krvi.
Normalno se luči oko 10 ng/ml dnevno, a u trudnoći 20 puta više. Inhibitorni medijator za PRL je dopamin koji deluje
na D2 receptore laktotropnih ćelija. Glavni stimulus za oslobađanje je dojenje najverovatnijem posredrstvom
oksitocina i TRH.
Nedostatak se manifestuje nemogućnošću laktacije i defektom lutealne faze, a hiperprolaktinemija uzrokuje
galaktoreju i hipogonadizam. Ne postoje preparati za nadoknađivanje prolaktina (mogu se koristiti dopaminski
antagonisti), a u hiperprolaktinemiji se koriste dopaminergički agonisti (bromokriptin, kabergolin, kvinagolid).
Indikacije za bromokriptin: Prevencija laktacije, u th galaktoreje, u th prolaktinoma (najčešći tumori hipofize), th
parkinsonizma i akromegalije!
Neželjeni efekti: muka, povraćanje, ortostatska hipotenzija, egzacerbacija psihoze, periferni vazospazam prstiju.

2. FHS, LH i induktori ovulacije

FSH
Reguliše rast De Grafovog folikula i sekreciju estrogena u njemu, a kod muškaraca stimuliše razvoj germinalnih
elemenata važnih za produciju spermatozoida. Premenopauzalna sekrecija kod žene je 200-300 i.j. dnevno, a u
menopauzi je 15-20 puta veća. I FSH i LH se u toku ciklusa blago povećavaju na početku a vrhunac sekrecije je u
sredini. U terapiji se koristi humani menopauzalni gonadotropin HMG koji pokazuje aktivnost FSH, a indikacija je i
muški i ženski sterilitet. Postoji rekombinantni FSH  FOLITROPIN
LH
Stimuliše Leydigove ćelije koje povećavaju sekreciju testosterona, a kod žena stimuliše produkciju progesterona u
žutom telu i to sve preko cAMP-a. U terapiji se koristi humani horionski gonadotropin HCG. HCG spašava korpus
luteum sve dok placenta ne počne proizvoditi dovoljno hormona, za terapijsku primenu se izoluje iz mokraće
trudnica. Zajedno sa FSH indukuje ovulaciju i to u dozi od 5000-10000 i.j. a već trodnevna primena je dovoljna da
poveća sekreciju.

111
Gonadorelin
Gonadorelin je sintetski oblik GhRH! GnRH se sintetiše u nucleusu arcuatusu i stimuliše sekreciju LH i FSH, a za
terapijske svrhe se koristi intravenski na pulsirajući način pomoću pumpice. Potentan analog gonadorelina je
NAFARELIN. UKOLIKO SE OVI LEKOVI DAJU KONTINUIRANO A NE PULSIRAJUĆI, DOVODE DO INHIBICIJE GnRH.
Postoje i sintetski analozi koji imaju jače i dugotrajnije dejstvo: leuprolid, nafarelin, gozerelin. Neželjeni efekti su
glavobolja, muka, navale vrućine i reakcije preosetljivosti. Koriste se u lečenju steriliteta.
Preparati gonadotropina primenjuju se parenteralno. Indikovani su u neplodnosti koja je rezultat hipopituiratizma
(nemogućnost oslobađanja FSH i LH) i koriste se kao induktori ovulacije radi prpremanja jajnih ćelija za in vitro
fertilizaciju. Kod žena koje su fertilne, indukuju ovulaciju. Kod muškaraca se mogu koristiti usled neplodnosti
izazvane oligospermijom usled hipogonadotropnog hipogonadizma ALI nemaju efekat kod neplodnosti zbog
primarne disfunkcije testisa.
Danazol je modifikovani progesteron koji deluje inhibitorno na produkciju GnRH u hipotalamus i FSH i LH u
adenohipofizI !! Dakle, on inhibira ovulaciju.
INDUKTORI OVULACIJE
Menstrualni ciklus:
Folikularna faza: počinje prvim danom menstruacije i traje do povećanja LH. Tokom ove faze, hipotalamus luči GnRH
koji stimuliše adenohipo da ilzuči FSH. Gonade povećavaju nivo estrogena što povratnom spregom inhibira dalji FSH.
Ovulatorna faza: započinje porastom LH a završava se ovulacijom .
Lutealna faza: počinje nakon ovulacije i nastaje corpus luteum kojiluči progesteron.
Induktori ovulacije su neophodni kod žena sa neregularnim ciklusima i kod amenoreje, policistični jajnici,
hipopituitarizam. Klomifen citrat je nejčešće korišćen oralni induktor ovulacije.
Lekovi: KLOMIFEN CITRAT, fsH, hCG, human menopausal gonadotropin(hMG)-izolovan iz urina žena u menopauzi,
metformin (glucophage®), dopaminski agonisti (bromokriptin, karbegolin)
KLOMIFEN CITRAT
Daje se pri početku ciklusa, oralno, 50 do 100mg dnevno. Klomifen stimuliše lučenje FSH od strane adenohipofize.
Za merenje efikasnosti th klomifenom, određuje se prisustvo ovulacije merenjem bazalne temperature organizma i
nivo progesterona. Ako se nije izazvala ovulacija, povećava se doza klomifena.
Neželjeni efekti: napadi frućine, promene raspoloženja, mučnina, glavobolje
METFORMIN: kod žena sa policističnim ovarijalnim sindromom koje imaju udruženu perifernu insulinsku rezistenciju
BROMOKRIPTIN I KARBEGOLIN: neke žene imaju neregularne ovulacije zbog hiperplolaktinemije. PRL inhibira
oslobađanje FSH i LH

3. Hormoni neurohipofize (vazopresin, oksitocin), uterotonici i tokolitici

Vazopresin (ADH)
Deluje na dva receptora: V1 receptori su u glatkim mišićima krvnih sudova (u miometrijumu, bešici, adipocitima,
hepatocitima, vasa recta,slezini, testisu i CNS-u) i preko njih prouzrokuje vazokonstrikciju. Ima i V1a podtip koji se
nalazi samo u adenohipofizi. V2 se nalaze u tubulima bubrega i preko njih deluje antidiuretički (otvara pore i kanale
preko kojih se vrši reapsorpcija vode u pravcu osmotskog gradijenta). V2 se nalaze i ekstrarenalno i preko njih
smanjuje otpor i snižava krvni pritisak.
Gubitak tečnosti registruju osmoreceptori u hipotalamičkim jedrima i dolazi do oslobađanja ADH i suprotno
hidriranje zaustavlja oslobađanje. Usled nedostatka ADH nastaje diabetes insipidus, osobe žedne jer
izlučuju previše vode. Prekomerna sekrecija dovodi do retencije vode i do dilucione hiponatrijemije (kod
tumora hipofize, bronhogenog karcinoma, tuberkuloznog meningitisa). Terapija kod diabetesa insipidusa je
lipresin (syntopressin) u obliku nazalnog spreja, u dozi od 1-5 i.j.
Neželjeni efekti: kontrakcije glatkih mišića krvnih sudova uterusa i creva, dolazi do hipertenzije, bledila kože, napad
anginae pectoris, nauzeja, crevne kolike.
Kontraindikacija je angina pectoris.
Dezmopresin-acetat je nazalni sprej kao analog ADH koji je 4000 puta jači od vazopresina, sa minimalnim
delovanjem na V1 a kompletnim na V2 što znači da je užasno jak antidiuretik. Kod diabetesa insipidusa se još koriste
tiazidi kao antidiuretici i hlorpropamid koji potencira delovanje ADH.

112
Oksitocin
Stimulus za oslobađanje oksitocina je dilatacija cerviksa uterusa i sisanje. Estradiol stimuliše oslobađanje oksitocina
dok ovarijalni peptit relaksin inhibira oslobađanje oksitocina.
Efekti oksitocina: Povećava snagu i frekvencu kontrakcija uterusa i kontrakciju mioepitelnih ćelija koje okružuju
mamarne alveole i tako prouzrokuje ejekciju mleka (delujući na kontrakciju mišića oko areole mame). U CNSu
učestvuje u autonomnim reakcijama u anksioznosti i strahu. Daje se u obliku spore infuzije 10 i.j./5% glukoze za
indukciju porođaja (syntocinon). Oksitocin se vezuje za svoje OXT receptore. U miometrijumu, ovi receptori su
povezani sa Gq ptoteinom i aktiviraju fosfolipazu beta  IP3, Ca su sekundarni glasnici aktivacija voltažno zavisnih
Ca kanala.
Indikacije: indukcija porođaja, postpartalna hemoragija.
Neželjeni efekti: tetanička kontrakcija uterusa.
Kontraindikacije su fetalni distres, nedonešenost i stanja kod kojih bi mogla nastupiti ruptura uterusa.
UTEROTONICI I TOKOLITICI
Uterotonici
Uterotonici se koriste kao stimulatori kontraktilnosti uterusa. To su: oksitocin, alkaloidi ražne glavice i
prostaglandini.
Oksitocin: dejstvo gore opisano. Može se davati i.v ili intramuskularno. Na porođaju izaziva pravilno usklađenje
kontrakcije. Dakle, koristi se za indukciju porođeja kao i za pojačavanje kontraktilnosti uterusa tokom porođaja kao i
u th postpartalne hemoragije.
ERGOMETRIN: Pripada alkaloidima ražne glavnice. Na kontrahovan uterus skoro da nema dejstvo. Međutim, ako je
materica nedovoljno kontrahovana, on izaziva jake kontrakcije. Smanjuje krvarenje tokom porođaja. Svoje dejstvo
obavlja preko alfa adrenergičkih receptora i serotoninskih. Može se davati per os, iv, i.m. deluje veoma brzo efekat
traje do 6h.
PROSTAGLANDINI:
PG E i F kontrahuju i gravidni i negravidni uterus. Analozi ovih PG kontrahuju gravidni uterus uz relaksaciju grlića.
Nasuprot tome, inhibitori COX inhibiraju sintezu PG i odlažu porođaj.
PG e i f mogu izazvati prekid trudnoće u prvom i drugom trimestru trudnoće ! U ove svrhe se koriste:
DINOPROSTON(ekstra amnionskim putem za prekid trudnoće a za indukciju porođaja kao vaginalni gel),
KARBOPROST, GAMEPROST, MISOPROSTOL.
Endogeni PG učestvuju u menstrualnom ciklusu: uzrokuju dismenoreju i menoragiju. NSAIL (COX inhibitori)
otklanjaju bolne grčeve i krvarenje!
Tokolitici
Tokolitici su inhibitori kontraktilnosti uterusa:
 beta2-adrenergički agonisti (ritodrin, terbutalin, fenoterol i salbutamol), odlažu porođaj za 48h.
 Mg-sulfat,
 Ca antagonisti (nifedipin),
 antagonisti oksitocina (atosiban)
 etanol.
 Inhibitori COX mogu imati štetno dejstvo na plod.
Cilj primene je odgađanje ili sprečavanje prevremenog porođaja ili privremeno usporavanje porođaja da bi se
sprovele neke druge terapijske mere.

4. Hormoni tireoideje
Funkcionalna jedinica štitne žleze je folikul, obložen redom tireocita. Lumen folikula ispunjen je koloidom koji je depo
tireoglobulina. Tireoglobulin je veliki glikoprotein. Oko folikula je gusta kapilarna mreža štitna žlezda je vrlo dobro
vaskularizovana.
T3 i T4 služe za normalan rast i razvoj,za održavanje normalne temp., stimulišu KVS i CNS, pojačavaju metabolizam
proteina, lipida i ugljenih hidrata i regulišu normalnu potrošnju energije. Za sintezu koriste 75 mikrograma joda od
ukupnih dnevnih potreba koje iznose 150 mikrograma. Višak J izlučuju bubrezi.
Štitna žlezda preuzima jod iz krvi nasuprot koncentracionom gradijentu simportom sa Na. U tiroidei jodid se pomoću
tireoperoksidaze oksidiše u aktivan jod i brzo ulazi u sastav tirozina iz titreoglobulinskog molekula stvarajući
monojod-tirozin MIT i dijod-tirozin DIT (organifikacija joda). Sledi spajanje: MIT+DIT= T3 DIT+DIT=T4.

113
Sve ove procese od preuzimanja jodida iz krvi sve do nastanka hormona stimuliše TSH; TSH ima i trofičko dejstvo na
žlezdu.
TSH oslobađanje je kontrolisano od strane hipotalamusa (TRH), stanja T3 i T4 na periferiji (feedback) i somatostatina
(somatostatin inhibiše oslobađanje TSH).
Kada se oslobodi iz adenohipofize, TSH se veže za rec na membrani tireocita povezan sa G proteinom i nastaje cAMP,
sekundarni glasnik.
T3 i T4:
Deponovani su u folikulu tiroidee, sekretuju se pinocitozom 75 mikrograma T4 i 25 mikrograma T3 dnevno; u plazmi
se većinom vezuju za TBG(globulin koji veuje tiroksin). Dejodizacijom se neaktivan T4 pretvara u aktivan T3 (neki
lekovi kao beta blokatori i kortikosteroidi inhibišu dejodizaciju pa se konc.T3 snižava u krvi). Samim tim se T4 može
smatrati prohormonom.
T3 i T4 ulaze u ćeliju difuzijom, vezuju se za specifičan T3 receptor u jedru. Bez vezanog liganda (T3), ovi receptori se
ponašaju kao represori transkripcije prigušivači gena. Kad se T3 veže, menja se konformacija receptora,
korepresorski kompleks se odvaja i nastaje aktivacija transkripcije i tu nastaje pojačana sinteza mRNA sinteza
enzima i proteina. Tireoidni hormoni se metabolišu u jetri, a izbacuju urinom i putem žuči.
HIPERTIREOIDIZAM
U tireotoksikozi, postoji prekomerna aktivnost tireoidnih hormona a simptomi su: tremor, tahikardija, pojačan apetit
sa gubitkom telesne mase, nervoza. Hipertireoidizam može biti u vidu: difuzne toksične strume (Grejvsova) ili
nodozna toksična struma. Antiaritmijski lek, amjodaron može da izazove hipertireoidizam(bogat jodom).
HIPOTIREOIDIZAM
Manifestuje se usporenim metabolizmom, usporenim hrapavim govorom, bradikardijom a u najtežim slučajevima i
miksedemom. Uzrok hipotireoidizma može biti Hašimoto, jatrogeno (hirurški ili medikamentozno). Tireoidna
deficijencija tokom intrauterinog razvoja razvija kretenizam koji se manifestuje usporenim psihomotornim
napretkom deteta. Uzrok deficita hormona može biti i smanjen unos joda kao i ingestija strumogenih materija.
TH HIPOTIREOIDIZMA:
LEVOTIROKSIN (T4)  zbog varijabilnosti u resorpciji doziranje se podešava individualno; zbog dugog
biopoluvremena dozira se 1xdnevno, ravnoteža T4 u krvi se postiže nakon 6-8 nedelja.
Farmakokinetika: T4 se resorbuje iz gita oko 80%, a T3 95%. Resorpcija levotiroksina je brža kada se uzima na prazan
stomak. biopoluvreme T4 je 7 dana, a T3 je 1 dan. Fenobarbiton, karbamazepin i fenitoin ubrzavaju
metabolizovanje T3 i T4 u jetri.
Neželjeni efekti: nemir, nesanica, nervoza, nepodnošljivost toplote, tahikardija, gubitak telesne mase, a posle duže
upotrebe atrijalna fibrilacija i ubrzana osteoporoza.

LIOTIRONIN – (T3) može peroralno ili iv, češće intravenski. Resorpcija je potpuna nakon oralne primene. Koristi se
kada je potrebno brže dejstvo (miksedem ). Manje se koristi u regularnoj supstitucionoj terapiji jer se mora uzimati
češće, u većim dozama i skuplji je.

MIXEDEMSKA KOMA: ozbiljan klinički sindrom, životno ugrožavajući (60% smrtnost). Dešava se kod starijih
pacijenata u hroničnom hipotireoidizmu.
Stigmate miksedemske kome su: hipotermija, depresija disanja, smanjena svest. Mogu biti udruženi i bradikardija,
makroglosia, hiporefleksija, gruba koža. Neophodno je održati disanje, utopljavnjae, korekcija elektrolitnog statusa,
i.v hormoni štitne, (liotironin i levotiroksin)
KONGENITALNI HIPOTIREOIDIZAM: ako terapija započine u prve dve nedelje nakon rođenja, može se uspostaviti
normalan mentalni i fizički razvoj. Dnevne doze su oko 10-15 μg/kg levotiroksina.
HLADNI NODULI: Najčešća tireodna promena u populacija. Neophodno je suprimirati trofičko dejstvo TSH na daj deo
tkiva štitne žlezde i to postižemo levotiroksinom.

5. ANTITIREOIDNI LEKOVI
a. Inhibicija sinteze T3 i T4 i usporavanje njihovog oslobađanja: KARBIMAZOL, METIMAZOL (10 puta aktivniji)
i PROPILTIOURACIL normalizuju srčanu frekvencu i bazalni metabolizam za 3-4 nedelje.
Farmakokinetika: Daju se peroralno.

114
METIMAZOL- potpuna resorpcija iz GIT-a, biopoluvreme 6h, izlučuje se sporo preko bubrega (48h). Metimidazol je
lek izbora za Grejvsovu bolest. Pokazao je dobar efekat a manje je toksičan nego propiltiouracil.Dugo deluje. Početna
doza je 20-40mg na dan. (propiltiouracil 100mg na svakih 8h)
KARBIMAZOL se nakon primene pretvara u metimazol.
PROPILTIOURACIL- 50-80% se resorbuje, bioraspoloživost 1.5h, izlučuje se bubrezima. Propilriouracil ima dodatno
dejstvo blokira redukciju T4 u T3 na periferiji.
Prolaze kroz placentu pa je potrebna pažnja u trudnoći, prolaze i u mleko.Nagomilavaju se u tiroidei pa im je dejstvo
dugo.
Nehanizam dejstva: inhibira enzim peroksidazu od koje zavisi organifikacija joda i blokiraju spajanje jodiranih
tirozina u DIT. Pošto deluju na sintezu, efekat se vidi tek nakon 3-4nedelje.
Neželjeni efekti : osip po koži, groznica, artralgija, vaskulitis, limfadenopatija, leukopenija i agranulocitoza.
Doziranje: oralno, metimazol 20-60 mg/dan, propiltiouracil 100-150 mg/dan.
b. Jonski inhibitori – blokiraju preuzimanje joda  TIOCIJANAT i PERHLORAT- kompetitivnim mehanizmom
inhibišu preuzimanje joda u tiroidei pa nastaje struma koja se otklanja primenom jodida ili T4. Tiocijanat se ne
nagomilava u štitnoj žlezdi, ali inhibira preuzimanje joda. Smatra se da je on odgovoran za endemsku strumu jer se
nalazi u prehrambenim proizvodima koji su strumogeni. Perhlorat je 10 puta jači od tiocijanata. Perhlorat
kompetitivno inhibira transpotni molekul za koncentrovanje joda. Pokazalo se da perhlorat uzrokuje fatalnu
aplastičnu anemiju.
c. Radioaktivni jod (J131) – beta i gama emiter sa poluživotom od 8 dana, nagomilavanje prouzrokuje razaranje
tkiva. Primjenjuju se kod karcinoma, hipertireoidizma i u dijagnostici.
Primjenjuje se oralno u obliku Na-radiojodida za dijagnostiku 30 mikrokirija, a za terapiju 1000 puta više.
Kontraindikacija je trudnoća.
Neželjeni efekti: Hipotireoidizam. Popravlja se supstitucionom th.
d. Adrenergički beta blokatori – brzo deluju. Koriste se kao simptomatska th za ublažavanje tahikardije,
tremora, aritmija. Gvanetidin –noradrenergički blokator , koristi se kao kapi za oči u th oftalmopatije kod
grejvsove bolesti. (napomena: antitireoidni lekovi ne otklanjaju egzoftalmus). U lečenju oftalmopatije daju se
i glukokortikoidi (da smanje zapaljenski proces i periorbitalni edem)
e. Jodidi – u malim količinama su neophodni za sintezu tireoidnih hormona, a u velikim izazivaju strumu i
hipotireoidizam jer blokiraju oslobađanje hormona. Kod hipertireoidizma jodidi mogu brzo popraviti kliničku.
sliku. Rastvor joda se daje peroralno u K jodidu (Lugolov rastvor). Glavna primena je u pripremi za
tireoidektomiju. Neželjeni efekti: alergijske reakcije. Akutna inhibicija sinteze T3 i T4 poznata je kao Vulf
Čaikof efekat. Ova inhibicija je prolazna.
f. Anilinski derivati, u najvećem broju sulfonamidi, inhibiraju sintezu hormona.
g. Litijum primarno se koristi kao stabilizatr raspoloženja ali je otkriveno da ima supresorno dejstvo na
tireoidne hormone.
TIREOIDNA OLUJA: Urgentno stanje, na terenu tireotoksikoze. Klinički znaci su hipertermija, tahikardija,
nauzeja, povraćanje, konfuzija. Visoka doza anti tiroidnih lekova je neophodna kao i sedativi, rashlađenje,
normalizacija vode i elektrolita. Propiltiouracil je izbor u ovom slučaju, jer osim u žlezdi, on deluje na periferiji.

6. INSULIN I PREPARATI INSULINA

Endokrini pankreas sadrži oko 1 milion Langerhansovih ostrvaca u kojima se nalaze četiri vrste ćelija koje sintetišu
hormone. Alfa ćelije sintetišu glukagon, beta ćelije insulin, C-peptid, proinsulin i amilin, delta ćelije somatostatin, a
PP ćelije proizvode pankreasni polipeptid. Najvažnija bolest je diabetes mellitus, a terapija se zasniva na balansiranju
između insulina koji prouzrokuje hipoglikemiju i glukagona koji prouzrokuje hiperglikemiju.
Za dg DM tip često nije dovoljno samo određivanje glukoze našte jer je ovim pacijentima moguće merenje
normalnog nivoa glikemije tako da se radi OGTT. Za praćenje efikasnosti osoba koje su na th INSULINOM (tip I
dijabetes i tip II kada se kapacitet endokrinog pankreasa iscrpi i gestacioni DM) takođe glukoza per se nije precizan
pokazatelj stanja već se određuje nivo glikoziliranog Hb, tzv tromesečna glikemija (traje koliko i život eritrocita).
DG DIJABETES MELITUSA:
• simptomi dijabetesa sa vrednostima glukoze na šte ≥ 11.1 mM (200 mg/dL)
• OGTT ≥ 11.1 mM (200 mg/dL)
• HbA1c ≥ 6.5%
Vrednosti mg/dL dobijeni su kada se mmol/L pomnoži sa 18.
115
Sinteza insulina: Insulin se sintetiše od preproninsulina u DrER  goldži aparat gde nastaje proinsulin  od
proinsulina se u vezikule deponuju ekvimolarno insulin i C peptid. Glavni faktor koji kontroliše sintezu insulina kao i
njegovo oslobađanje je nivo glikemije. Kada se unese obrok sa UH, glukoza ulazi u ß ćelije pankreasa pomoću GLUT2
transpotera a kao odgovor se povećava IC nivo ATPa pa se otvaraju Ca kanali i ulazi Ca oslobađaju se insulin i C
peptid u 2 faze. Prva faza je brza i odgovara oslobađanju već stvorenog i deponovanog insulina a zatim sledi spora
faza gde se sintetiše pa oslobađa. Mnogi GiT hormoni pospešuju oslobađanje insulina: gastrin, sekretin, CCK, GIP…
što objašnjava da se insulin više oslobađa kada se glukoza da oralno nego i.v.

Sulfonilureja i
meglitinidi blokiraju
K kanal pa blokiraju
ulazak K i na taj
način stimulišu
sekreciju insulina.
Diazoksid(VD) radi
suprotno, tj
stimuliše ovaj kanal
a inhibira
oslobađanje
insulina (u th
insulinoma)

Postoje 4 kategorije diabetesa mellitusa:

 Insulin-zavisni dijabetes, tip 1 je teži oblik bolesti, postoji keto acidoza ako se bolesnik ne leči (često se tako
i otkrije, češće kod mlađih osoba, praktično nema insulina u cirkulaciji, glukagon povišen, beta ćelije ne
reaguju na insulinogene stimuluse, neophodan egzogeni insulin koji snižava nivo glukagona i glukoze u krvi.
Veruje se da je uzrok autoimunski što dokazuje činjenica da se bolest u ranoj fazi može suzbiti delovanjem
imunosupresiva (azatioprin i ciklosporin).
 Insulin-nezavisni dijabetes, tip 2, češće kod odraslih, praćen perifernom rezistencijom na insulin; količina
insulina dovoljna da spreči keto acidozu, karakteriše ga gojaznost, pa je prva terapija smanjenje težine, pa
oralni antidijabetici, pa insulin.
 Gestacioni dijabetes, u trudnoći placenta i hormoni placente stvaraju rezistenciju prema insulinu koja je
najizraženija u poslednjem trimestru.
 Ostali tipovi, glikemija koja nije pankreasnog porekla, npr. jatrogena uzrokovana glikokortikoidima.
Oslobađanje insulina stimulišu povišena glikemija (glavni faktor), stimulacija vagusa, leucin, arginin, glikagon,
ketonska tela, gastrin, sekretin, izoprenalin i alfa-adrenergički blokatori. Inhibišu ga noradrenalin, adrenalin i
diazoksid.
INSULIN
Mehanizam dejstva: hiperglikemija povećava nivo intracelularnog ATP-a, a on zatvara ATP-zavisne kanale, smanjuje
se izlazak Ca iz ćelije, depolarizacija beta –ćelija i otvaranje voltažnih Ca kanala, povećanje intracelularnog Ca i
sekrecija insulina. Merenje insulina nije moguće zbog prisustva antitela, ali se vrši indirektno određivanjem C-peptida
na koje se ne stvaraju antitela, a oslobađa se ekvimolarno sa insulinom.
Farmakokinetika: biopoluvreme 3-5 min, ali efekti znatno duži. Konc.u krVi normalne osobe je 5-15 mikro
jedinica/ml, a posle obroka 60-90 mikro jedinica/ml. Klirens endogenog insulina je preko jetre 60%, bubrega 40%,
egzogenog je 40% preko jetre, a 60% preko bubrega.
Glavna mesta delovanja insulina su jetra, mišići i adipozno tkivo. Glavno dejstvo je mobilisanje glukoze u mišićno I
masno tkivo preko GLUT transportera. Receptori za insulin su membranski, povezani sa tyr-kinazom. U jetri inhibiše
glikogenolizu, tj.pretvaranje masnih I aminokiselina u ketokiseline i aminokiselina u glukozu, stimuliše deponovanje
glukoze u obliku glikogena, pojačava sintezu triglicerida i VLDL-a. U mišićima pojačava sintezu proteina i glikogena. U
adipoznom tkivu pojačava deponovanje triglicerida aktivirajući lipoproteinsku lipazu da bi hidrolizovala trigliceride iz
lipoproteina. U krvi insulin smanjuje glikemiju, povećava konc. laktata i piruvata, smanjenje konc. neorganskih
116
fosfata i smanjenje K. dejstvo insulina na K (mobilisanje u ćelije) se koristi u th hiperK, intravenskom primenom
glukoze i insulina !!! Diabetes melitus izaziva hiperglikemiju, glikozuriju, polidipsiju, polifagiju , poliuriju i gubitak
telesne mase. Metabolička acidoza nastaje kada brzina stvaranja ketonskih tela prevazilazi brzinu njihovog
iskorištavanja u organizmu. Ako se acidoza ne koriguje insulinom nastaje gubitak vode i elektrolita i nagomilavanje
jona vodonika što dovodi do teške dijabetičke acidoze i kome. Niska glikemija, međutim, aktivira čitav niz
regulatornih procesa kao što su: povećanje konc.kateholamina, glukagona, hormona rasta i kortizola.
Hiperinsulinizam se može javiti i kod lečenih pacijenata pri većim naporima i kad se ne jede na vreme ili kod
insulinoma. Treba razlikovati ova dva urgentna stanja – ketozu i ketoacidozu od hipoglikemijske kome. (videti tabelu
na kraju pitanja.)
Indikacija: DM: manifestuje se kao poremećaj metabolizma i promene na krvnim sudovima u vidu zadebljanja
bazalnih membrana. Promene u krvnim sudovima čak i uz lečenje često progrediraju do ozbiljnih vaskularnih
komplikacija.
Doziranje se određuje na osnovu glikozulije za 24 časa. Broj grama izlučene glukoze se deli sa 1.5 i dobije se
orijentacioni broj jedinica insulina potrebnih bolesniku u 24h. Doziranje se podešava u toku lečenja, pa je poželjna
striktna kontrola glikemije jer je dokazano da održavanje vrednosti glukoze pomoću insulina u granicama normale
odlaže nastajanje i usporava progresiju mikrovaskularnih i neuropatskih komplikacija. Insulinska koma se izaziva
primenom većih doza insulina.
Test tolerancije na insulin : pacijentu se ubrizga kristalni insulin a zatim u ravnomernim vremenskim razmacma meri
nivo glikemije. Hipoglikemijski efekat je smanjen kod tolerantnih pacijenata, kod pacijenata sa akromegalijom I
gigantizmom (GH deluje antiinsulinski), Kušinga (kortizol isto deluje antiinsulinski).
Neželjeni efekti: hipoglikemija (preterana aktivnost i neredovni obroci), alergija na insulin (moguće je stvaranje
antitela, a manifestuje se koprivnjačom, svrabom, otokom i eritemom), rezistencija na insulin (usled visokog titra IgG
antitela povećana je potreba za insulinom), lipodistrofija (ako se stalno ubrizgava na istom mestu moguća je
povećana resorpcija masti). Kontraindikacija je adrenokortikalna insuficijencija.
Hipoglikemija se popravlja uzimanjem slatke hrane ili pića a ako je pacijent bez svesti, i.v primena glukoze. Nakon
hipoglikemije iazvane insulinom može se desiti reaktivna hiperglikemija (somogyji efekat) jer dolazi do oslobađanja
antiinsulinskih hormona (kateholamini, glukagon, kortiozol, GH)
Preparati insulina se razlikuju po dužini delovanja i to:
 sa kratkim dejstvom (semilente insulini, oko 6 h), ovaj tip insulina je dobro rastvorljiv. Analozi insulina sa
brzim dejstvom su: aspart, glulisine, lispro. Daju se oko pola h pre obroka. Lispro je sintetski insulin u kome
su Lys i Pro zamenili mesta. Studije su pokazale da je lyspro insulin bolji od običnog insulina jer je smanjio
prevalencu nastanka hipoglikemije kao neželjenog efeka a pokazao je i poboljšanje vrednosti HbA1c. Iz
naziva se može primetiti da su insulinski analozi napravljeni zamenom mesta određenih AK.
 sa dugim dejstvom (lente insulini, 16-18 h) detemir, glargine  prave se taloženjem insulina protaminom ili
Zn.
 ultradugim dejstvom (ultralente insulini, preko 36 h).
Standardni preparati se prave od 70% goveđeg i 30% svinjskog pankreasa. Rekombinantnom DNA tehnologijom se
prave i humani insulini, tako što se u E.coli ili u kvasac ubacuje humani proinsulinski gen. Humani je isto efikasan kao
životinjski, ali se pokazalo da je veći rizik od hipoglikemije nakon primene humanog. Doze se mere u I.J. Aplikuje se
intravenski, subkutano, intramuskularno i u obliku aerosola na nosnu sluznicu (oštećuju sluznicu). Insulin se
razgrađuje u GiTu pa se ne daje oralno. Insuficijencija bubrega smanjuje potrebe za većim dozama insulina.
Insulin se može davati kontinuirano, subkutanom infuzijom (pumpa)
Terapija insulinom može biti konvencionalna i intenzivirana
 konvecionalna th podrazumeva 2 doze insulina dnevno- jedna pre doručka a druga pre spavanja
 intenzivirana može biti:
intenzivirana- konvencionalna 3-4 doze dnevno (pre doručka, ručka i večere po jedan kratkodelujući i pre spavanja
jedan dugodelujući)

-kontinuirana supkutana (pumpa)

-kontinuirana i.v – kada nijedna druga opcija više nije efektivna
-kontinuirana intraperitonealna
Napomena: insulin u injekciji ne sadrži C peptid nam to pomaže u razlikovanju endogeno oslobođenog insulina i
egzogene primene. Tako se razlikuju insulinom (tumor koji izaziva hipoglikemiju) i ubistvo/suicid primenom insulina.

117
Danas se radi veliki broj istraživanja vezanih za insulinsku th, kako th insulinom, tako i oralnim antidijabeticima i
glavni fokus je istraživanje prednosti određenih preparata u odnosu na druge kada je reč o prevenciji vaskularnih,
bubrežnih i nervnih komplikacija !!!
7. ORALNI ANTIDIJABETICI
U th DM tip II, zajedno sa oralnim antidijabeticima, važna je i nemedikamentozna terapija (ishrana, fizička aktivnost,
samokontrola dnevnog profila glikemije). Od oralnih antidijabetika, postoje oni koji deluju centralno (u pankreasu) i
na periferiji. Centralno deluju oni koji stimulišu oslobađanje insulina iz ß ćelija (sulfonil ureja, meglitinidi). Lekovi na
periferiji poboljšavaju senzitivnost na insulin (bigvanidi, tiazolidindioni) i lekovi koji smanjuju apsorpciju glukoze.
1. Derivati sulfonilureje
Prvi oralni antidijabetici. Otkriveni slučajno, kada su u th tifusa izazivali hipoglikemiju.
Mehanizam delovanja: Oslobađanje insulina iz beta ćelija (vezuju se za specifičan receptor udružen sa K kanalom
na membrani beta ćelija, ovim se sprečava izlazak K iz ćelije, dolazi do depolarizacije, otvara se voltažni Ca kanal, Ca
ulazi u ćeliju i oslobađa prethodno formirani insulin); snižavanje nivoa glukagona u serumu i potenciranje dejstva
insulina u njegovim ciljnim organima (pojačano se veže za njihove raceptore kod tipa II).
Postoje dve generacije derivata sulfonureje:
 1. generacija je tolbutamid ( dejstvo traje 6-10 h zbog brze oksidacije u jetri, 500 mg/dnevno; Neželjeni
efekti ospa i hipoglikemija) i hlorpropamid (kontraindikovan kod insuficijencije jetre i bubrega, biopoluvreme
32 h, 250 mg/dan, neželjeni efekti hipoglikemija, žutica, leukopenija, crvenilo lica i trombocitopenija).
Hlorpropamid ima dejstvo na bubreg kao ADH pa dovodi do hipoNa i intoksikacije vodom. Prema rečima
Williams-a: dugo je korišćen i treba ga pustiti da se odmori  Tolbutamid je ostao u upotrebi.
 Druga generacija se primjenjujekod bolesnika koji slabo reaguju na prvu generaciju.
Glibenklamid  gliburid, dejstvo traje 24h, doze su: početna 2.5 mg/dan, održavanje 5-10 mg/dan, neželjeni efekti
hipoglikemija i crvenilo lica ako se kombinuje sa alkoholom. Kontraindikacije su insuficijencija jetre i bubrega.
Izbegavati mu primenu kod starijih osoba.
glipizid ( ima manje snažne hipoglikemije a jedino je moguća kod insuficijencije jetre i bubrega)
glimepirid (postiže hipoglikemiju sa najmanjom dozom od svih lekova, najjeftiniji je). Posle dugotrajne upotrebe
moguća je i tahifilaksija tj.slabljenje terapijskog efekta usled refraktarnosti beta ćelija pankreasa.
Derivati sulfonilureje se snažno vezuju za albumine, pa ih neki lekovi kompetitivno mogu zbaciti sa veznih mesta. U
tom slučaju može doći do hipoglikemije. Derivati sulfonilureje izazivaju povećanje apetita što je problem kod
gojaznih. Interakcije na nivou alb mogu biti sa: NSAIL, urikozuricima, inhibitori MAO, ab, imidazolski fungicidi…
Kontraindikovani su u trudnoći jer mogu proći placentu i izazvati hipoglikemiju neonatusa.
2. Derivati bigvanida, METFORMIN
Mehanizam delovanja: Stimulišu preuzimanje glu od strane mišićnog i masnog tkiva. Direktna stimulacija glikolize u
tkivima što se manifestuje odvlačenjem glukoze iz krvi,smanjenje glukoneogeneze u jetri, usporavanje resorpcije
glukoze iz GIT-a i snižavanje nivoa glukagona u plazmi. Smanjuje nivo LDL. Biopoluvreme je 1.5-3 h, izlučuje se
nepromjenjen preko bubrega. Ne stimuliše apetit pa je koristan za gojazne osobe i ne izaziva hipoglikemiju pa se
može kombinovati za drugim oralnim antidijabeticima. Metformin stimuliše ovulaciju (videti u pitanju 2)
Indikacije su kod sindroma insulinske rezistencije i kad su efekti sulfonureje nedovoljni. Terapija od 500 mg - 2.5g,
Neželjeni efekti su anoreksija, nauzeja, bolovi u stomaku, dijareja. Obično su GIT tegobe prolazne.
Kontraindikacije su oboljenja bubrega i jetre, alkoholizam i hronična kardiopulmonalna disfunkcija.
3. Meglutinidi kao insulinski sekretagogi, REPAGLINID, NATEGLINID
Deluju na prvu fazu izlučivanja insulina. Novi lekovi, vezuju se za ista mesta kao derivati sulfonilureje samo što nema
direktno dejstvo na egzocitozu insulina. Brzo deluje, max za 1 h, treba uzeti pre jela, ali ne preskočiti jelo jer dolazi do
hipoglikemije, nema sumpor pa se može koristiti i kod alergičara na sulfonilureju. Kombinuje se sa bigvanidima.
Ironično je to što imaju iste karakteristike kao tolbutamid (jeftiniji !)
4. Inhibitori alfa-glukozidaze, AKARBOZA
Vezuje se za alfa-glukozidazu u crevu i sprečava resorpciju većine U-H, maltozu, saharozu, skrob i dekstrine, ali ne i
laktozu. Ova kompetitivna inhibicija alfa-glukozidaze ograničava postprandijalno povišenje glikemije, čime se postiže
ušteda insulina. Sniženje glikemije je za 30-50%. NE su flatulencija i dijareja. Terapija je 50-100 mg i unosi se sa prvim
zalogajem da bi se osigurao max efekat.
5. Senzibilizatori na dejstvo insulina, tiazolidindioni- CIGLITAZON, ENGLITAZON, TROGLITAZON,
Povećavaju osetljivost ciljnih organa za insulin tako što povećavaju preuzimanje glukoze i ubrzavaju njenu oksidaciju
u mišićima i adipoznom tkivu. Smanjuju nivo LDL. Koriste se u terapiji pacijenata sa stečenom insulinskom

118
rezistencijom. Vezuju se za receptore u jedru(PPAR gama), koji se nalaze u adipocitima, miocitima i hepatocitima.
Imaju kratko poluvreme eliminacije ali njihovi metaboliti imaju duže.
Neželjeni ef: retencija vode i porast telesne mase.
6. Lekovi koji deluju na GLP1 intestinalni hormon
Inkretini su GIT faktori koji povećavaju glukozom stimulisano oslobađanje insulina ( u prethodnom pitanju je bilo reči
o tome da oralno uneta glukoza snažno stimuliše oslobađanje insulina baš zbog ovih faktora). Jedan od njih je GLP1
koji povećava insulinsku sekreciju, gustinu ß ćelija, izaziva osećaj sitosti. Njegovo poluvreme u organizmu je jako
kratko, jer ga brzo razgrađuje enzim dipeptidil peptidaza IV – DPP4. Lekovi koji potenciraju dejstvo GLP 1 su:
 Agonisti GLP1 oni su rezistentni na GPP IV
 Analozi GLP rekombinantni humani sa dužim poluvremenom
 DPP4 inhibitori
7. SGLT-2 INHIBITORI
Smanjuju reapsorpciju glukoze u proksimalnom tubulu bubrega.

8. ESTROGENI I ANTIESTROGENI
Estrogeni su zaslužni za razvoj ženskih polnih organa i sekundarnih seksualnih karakteristika, gestageni pripremaju
uterus za oplođenje, a androgeni pomažu razvoj muških sekundarnih seksualnih karakteristika. Sintetišu ih jajnici,
placenta, kora nadbubrega. Sinteza počinje od holesterola a intermedijeri u sintezi su testosteron i androstendion.
Najpotentniji od prirodnih estrogena je estradiol čija je najveća koncentracija u sredini menstrualnog ciklusa.
Progesteron inhibiše sintezu i smanjuje ekspresiju ER (estrogenskih receptora) u reproduktivnom sistemu a PRL
smanjuje broj ER u mlečnoj žlezdi.
Estrogeni
Prirodni estrogeni: ESTRADIOL, ESTRON i ESTRIOL (parenteralno)
Sintetski estrogeni: DIETILSTILBESTROL, HEKSESTOL, METESTROL... (oralno)

Estradiol je glavni fiziološki sekretorni produkt koji se luči na početku ciklusa u folikulu jajnika, a u drugoj
fazi u žutom telu. U trudnoći luči se u fetusu i placenti. U ranoj folikularnoj fazi konc.u plazmi su 50 pg/ml,
a u preovulatornoj od 350-850 pg/ml. On se u jetri pretvara u estriol i estron, a izlučuje se mokraćom.
Biopoluvreme mu je 50 min.
Mehanizam dejstva: difuzijom ulazi u ćeliju, ide u jedro gde se veže za estrogenski receptor (dva tipa postoje), a
posledica je aktivacija transkripcije i regulacija produkcije mRNA koja indukuje sintezu proteina u ćeliji i nastaju
estradiolski efekti.
Dejstvo: osim rasta i razvoja ženskih polnih karakteistika zaslužni su i za rast i zatvaranje epifize, produženo izlaganje
prouzrokuje kravarenje endometrijuma, održavanje normalne struktute kože i krvnih sudova, povećavaju konc. II, VII,
IX i X faktora koagulacije, smanjuju holesterol u krvi. Izazivaju retenciju soli i vode. Kod hormonskih kontraceptiva,
neželjen hiperkoagulabilni efekat je dozno zavisan.
Farmakokinetika: Dobra resorpcija kroz sve membrane (mogu se i lokalno koristiti). Vezuju se za albumine i
globuline. Metabolišu se u jetri. Podležu enterohepatičkoj cirkulaciji, pa ab širokog spektra koji narušavaju crevnu
floru mogu narušiti dejsvo estrogena.
Indikacije:
 Stanja u kojima postoji nedostatak estrogena  supstituciona terapija– primarna insuficijencija ovarijuma,
menopauza I kastracija, Tarnerov sindrom. Dovoljne male doze od 5-10 mikrograma estradiola.
 U terapiji postmenopauzalnog sindroma takođe kao supstituciona th– kombinacija estrogena i gestagena
 U cilju održavanja pravilnog menstrualnog ciklusa i kao kontracepcija – 21 dan estrogeni + 7 dana pauza ili
23 dana estrogeni + 5 dana gestageni
 Osteoporoza- estrogeni antagonizuju resorpciju kosti pod dejstvom parathormona pa kad im se u
menopauzi smanji konc.dolazi do osteoporoze koja se leči velikim dozama od 1.25 mg. Mehanizam dejstva
estrogena u osteoporozi je smanjenje resorpcije kosti. Najbolji efekat se viđa kada se primeni pre
značajnijeg gubitka kosti.
 Supresija laktacije- kod mrtvorođenih ili zapaljenskog procesa u dojci, ali je daleko uspešnija primena
bromokriptina koji antagonizuje PRL.
 Inoperabolni karcinom prostate- ali se maligni proces ne može zaustaviti

119
Neželjeni efekti: bolna osetljivost dojki, retencija soli i vode, izazivaju anoreksiju, nauzeju i povraćanje, a najteži su
tromboflebitis, cerebralne i renalne tromboze. Još mogu biti hiperpigmentacija, holestaza i hipertenzija. Znatno se
povećava rizik za karcinom dojke i endometrijuma, kao i adenokarcinoma vagine. Primena u trudnoći uzrokuje
genitalne poremećaje deteta. Vaginalni Ca je češći kod žena čije su majke koristile STILBESTROL usled pogrešnog
sprečavanja pobačaja.
Kontraindikacije: karcinom endometrijuma, dojke, oboljenja jetre i tromboembolijske komplikacije.

POSTMENOPAUZALNA SUPSTITUCIONA TH: Postmenopauzalno, funkcija jajnika opada pa se nivoi estrogena

smanjuju. Zbog gubitka negativne povratne sprege, povećava se nivo GnRH.
Prednosti supstitucione th: ublažavanje simptoma(valunga, vaginitisa); smanjenje rizika od koronarne bolesti i
demncije;
Nedostaci: krvarenje u materici; promene raspoloženja; povećan rizik od Ca endometrijuma ako se koristi samo
estrogen bez progestagena; povećan rizik Ca dojke; povećan rizik od tromboflebitisa.
Antiestrogeni:
Postoje selektivni modulatori estrogenih receptora koji selektivno ispoljavaju estrogeni efekat gde je je to korisno, u
mozgu, kostima, jetri, a antiestrogeno u tkivima gde je estrogena aktivnost opasna, kao što su dojke i endometrijum.
To govori u prilog da deluju kao parcijalni agonisti ER. Drugi naziv im je SERM- selective estrogen receptor modulator.
Indikacija za njihovo korišćenje je metastatički karcinom dojke u postmenopauzalnom periodu (estrogen zavisni).
Koriste se TAMOKSIFEN, RALOKSIFEN i TOREMIFEN-primenjuju se oralno
KLOMIFEN (vidi induktore ovulacije) inhibira vezivanje estrogena u prednjem režnju hipofize, čime izostaje negative
feedback za GnRH i posledica je povećano oslobađanje GnRH! Klomifen ne spada u parcijalne agoniste ER već je pravi
antiestrogen. Klomifen se takođe daje oralno. Zajedno sa njim u ovu grupu spada FULVESTRANT- daje se jednom
mesečno intramuskularno u vidu depo preparata.
9. PROGESTINI
GESTAGENI
 Prirodni gestagen: progesteron (parenteralno)  oralno je neaktivan, prvim prolazom kroz jetru se skoro
skroz metaboliše.
 Sintetski gestageni: LINESTRENOL, ETISTERON, NORETISTERON, MEDROKSIPROGESTERON...(oralno)
 Derivati testosterona: NORETISTERON, ETINODIOL. Daju se per os.

Progesteron se sinetiše u jajnicima (prvenstveno u žutom telu), testisima, nadbubregu i placenti, i to 0.03
mikrograma/ml muškarci, a žene u lutealoj fazi i do 2 mikrograma/ml. Oralno nije efikasan, pa se isključivo
primenjuje parenteralno. U jetri se metabolizuje u pregnandiol, a sa glukuronskom kis. gradi glukuronide koji se
izlučuju mokraćom.
Mehanizam dejstva: U organizmu se oslobađa najviše u lutealnoj fazi i negativnom povratnom spregom inhibira
oslobađanje GnRH.Vezuje se za progesteronski receptor u citoplazmi i aktivira transkripciju gena.
Dejstvo: Smanjuje ekspresiju ER(estrogenih receptora) u genitalnom traktu. Smanjuje kontraktilnost uterusa,
omogućuje alveolarnu proliferaciju u u mlečnoj žlezdi,povećanje temp., supresiju ovulacije, pojačano lučenje Na -
deluje kompetitivno sa aldosteronom. Progestini smanjuju incidencu Ca endometrijuma.
Farmakokinetika: Ubrizgani progesteron vezuje se za albumine. Deo se deponuje u masnom tkivu a veći deo se
metaboliše u jetri pa izlučuje urinom.
Indikacije: Nedovoljna sekrecija, hormonska kontracepcija, kada je potrebna dugotrajna supresija funkcije jajnika
kod endometrioze, puberteta precox, karcinoma endometrijuma. Najčešća primena mu je kontracepcija i th
postmenopauzalnih komplikacija u kombinaciji sa estrogenom. Levonorgestrel se koristi za postkoitalnu
kontracepciju, oralno, najduže 72h nakon odnosa. Prevenira ovulaciju, fertilizaciju i implantaciju.
Progesteronski test je dijagnostički metod kojim se dokazuje sekrecija ESTROGENA. Daje se medroksiprogesteron
koji prouzrokuje krvarenje kod amenoretičkih žena. Krvarenja nema ako je sekrecija estrogena bila NEdovoljna da bi
se pripremio endometrijum. Ovo mu je primena u dg amenoreje.
Neželjeni efekti: akne, opadanje kose, pojačana dlakavost i dugotajna amenoreja, depresija.
Kontraindikacije: embolija pluća, tromboflebitis, poremećaj funkcija jetre i krvarenja.

Antiprogestini: MIFEPRISTON i ONAPRISTON

120
  Mifepriston se vezuje za progesteronski receptor i ispoljava luteolitička svojstva što se koristi u cilju
kontracepcije. Deluje kao parcijalni agonist progesteronskih receptora. Vezuje se i za glikokortikoidni
receptor tako da se koristi u terapiji endometrioza, kušingovog sindroma, karcinoma dojke i ostalih
neoplazmi koje sadrže progesteronske i glikokortikoidne receptore. U velikim količinama od 400-600 mg
dnevno u toku 2 dana koristi se za prekidanje rane trudnoće i efekat je 85%. Poluživot mu je 21 dan nakon
oralne primene. Rezultati su još bolji ako se uzima 600 mg oralno i 1 mg prostaglandina E2 u obliku
vaginaleta. NEŽELJENI EFEKTI : grčevi, dijareja i povraćanje.
 Onapriston sličan sastav kao mifepriston, ali je još u fazi kliničkog ispitivanja.
 Danazol se vezuje za androgene, progesteronske i glikokortikoidne receptore i tako suzbija talas lučenja LH i
FSH u sredini ciklusa ne delujući na bazno lučenje ovih hormona. Terapija je kod endometrioze, fibrocistične
bolesti, hemofilije i christmasove bolesti. NEŽELJENI EFEKTI : edemi, smanjenje dojki,akne, pojačani rast
dlaka, produbljivanje glasa, glavobolja, navala vrućine, promene libida i grčevi u mišićima. Kontraindikacije su
trudnoća, laktacija i disfunkcija jetre.

10. HORMONSKI KONTRACEPTIVI

Primenjuje se kombinacija estrogena i progesterona (combined pill) ili kontinuirana primena progesterona
(progesteron only pill).
MEHANIZAM DEJSTVA: cilj primene je inhibicija ovulacije, a to se postiže inhibišući sekreciju gonadotropnih
hormona hipofize, prvenstveno FSH. Osim toga menjaju konzistenciju cervikalnog mukusa, menjaju sekreciju i
motilitet tubae uterinae.
Dejstva:
 Ovarijum- hronična primena ih znatno smanjuje, deprimira funkciju, a potpuno isčezava žuto telo
 Uterus- hipertrofija cerviksa i stvaranje polipa, cervikalni mukus postaje ređi i manje obilan
 Dojke- povećanje dojki, kod dojilja smanjenje laktacije
 CNS- moguće promene u ponašanju i emocionalni efekti
 Endokrina- osim što sprečavaju sekreciju gonadotropnih hormona, menjaju strukturu i funkciju nadbubrega,
povećavaju u plazmi nivo alfa2-globulina koji vezuju kortizol, reninska aktivnost se povećava, kao i sekrecija
aldosterona, povećava se konc.globulina koji vežu tiroksin tako da se ukupni T4 povećava do nivoa u
trudnoći.
 Krv- povećavaju konc.faktora VII, VIII, IX i X, a smanjuju antitrombin III. Nakon dužeg uzimanja produžuje se
protrombinsko vreme.
 Jetra- smanjuje se sinteza alfa-globulina, fibrinogena i serumskih haptoglobina, smanjuju oticanje žuči i
povećavaju incidencu holelitiaze.
 Metabolizam lipida- estrogeni povećavaju trigliceride u serumu, slobodni i esterifikovani holesterol,
fosfolipide, HDL, a smanjuju LDL. Progesteromi to antagonizuju.
 Metabolizam UH- brzina resorpcije iz GIT-a se smanjuje, povećava se insulin
 KVS- značajno povećavaju sistolni i dijastolni pritisak, frekvenciju i MV
 Koža- povećavaju pigmentaciju
Povoljni efekti: smanjuje rizik za nastajanje karcinoma ovarijuma i endometrijuma, ovarijalnih cisti i benignih
oboljenja dojke. Ublažava duodenalni ulkus, reumatoidni artritis, dismenoreju, akne...
NEŽELJENI EFEKTI: blagi: nauzeja,krvarenja u toku uzimanja, glavobolja, migrene; umereni: hirzutizam, povećanje
telesne mase, pigmentacija, egzacerbacija akni, krvarenje, amenoreja; teži: tormboembolijske komplikacije, infarkt
miokarda i apopleksija, holestatska žutica.
Kontraindikacije: tromboembolijske komplikacije, CNS poremećaji, karcinom dojke ili genitalnih organa. Oboljenja
jetre, astma, migrena, dijabetes, hipertenzija, optički neuritis, epilepsija, insuficijencija miokarda. Progestin se može
dati i implantacijom pod kožu i efekat traje 5-6 god. Povećana je incidencija krvarenja, ali se ne menja krvni pritisak i
metabolizam UH i lipida.
Postkoitalna kontracepcija: contraception morning after, najkasnije započeti terapiJu do 72 časa,a
efikasnost je 99%. Koriste se:
 Konjugovani estrogeni, 10 mg 3x dnevno u toku 5 dana
 Etinil- estradiol, 2,5 mg 2x dnevno u toku 5 dana

121
  Dietilstilbestrol, 50 mg dnevno u toku 5 dana
 levonorgestrel, u roku od 72h od odnosa. Može se javiti povraćanje. Ako se povrati prva tableta, onda uzeti
novu zajedno sa nekim antiemetikom(domperidon)
NEŽELJENI EFEKTI: povraćanje (40%), glavobolja, vrtoglavica, bolna osetljivost dojki, bolovi u trbuhu i grčevi
ekstremiteta.
**Postoje i lekovi induktori ovulacije koji se koriste kod amenoreje ili drugih ovulatornih poremećaja. To su
KLOMIFEN (pojačava sekreciju gonadotropina i estrogena), humani menopauzalni gonadotropin (mešavina
LH i FSH) i bromokriptin (inhibiše sekreciju prolaktina).  vidi u pitanju 2.

Kombinovana pilula
Jako efikasna u odsustvu pratećih bolsti i lekova koji joj mogu ometati metabolizam. Pilule prve generacije sadržale
su najviše estrogena i izazivale najviše neželjenih efekata. Danas više nisu u upotrebi. Zamenule su ih pilule druge i
treće generacije. Druga generacija: sadrže najčešće etinilestradiol (estrogen), a progesteron može biti levonorgestrel
ili etinodiol. Pilule treće generacije sadrže jače tipove progesterona sa manje androgenih efekata.
Ovakva pilula pije se 21 dan pa se sedam dana ne pije i u tom periodu nastaje menstrualno krvarenje. (withdrawal
bleeding). Estrogen izostankom povratne sprege blokira FSH, progesteron blokira LH i sprečava ovulaciju.
Progesteron takođe čini cervikalnu sluz manje pogodnom za prolaz spermatozoida. Ne bi se trebalo prepisivati kod
pušača, gojaznih, hipertoničara…. Interakcije kombinovane kontracepcije sa drugim lekovima: na nivou metabolizma
u jetri  induktori citohroma ubrzavaju degradaciju oralnih kontraceptiva (uzeti u obzir i njihovu dozu koja je
minimalna terapijska zbog tromboembolije). To su: rafampicin, karbamazepin, fenitoin, grizeofluvin. Estrogeni
podležu enterohepatičkoj cirkulaciji (vidi pitanje o estrogenima) pa im ab širokog spektra (narušavaju floru) smanjuju
efekat – amoksicilin npr.
Progesteron only pill
Pilule se u ovom slučaju piju svaki dan bez prekida. Progestini onemogućavaju prolaz spermatozoida (sluz) i
sprečavaju ovulaciju i implantaciju. Prepisuju se ženama kojima je kontraindikovan estrogen (tromboza, pušenje,
starosna dob, povišen krvni pritisak).
PROGESTERONSKA KONTRACEPCIJA DUGOG DEJSTVA
MEDROKSIPROGESTERON može se dati intramuskularno. Neplodnost može trajati nekoliko meseci nakon uzimanja
LEVONORGESTREL se može implantirati potkožno u vidu kapsule koja ne podleže degradaciji. Ovako zaobilazi jetru,
kapsule oslobađaju progesteron tokom 5 godina. Levonorgestrel se moze i intrauterino implantirati u vidu spirale
(MIRENA®)  3 do 5 godina zaštite

11. ANDROGENI, ANTIANDROGENI, ANABOLIČKI STEROIDI

TESTOSTERON I DERIVATI
Androgeni su muški polni hormoni koji pomažu razvoj i održavanje muških seksualnih karakteristika.
Muškarci dnevno luče i do 8 mg (Leydig cells), a žene 20 puta manje.
Dejstvo testosterona: razvoj sekundarnih polnih karakteristika kod dečaka u pubertetu, sazrevanje reproduktivnih
organa, povećavaju snagu mišića (anabolički efekat), retencija vode i soli, pojačan rad lojnih žlezda, rast dlaka u
androgen zavisnim zonama, hipertrofija glasnih žica. Većinu efekata prouzrokuje dihidrotestosteron (testosteron se
u njega metaboliše pomoću 5 alfa reduktaze)
Indikacije:
 ANDROGENIkod muškarca hipogonadizam i hipopituitarizam (supstituciona terapija),
 ANDROGENI kod žena u terapiji karcinoma dojke i u zaustavljanju postmenopauzalnih krvarenja.
 ANTIANDROGENI: Supresija androgena se koristi u terapiji karcinoma prostate ( LEUPROLID, GOZARELIN,
CIPROTERON ACETAT koji se još koristi kod hiperseksualizma sa karakteristikama manijaštva)
 ANTIANDROGENI Supresija androgena kod žena SPIRONOLAKTON i FLUTAMID kod hirzutizma .
 Androgeni inhibiraju endogeno oslobađanje LH pa se mogu smatrati muškom kontracepcijom.
 Alkilovani androgeni su se pokazali kao efikasni u th hereditarnog angioedema (pospešili su oslobađanje
inhibitora C1 esteraze)
 Krvne diskrazije- anemija i idiopatska trombocitopenijska purpura.

Kontraindikacije: trudnoća i karcinom prostate

122
PREPARATI: Sam testosteron može se primeniti supkutano. Njegovi estri (npr propionat) daju se kao intramuskularni
depo preparat. Sintetski mogu oralno. Prirodni su testosteron i metil-testosteron, a sintetski MESTEROLON i
FLUOKSIMESTERON. Oralna primena nije
moguća zbog potpune razgradnje u jetri, pa je parenteralno jedina solucija. Sintetski mogu oralno.
Farmakokinetika: Brzo se metaboliše u jetri. U plazmi je u potpunosti vezan za globulin koji vezuje polne hormone.
Kratko biopoluvreme.
Neželjeni efekti: Smanjeno oslobađanje gonadotropina (negativna povratna sprega), edemi, adenoCa jetre.
ANTIANDROGENI
I estrogen i progesteron imaju antiandrogena svojstva.
CIPROTERON- derivat progesterona sa slabom progestacionom aktivnošću. On je parcijalni agonist za androgene
receptore gde stupa u kompeticiju sa dihidrotestosteronom. Indikacija: Ca prostate, prerani pubertet kod dečaka ,
lečenje maskulinizacije kod žena. Smanjuje libido, tako da se koristio za seksualne prestupnike.
FLUTAMID- ovo je nesteroidni antiandrogen. Koristi se zajedno sa GnRH u th Ca prostate.
FINASTERID- inhibira 5 alfa reduktazu koja pretvara testosteron u potentniji dihidrotestosteron. Koristi se u benignoj
hiperplaziji prostate
Alfa 1 adrenergički antagonisti – TERAZOSIN npr, takođe u benignoj hiperplaziji prostate (relaksiraju glatke mišiće)
ANABOLICI
imaju jače anaboličko, a slabije androgeno djelovanje od testosterona. Najpoznatiji su: nandrolon (Deca Durabolin) i
metandienon. Stimulišu razvoj muskulature.
Indikacije su traume, hiruški zahvati, negativan bilans azota i osteoporoza opšta slabost, aplastična amenija.
NEŽELJNI EFEKTI su retencija Na, znaci maskulinizacije (kod žena), holestazni hepatitis i kod dece prevremeno
zatvarane epifiza. Koriste se kod dopinga sportista, iako su zabranjeni (zbog zloupotrebe, koristili su do 26 puta veću
dozu od terapijske! )

12. Glikokortikoidi- mehanizam delovanja i farmakološki efekti

13. Prirodni i sintetski glikokortikoidi
14. Neželjena dejstva glikokortikoida

Prirodni i sintetski steroidi se koriste za dijagnostikovanje i lečenje poremećaja funkcije nadbubrežne žlezde, ali i za
terapiju većeg broja zapaljenskih i imunoloških poremećaja. ACTH reguliše sekreciju glikokortikoida, dok se
mineralokortikoidi luče pod uticajem angiotenzina. Androgeni iz nadbubrega se mogu u tkivima pretvoriti u
estrogene pa su glavni izvor estrogena u menopauzi.
CRF se luči iz hipotalamusa portalnim krvotokom, za vreme, npr.nekog stresa dolazi u adenohipofizu i izaziva
lučenje ACTH on izaziva lučenje kortizola iz kore nadbubrega. Kortizol pokreće metaboličke procese bitne za
savladavanje stresa (katabolički hormon, deluje antiinsulinski zajedno sa glukagonom, kateholaminima, GH

Kortizol se sintetiše iz holesterola u zona fasciculata i zona glomerulosa, i to 10-20 mg dnevno, u odsustvu stresa.
METAPRION inhibira ß hidroksilaciju na C11 i tako blokira formiranje hidrokortizona i kortikosterona. Sinteza je
zaustavljena na nivou 11 deoksikortikosteroida a on ne ispoljava negativnu spregu na ACTH pa ACTH nivo raste u
krvi! Ovaj lek se primenjuje u dg svrhe (ispitivanje oslobađanja ACTH)
TRILOSTAN blokira raniji korak enzim 3ß dehidrogenazu. Pošto inhibira sintezu kortikosteroida, može se koristiti
u th Kušingovog sindroma.
KETOKONAZOL , antimikotik , primenjen u višim dozama inhibira steroidogenezu pa može biti od koristi u Kušingu.

Metabolizam kortizola: 95% endogenog kortizola je vezano za alfa-globulin u krvi, a samo 5 % je u slobodnom obliku.
Sekrecija pokazuje cirkadijalni ritam, najmanje se luči oko ponoći, a najviše ujutro oko 8 h. Biotransformacija se
konjugovanjem odvija u jetri, izlučuje se mokraćom, a poluvreme eliminacije je 90-110 minuta.
SINTETSKI GLIKOKORTIKOIDI
U cilju pronalaženja supstanci sa jačim antiinflamatornim dejstvom sintetisan je veliki broj sterida od kojih su
najvažniji :
 HIDROKORTIZON (hydrocortison),
 PREDNIZON (pronison),
123
  PREDNIZOLON,
 METIL- PREDNIZOLON (lemod),
 TRIAMICOLON (kenalog),
 ß METAZON,
 DEKSAMETAZON (dexason, dexafar)
Svi se koriste za, oralnu i parenteralnu primenu. Za lokalnu se koriste topikalni kortikosteroidi:
 fluocinolon (sinoderm, panolon),
 alklometazon(afloderm),
 betametazon (beloderm),
 dezoksimetazon (esperson),
 mometazon (elocom) i
 fluokortolon
Samo za inhalaciju u obliku aerosola se koriste
 beklometazon (becotide),
 budesonid (pulmocord)
Farmakokinetika: dobro se resorbuju iz GIT-a, bioraspoloživost se smanjuje na 70-80% zbog metabolizovanja
prilikom prvog prolaska kroz jetru, zato se aplikuju i teško rastvorljivi estri koji produžuju delovanje. Mogu se
primeniti sistemski , i.m, i.v; ili lokalno : intraartikularno, inhalacijom, kapi za oči, kreme, masti.
Mehanizam dejstva: Glikokortikoidi difunduju kroz ćelijsku membranu, vežu se za poseban proteinski receptor,
kompleks hormon-receptor nastavlja u jedro na određeni gen i ispoljava efekat transkripcijom određenih proteina.
Receptor-hormon kompleks može imati i induktivno ali i represorno dejstvo na određene gene. Postoje i efekti koje
glukokortikoidi ne ispoljavaju preko svojih receptora pa se dešavaju dosta brže. (npr u hipotalamusnim neuronima ,
kortizol inhibira influks Ca ). Ovi efekti se zovu negenomski . Za genomske efekte glukokortikoidi ispoljavaju dejstvo
nakon latentnog vremena neophodnog da se sintetišu adekvatni proteini.

 Antiinflamatorno, antialergijsko i imunosupresivno delovanje: smanjuju procese zapaljenja, alergijei

imunološke reakcije, inhibišu rane fenomene zapaljenskog procesa: edem, deponovanje fibrina, dilataciju
kapilara, migraciju leukocita i fagocitoznu aktivnost; kao i kasnije manifestacije zapaljenja: proliferaciju
kapilara i fibroblasta, deponovanje kolagena i cikatrizaciju, osim toga utičuna ciklooksigenazu i tako
sprečavaju sintezu medijatora zapaljenja, u velikim dozama i sprečavaju razvoj antitela, inhibišu razvoj kasne
preosetljivosti i inhibišu ili odgađaju odbacivanje presađenog tkiva ili organa, stimulišu sintezu lipomodulina
koji je inhibitor enzima fosfolipaze A pod čijim dejstvom se oslobađa arahidonska kiselina, tako sprečava
sintezu bronhokonstriktora prostaglandina i leukotrijena pa se koristi kod asmatičkih napada (mana im je
dug latentni period do delovanja). Sa jedne strane koji spašavaju život kod burnih reakcija, ali suprimiraju
odbrambeni sistem tako da mogu biti i uzrok jatrogenih poremećaja. Smanjuje ekspresiju gena za sintezu
citokina; smanjuje komponente komplementa, smanjuju efekte histaminoliberatora….
 Hematopoezni sistem: smanjuju broj T i B limfocita, monocita, eozinofila i bazofila, a povećavaju broj
neutrofila u cirkulaciji tako što prazne depoe i smanjuju prolazak u tkiva tako da je ukupan broj neutrofila na
mestu zapaljenja smanjen. Kortizol smanjuje klonsku proliferaciju T helper ly, I smanjuje transkripciju IL2.
 Inhibicija sekrecije ACTH, u velikim količinama.
 Antagonizuju dejstvo vitamina D na resorpciju Ca, pa nakon duže upotrebe nastaje osteoporoza.
 Stimulacija sekrecije HCl-a, stvaranje novih ili aktiviranje starih ulcusa
 Nadražaj CNS-a, euforija, psihotička stanja, a nekad i konvulzije
 Metabolički efekti: stimulišu glukoneogenezu, povećanje glikogena u jetri i nivoa glukoze u krvi, pojačavaju
lipolizu ali se pod dejstvom insulina stimuliše lipogeneza krajnji epilog je povećanje deponovanja masti.
 Metabolizam elektrolita i vode: iako slabije deluju od mineralokortikoida, posle duže upotrebe mogu
prouzrokovati retenciju Na, pojačano izlučivanje K i hipokalijemijsku alkalozu (morbus Addisoni).
 KVS efekti: povećavaju kontraktilnost srca i tonus krvnih sudova (povećavaju osetljivost na kateholamine i
Ang II)
 CNS  euforija (kod nekihi depresija ili psihoza)- sve u svemu, emocionalna labilnost je prisutna

Indikacije:
124
  Supstituciona terapija kod pacijenata sa Adisonovom bolešću ili akutnom adrenalnom induficijencijom ili
hereditarnom adrenalnom insuficijencijom. Akutna adrenalna insuficijencija je urgentno stanje koje se mora
odmah sanirati tako sto se nadoknađuje na (NaCl infuzija plus glukoza), koriguje acidobazni status i daju iv u
bolusu kortikosteroidi na svakih 8h po 100mg, kontinuirano. Kada se pacijent stabilizuje, polako se spušta
doza.
 Alergijske bolesti: angioneurotični edem, asthma, ujedi insekata, alergije prema lekovima, serumska bolest,
urtikarija
 Kolagensko-vaskularna oboljenja: arteritis džinovskih ćelija, lupus erythematosus, reumatoidni artritis,
polimialgija. Kod nekih sistemskih bolesti (gigantocelularni atrteritis), korti su lekovi izbora, ali za RA prvo
treba probati sa NSAIL pa tek ako ne odgovara na nesteroidnu th, uvesti korti.
 Očne bolesti: akutni uveitis, alergijski konjuktivitis, optički neuritis, horioiditi
 GIT: zapaljenja kolona, subakutna hepatična nekroza, netropski sprue
 Hematološki poremećaji: stečena hemolitička anemija, leukemija, multipli mijelom
 Infekcije: gram negativna sepsa, supresija zapaljenskih procesa
 Zapaljenja kostiju i zglobova: artritis, bursitis
 Neurološki poremećaji: edem mozga, multipla skleroza
 Transplantacija organa
 Plućne bolesti: asthma, sarkoidoza, distres sindrom kod dece (IRDS); pomaže nastanku surfaktanta.
 Oboljenje bubrega: nefrotski sindrom
 Bolesti kože: maligni egzoftalmus, subakutni tireoiditis
Napomena: U težim autoimunskim oboljenjima (SLE, bulozne dermatoze), koriste se veće doze kortikosteroida,
naročito početna, udarna.
Doziranje se određuje prema ozbiljnosti bolesti, trajanju terapije i količini leka koja će se utrošiti. Mora se jako
obazrivo spuštati doza da ne bi doslo do withdrawal adrenalne insuficijencije. Naime, dok je pacijent dugo pod th
kortikosteroidima, ispoljava negativnu povratnu spregu na hipofizu i hipotalamus. Kada se naglo otklone, sistem nije
spreman da otpusti endogene glukokortikoide.
NEŽELJENI EFEKTI: terapija do 7 dana ne prouzrokuje neželjene efekte, ali efekti dužeg lečenjs zavise od doze i
dužine th!
 Supresija nadbubrežne žlezde: inhibitorno deluju na sekreciju ACTH, a naročito kod naglog prekida terapije,
pa se treba postepeno smanjivati. Uz postepeno smanjenje th korti, može se uvesti neki citostatik kako ne bi
došlo do rebound efekta.
 Jatrogeni Cushingov sindrom: svaka primena duže od 14 dana može prouzrokovati Cushinga: okruglo
podnadulo lice- moon facies, hiperglikemija, dijabetes, osteoporoza, akne, nesanica, pojačani apetit I
povećanje mase, pojačana maljavost naročito kod žena, buffalo torzo, tipične stije abdominalno i
preaksilarno, steroidna purpura, emocijalna labilnost, istanjenje kože (smanjenje kolagena dejstvom
steroida), katarakta, avaskularna nekroza glave femura….
 Pojava peptičkog ulkusa
 Bakterije i mikotičke infekcije
 Hipokalijemija i hipohloremička alkaloza
 Strije, atrofije kože, akne, teleangiektazije i purpura
 Slabost mišića i gubitak mišićne mase
Kontraindikacije: peptički ulkus, diabetes mellitus, infekcije, psihoze, osteoporoza, glaukom, HSV
Interakcije:
 barbiturati, rifampicin i fenitoin ubrzavaju metabolizovanje u jetri.
 Nasuprot tome, eritromicin i estrogeni usporavaju metabolizovanje u jetri.
Osim terapijske, glukokortikoidi se mogu koristiti u dg. Naime, u endokrinologiji, žlezde se ispituju supresivnim ili
stimulativnim testovima. Pa tako, DEKSTAMETAZON se koristi u dupresionom testu  mala doza dekstametazona
trebalo bi da suprimira osu negativnom spregom pa bi normalno očekivali pad ACTH i hidrokortizona. Izostanak
supresije ukazuje na hipersekreciju ACTH ili glukokortikoida (kušingov sindrom).
Terapija kortikosteroidima može biti konvencionalna ili pulsna.
Pulsna th podrazumeva cikluse intravenske infuzione primene suprafizioloških doza korti (najčešće
metilprednizolon). Pulsevi se najčešće daju na 4 nedelje. Između pulsteva se mogu uvesti neki citostatici npr
ciklofofamid oralno. Th ciklofosfamidom se osim između pulseva, odrzava i neko vreme nakon isteka pulseva.
Pogodna je za SLE, pemfigus, posttransplantaciono, steroid rezistentan nefrotski sindrom…
125
 15. LEKOVI KOJI DELUJU NA METABOLIZAM KALCIJUMA
(vitaminD, parathormon, kalcitonin i dr.)
Ljudski skelet sadrži 80% od kortikalnog i 20% trabekularnog tkiva. Kortikalna kost se nalazi spolja u kostima, dok je
trabekularno tkivo od mrežaste strukture i nalazi se unutra kosti. Glavne mineralne materije u kosti su soli Ca i
fosfata. Više od 99% Ca je ugrađeno u skelet. Organski matriks kosti naziva se osteoid. Glavne komponente osteoida
su kolagena vlakna, proteoglikani, osteokalcin i proteini od kojih je najvažniji osteonektin koji se vezuje za kalcijum i
kolagena vlakna i spaja ove komponente u jedinstveni matriks.
REMODELOVANJE KOSTI:
Obuhvata dve vrste ćelija, osteoblaste koji formiraju matriks i osteoklaste koji razaraju matriks. Ovde dve vrste ćelija
formiraju osnovnu multicelularnu jedinicu (basic multicellular unit- BMU). U remodelovanju deluju i razni citokini i
faktori rasta; turnover Ca i fosfata; delovanje PTH, kalcitonina, vitamina D. U sastavu koštnog matriksa trabekularne
kosti nalaze se citokini IGF i TGFß. Tokom resorpcije kosti, prekursori osteoklasta aktiviraju se dejstvom osteoblasta i
citokina, PTH i kalcitriola. Estrogen utiče na osteoklaste tako što im stimuliše apoptozu. Tokom procesa izgradnje
kosti na nastanak osteoblasta takođe utiču citokini kao što su BMP(koštani morfogeni protein), TGFß, IGF. Kortizol,
u fiziološkim nivoima potpomaže izgradnju osteoblasta i izgradnju osteoida.
KALCIJUM
Dnevni promet minerala kosti obuhvata oko 700mg Ca. Normalna koncentracija Ca u plazmi je 2.5mmol/L. Na
promet Ca utiču PTH, kalcitonin, vitamin D, laktoza, amino-kiseline...
FOSFATI
Apsorpcija fosfata je aktivan proces regulisan u najvećoj meri vitaminom D i PTH. Vitamin D pospesuje apsorpciju
fosfata i Ca a PTH stimuliše apsorpciju Ca a sekreciju fosfata.
PARATHORMON:
Hipokalcijemija u krvi koja protiče kroz paratireoidnu žlezdu je senzor za oslobađanje PTH. Kalcijum je glavni
modulator sekrecije PTH. Kada je Ca povišen, on se veže za Gq protein koji povezuje promene Ca u celiji i van nje.
Kada je Ca povećan, Ca ulazi u ćeliju pa raste i IC, i to blokira sekreciju PTH. Fosfati indirektno stimulišu oslobađanje
Ca: fosfati vezuju Ca i smanjuju frakciju jonizovanog Ca (jedino njega registruje žlezda), pa se oslobađa PTH
PTH pospešuje apsorpciju Ca u GiTu, resorpciju Ca iz kosti, reapsorpciju Ca iz bubrega (u bubregu još i stimuliše
sintezu kalcitriola pomoću 1alfa hidroksilaze).
VITAMIN D:
Postioje dva izvora vitamina D kod ljudi: ergokalciferol iz hrane (biljaka), i holekalciferol koji se sintetiše od 7
dehidroholesterola dejstvom UV zraka u koži. Koncentracija samog kalcitriola i povišen nivo Ca u krvi negativnom
povratnom spregom inhibiraju aktivnost 1alfa hidroksilaze. U kostima, kalcitriol poboljšava sazrevanje osteoklasta,
stimuliše im aktivnost. Pošto je lipofilan, kao i ostali steroidi, vitamin D prolazi u ćeliju gde su mu i receptori i
moduliše aktivnost gena i tako blokira osteoblastnu aktivnost .
ESTROGENI:
Inhibišu osteoklastnu aktivnost i inhibišu resorpciju kosti. Smanjenje estrogena nakon menopauze povećava rizik od
osteoporoze
KALCITONIN
Deluje nasuprot PTH i vit D. Stimulus za oslobađanje je hiperCa. Njega oslobađaju parafolikularne C ćelije štitne
žlezde. U štitnoj žlezdi postoje rezerve kalcitonina. Kalcitonin inhibiše resorpciju kosti i povećava koštanu masu i tako
smanjuje nivo Ca u krvi. Ca smanjuje apsorpciju Ca iz creva a stimuliše sekreciju Ca i drugih elektrolita putem
bubrega.
POREMEĆAJI KOŠTANOG TKIVA:
Smanjenje koštane mase sa uništavajem unutrašnjeg dela koštanog tkiva je OSTEOPOROZA
Smanjenje sadržaja minerala u kosti je osteopenija.
Smanjenje mineralizacije kosti zbo manjka vitamina D dovodi do osteomalacije i rahitisa
Narušavanje procesa remodelovanja kosti dovodi do Mb Paget.
Hiperkalcemija može biti uzrokovana hiperparatireoidizmom i osteoklastičnim metastazama
Hipokalcemija može biti uzrokovana nedostatkom vitamina D, hipoparatireoidizmom, HBI (nemogućnost sinteze
kalcitriola)
TH HIPOKALCEMIJE:
 PTH: Više se ne koristi kao lek za hipoparatireoidizam.

126
 VITAMIN D: koristi se u th hipoparatireoidizma. Najčešći preparati koji se koriste su ergokaciferol(D2) i
alfakalcidol i kalcitriol. Daju se per os, za njihovu apsorpciju neophodne su žučne soli. Nakon apsorpcije
vezuje se za alfaglobulin u plazmi. Glavni način eliminacije je putem fecesa. Neželjeni efekti se javljaju nakon
prekomernog unosa D vitamina: hiperkalcijemija, opstipacija, depresija, slabost, umor. Neki antikonvulzivi
(fenitoin) uzrokuje povećanu potrebu za vitaminom D. Indikacije: rahitis, osteomalacija, malapsorptivni
sindromi, HBI, hipoparatireoidizam, malnutricija....
 SOLI KALCIJUMA: u th svrhe koriste se Ca glukonat i laktat. Primenjuju se oralno, ali mogu i iv. Kalcijum
hloride se daje intravenski. Intramuskularno ne zbog lokalne nekroze tkiva. Indikacije: hipokalciemija. Ako je
prati i hipoparatireoidizam onda se daje i vitamin D.
TH HIPERKALCEMIJE I OSTEOPOROZE:
 KALCITONIN: Preparati koji su u upotrebi su kalcitonin i salkatonin (sintentski kalcitonin od lososa). Prirodni
kalcitonin sadrži tireoidne hormone pa može izazvati stvaranje antitela. Daje se supkutano ili
intramuskularno i može izazvati inflamatorni proces. Dozira se u I.J. Može se primeniti i intranazalno. Dejstvo
mu je dosta duže od poluvremena. Indikacije: mb Paget, hiperkalcijemija bilo kog porekla. Neželjeni efekti:
muka i povraćanje; crvenilo lica, osećaj trnjenja u nogama i rukama, neprijatan ukusu u ustima.
 Diuretici brzog dejstva – furosemid.
 Celuloza fosfat i Na fitat: daju se oralno i inhibiraju apsorpciju Ca iz creva.
 BISFOSFONATI: predstavljaju enzimski otporne analoge fosfata ( P-O-P struktura zamenjena je sa PCP). Ovi
lekovi dozno-zavisno smanjuju resorpciju kosti. Inhibiraju privlačenje osteoklasta. Smatra se da se mogu
inkorporirati u matriks kosti. Glavni u grupi su ALENDRONAT, RISEDRONAT. Bisfosfonati se saju oralno, a
resorpcija im je slaba, naročito kada je u stomaku prisutna hrana pa se daju na prazan stomak.Smanjuju
incidencu preloma kosti. Indikacije: postmenopauzalna osteoporoza, Mb paget, osteolitičke metastaze.
Neželjeni efekti su GiT tegobe, bolovi u kostima.
 PREPARATI NA BAZI ESTROGENA: Lekovi izbora su selective estrogene receptor modulators (raloksifen), vidi
u pitanju o estrogenima. Ovi lekovi su parcijalni agonisti estrogenih receptora: agonisti za kosti i KVS;
antagoinisti u kostima, mlečnim žlezdama i uterusu (ne izazivaju povećan rizik od karcinoma). U kostima
dozno zavisno povećavaju aktivnost osteoblasta a smanjenje osteoklasta. Uglavnom se izlučuje fecesom.
Neželjena dejstva: navale vrućine, grčevi u listovima, tromboembolija.
 Novi, potencijalno korisni pristupi u lečenju osteoporoze: Do sada su u primeni lekovi kojiinhibiraju
resorpciju kosti. Oni ne stvaraju značajan porast koštane mase. Preprati koji bi mogli da povećaju koštanu
masu: PTH, IGF, hormon rasta.
 Glikokortikoidi: mogu smanjiti kalcijemiju u sarkoidozi.
 Dinatrijum edetat- so diaminotetrasirćetne kiseline. EDTA helira Ca i smanjuje koncentraciju slobodnog
aktivnog Ca.
 Cinacalcet: zauzima receptore na parastitnoj zlezdi za koje se vezuje Ca, pa tako signalizira da ima ddovoljno
Ca u krvi i da se PTH vise ne otpusta.

127
128
 HEMIOTERAPIJA

1. OPŠTI PRINCIPI ANTIMIKROBNOG LEČENJA

Zahvaljujući Kohu i Pasteru, započelo je povezivanje određenih MO sa određenim oboljenjima. Antimikrobne
supstance imaju za cilj da uklone MO koji je uzrokovao oboljenje a da pri tom ne deluju na naš organizam princip
selektivne toksičnosti. Realnost je daleko od idealnih lekova tako da je većina antimikrobnih lekova delom toksično i
za ljudski organizam. Antibiotici su antimikrobni lekovi koje stvaraju neki organizmi (saprofiti, najčešće gljivice).
Hemijskim promenama molekula ovih lekova dobijaju se polusintetski derivati. Erih from je uveo koncept idealnog
leka i doveo jedan značajan termin u hemioterapiji- FARMAKOFORA deo molekula leka koji je specifičan za
određen deo MO! (slično principu ligand-rec). Posledica vezivanja je aktivacija puta koji ubija MO. Dakle, ab se mogu
klasifikovati prema: spektru MO koje ubijaju, bh putu kojim ubijaju MO; prema hemijskoj strukturi leka i njegovoj
farmakofori. Idealnom leku blizu su samo PENICILINI I CEFALOSPORINI.
Antibiotski spektar: Neki antibiotici mogu delovati na G+ a neki na G- bakterije a neki na obe (ab širokog spektra). Ab
širokog spektra mogu delovati i na rikecije , spirohete...
Podela antimikrobnih lekova prema MO na koje deluju:
 Antibakterijski
 Antivirusni
 Antigljivicni
 Antiprotozoalni
 Antihelmintici
Antibiotici mogu delovati bakteriostatski(zauszavljaju rast i deobu) i baktericidno(ubijaju MO). Baktericidni lekovi
deluju na MO kada su najaktivniji, kada se najviše dele pa se ne smeju kombinovati sa bakteriostatskim lekovima (jer
oni zaustavljaju rast i deobu bakterija)
Farmakokinetika:
Antimikrobni lek se najčešće unosi na mesto udaljeno od infekcije pa bi trebalo da ima svojstva koja mu
omogućavaju da dođe do odgovarajućeg kompartmana i da tu dosegne odgovarajuću koncentraciju koja će da ukloni
MO. Važni parametri za antimikrobne lekove su Cmax koja je neophodna da se dostigne MIC (minimalna inhibitorna
koncentracija). Primer. Studije sa levofloksacinom u th pacijenata sa urinarnim infekcijama bilo je 0% neuspeha
dok je pri lečenju infekcija mekih tkiva bilo oko 20% neuspeha što govori da ovaj lek dostiže zadovoljavajucu conc u
urinu. Posebne barijere i kopartmani u koje lek treba da dospe su: CNS (penicilinG i hloramfenikol mogu);oko;
endokarditis... mikrobiološka labaratorija ima ključnu ulogu u donošenju odluke o etiološkoj terapiji, kada izoluju
uzročnika i odrede osetljivost i vrednosti MIK i MBK!!!
Antibiotska terapija može biti, odnosu na vreme nastanka infekcije : profilaksa (nema infekcije) pre emptive,
empirijska (infekcija se desila ali uzročnik nije mikrobiološki potvrđen, leči se na osnovu dg koja je doneta na
osnovu kl slike) etiološka terapija (izolovan MO i dat odgovarajući lek) supresivna th (bolest je odmakla a
terapija nije započeta na vreme)
Primer za uspešne hemoprofilakse: penicilinG za BHS grupe A, kotrimoksazol za rekurentne urinarne infekcije;
profilaksa sifilisa kod partnera zaražene osobe.
PRIMER LEKOVA PRVOG IZBORA ZA NEKE GRUPE MO:
 G+ koke: penicilini; izuzetak: S.aureus(MRSA)-Vankomicin; enterococcus- penicilini+aminoglikozidi;
S. Pneumoniae rezistentan na penicilin- ceftriaxon
 G-koke: cefalosporini
 G- bacili: E.coli(cefalosporini); Shigella(hinoloni); Salmonela(kotrimoksazol)...
 Anaerobi: metronidazol
 Spirohete – Treponema : penicilin
Doza antimikrobnog leka ne sme biti ni suviše mala (ne deluje na MO) ni suviše velika. Zbog nedovoljno razvijenih
mehanizama eliminacije leka, deci doze znatno smanjuju. Trajanje terapije mora biti dovoljno dugo da se ukloni MO i
da nestanu simptomi. Preduga terapija nosi rizik od superinfekcija.

2. MEHANIZMI DEJSTVA ANTIBIOTIKA

 Inhibicija sinteze ćelijskog zida
 Promena permeabilnosti ćm
 Inhibicija sinteze proteina
 Inhibicija sinteze NK

129
 a. Inhibicija sinteze ćz (ßlaktami, glikopeptidi)
Na ove ab su osetljivije G+ bakterije jer imaju deblji zid. Glavna komponenta zida je peptidoglikan. Sastoji se iz NANA
i Nacetilglukozamina.
 Mehanizam delovanja penicilina i cefalosporina (ß laktami) je sledeći:
Prvi korak je vezivanje za specifičnu strukturu, penicillin binding protein(PBP) (farmakofora ovih lekova) inhibicija
reakcije transpeptidacije u sintezi zida  inhibicija sinteze smrt bakterije. ß laktami su blizu idealnog leka jer
ljudske ćelije ne sadrže peptidoglikane. Najvažniji razlog nastanka rezistencije na ß laktame je prisustvo ß laktamaza i
extended spectrum ß laktamaza ili izmenjen PBP (genetske izmene).
Postoje antibiotici koji inhibiraju ß laktamaze (klavulanska kiselina) i oni se mogu dodati terapiji sa ß laktamima i
pojačati im dejstvo. Pr: amoksicilin + klavulanska kiselina=AMOKSIKLAV.
 Mehanizam delovanja bacitracina i vankomicina (glikopeptidni ab)
Inhibiraju ranu fazu sinteze peptidoglikana. Ovi ab moraju ući u bakterijsku ćeliju da bi ostvarili delovanje.
b. Promena propustljivosti membrane ćelije (NISTATIN, POLIMIKSINI, AMFOTERICIN)
Polimiksini deluju na G- bakterije. Nistatin je polien i deluje na membranu gljivica. Amfotericin takođe deluje na
membranu gljivica, vezujući se za sterole u membrani.
c. Inhibicija sinteze proteina (AMINOGIKOZIDI, LINKOZAMINI, MAKROLIDI, TETRACIKLINI)
Bakteije imaju 70S. sastoje se iz 30S i 50S, razlika od čoveka.
Aminoglikozidi: vezuju se za 30S subjedinicu i blokiraju inicijalni kompleks sinteza pogrešne AK. Rezistencija može
nastati usled promene u receptorima na 30S subjedinici ili bakterija može produkovati enzime za razgradnju leka; ili
može nastati defekt u propustljivosti pa lek ne može dospeti do 30S. aminoglikozidi ulaze u ćeliju aktivnim
transportom za šta je neophodan ATP i kiseonik pa ne deluju na anaerobe.
Tetraciklini: vezuju se za30S i sprečavaju uvođenje novih AK u peptidni lanac. Imaju bakteriostatsko dejstvo.
Hloramfenikol: Vezuje se za 50S subjedinicu i deluje inhibicijom peptidil transferaze. Rezistencija na hloramfenikol se
postiže produkcijom hloramfenikol acetil transferaze.
Eritromicin: vezuje se za 50S. ometa nastanak početnog kompleksa za sintezu proteina. Slično deluju linkozamini!
d. Inhibicija sinteze NK(HINOLONI, SULFONAMIDI, TRIMETOPRIM, RIFAMPICIN, PIRIMETAMIN)
Rifampicin inhibira RNK poly pa inhibira sintezu RNK
Sulfonamidi: inhibiraju dihidropteroat sintazu pa ometaju sintezu folata. Bakteriostatski deluju
Hinoloni: blokiraju DNK žirazu
Trimetoprim i pirimetamin takođe blokiraju metabolizam folata.

PAE: postantibiotski efekat: vreme neophodno da se bakterije nakon izlaganja leku vrate na brzu (log fazu) rasta.
Što je ovo vreme duže, daje se manji broj doza leka na dan. PAE je duži in vivo nego in vitro.
AB spektar:
G+ bakt: penicilinG uzak spektar tetraciklin
G-: aminoglikozidi hloramfenikol širok spektar (i G+ i G-)
Dejstvo antibiotika može biti:
 Vremenski zavisno: primer su penicilini: kod njih se baktericidno dejstvo odigrava sve dok su mu
koncentracije iznad MIC. Što je duže koncentracija iznad MIC, to su efikasniji
 Koncentracijski zavisno : aminoglikozidi: Nije važno koliko dugo su koncentracije iznad MIC nego koliko
koncentracije iznose! Zbog toga se ovi lekovi mogu primeniti samo jedan put na dan. Karakteristika ovih
lekova je i dug PAE!
 Antibiotici sa dejstvom koje zavisi od ukupne (kumulativne doze): kumulativna doza je važnija od režima
doziranja. Primer je daptomicin.
3. REZISTENCIJA NA ANTIBIOTIKE
Bližimo se eri pre otkrića antibiotika. Može biti posledica:
 Produkcija enzima koji razaraju lek (ß laktamaze; ESBL; hloramfenikol acetil transf)
 Promena permeabiliteta: značaj za lekove koji deluju na ĆM ili koji ulaze u ćeliju da bi delovali. Tako se može
smanjiti ulazak leka i povećan efluks leka (rezistencija Plasmodiuma)
 Promena u strukturi mesta vezivanja: rec za PBP, rec na 30S…
 Promena metaboličkih puteva primer korišćenje folne kiseline umesto PABA (PABA je bakterijama ono što
je nama folna).
 Razvoj alternativnih enzima.  rezistencija na sulfonamide nastanak drugog enzima za sintezu PABA

130
Poreklo rezistencije može biti genetsko i negenetsko.
a. Genetska rezistencija: može biti hromozomska i ekstrahromozomska.
HROMOZOMSKA: Spontana mutacija gena. Rezultat ovoga je najčešće izmena receptora ili promena u strukturi DNK
žiraze (rezistencija na hinolone)
EKSTRAHROMOZOMSKA: Posredstvom plazmida(cirkularna DNK, slobodna IC ili vezana za hromozome). R faktori
(resistance) su plazmidi koji nose gene za rezistenciju na 1 ili više antibiotika. Plazmidi mogu preneti genetski
materijal : transdukcijom(pomoću bakteriofaga); transformacijom (slobodna DNK ulazi u bakt);
konjugacijom(pomoću sex pila)
b. Negenetska rezistencija: Da bi antibiotik delovao neophodna je deoba i rast bakterija. Zaustavljanje deobe
može biti mehanizam rezistencije. Primer : TBC kao bacili perzisteri koji pri padu imuniteta krenu da se dele
i postaju ponovo osetljive. Bakterije mogu preći u L forme kada gube ćelijski zid pa postaju rezistentne na ab
koji deluju na zid.
UKRŠTENA REZISTENCIJA: najčešće se javlja prema hemijski srodnim lekovima
MULTIPLA REZISTENCIJA: prema skoro svim antibioticima VRSA, VRE…
Suzbijanje rezistencije: stroge indikacije, pravilno doziranje i trajanje terapije, kombinovanje lekova različitog dejstva.

4. KOMBINACIJE ANTIBIOTIKA
Kada kombinujemo 2 ili više antibiotika, ishod može biti: indiferentno, aditivno, sinergističko, antagonističko dejstvo.
Indiferentno dejstvo efekat je jednak efektu jačeg leka u kombinaciji
Sinergističko dejstvo Postizanje sinergizma je jedno od prednosti kombinovanja ab. Sinergizam može biti aditivni i
supraaditivni. Kod aditivnog dejstvo je jednako zbiru dejstava oba ab, dok je kod supraaditivnog dejstvo jače od zbira
datih ab. Primeri sinergizma:
 sulfametoksazol + trimetoprim- odvojeno deluju bakteriostatski dok u kombinaciji imaju baktericidno
dejstvo. Naziv kombinacije je kotrimoksazol. Sulfametoksazol ometa sintezu folne kiseline u bakteriji a
trimetoprim inhibira pretvaranje folne u aktivnu, folinsku kiselinu.
 Amoksicilin + klavulanska kiselina = amoksiklav! – klavulanska kiselina štiti amoksicilin jer blokira ß
laktamaze koje razgrađuju amoksicilin
 Aminoglikozidi + penicillin- penicillin je beta laktam pa deluje na ćelijski zid bakterije i tako omogucava da
aminoglikozidi prođu ćelijski zid I ispolje svoje dejstvo.
 Penicillin + gentamicin u th bakterijskog endokarditisa.
Antagonističko dejstvo: Jedna od mana kombinacije ab. Tada jedan lek blokra dejstvo drugog. Npr. Greška lekara je
ako da istovremeno bakteriostatske abs a baktericidnim! Baktericidni lekovi deluju na bakterijske ćelije koje se
aktivno dele, a bakteriostatski blokiraju rast i deobu bakterija pa samim tim baktericidni ne deluju na takve
bakterijske ćelije.
PRIMERI KOMBINACIJE AB:
 Lečenje mešovitih antibiotskih infekcija. Primer intraabdominalne sepse: sepsa je težak klinički sindrom koji
može nastati kao komplikacija nekih poremećaja kao što je perforacija creva i ugrožava život pacijenta usled
izlaska crevnog sadržaja i crevne flore i prodora bakterija u krv. U tom slučaju koriste se ab i protiv aeroba (pr
KLINDAMICIN), i protiv anaeroba (AMINOGLIKOZIDI, najčešće gentamicin).
 Kombinacije sa ciljem postizanja sinergizma penicillin + gentamcin u bakterijskom endokarditisu;
kotrimoksazol u th infekcija izazvanim E.coli, Klebsiela, H.influenzae, Shigella, Salmonela, S.pneumoniae.
 Kombinovanje sa ciljem sprečavanja rezistencije: th TBC. Istovremeno se primenjuju 2 ili 3 antituberkulotika
pr. izoniazid + rifampicin. ; th infekcija P.aeruginosa: karbenicilin+gentamicin; MRSA infekcije-
vankomicin+gentamicin+rifampicin
 Kombinovanje u cilju smanjenja toksičnosti
 Kombinovanje u cilju sprečacanje enzimske razgradnje ab Amoksicilin + klavulanska kiselina (vidi gore)
Dakle, kombinovanje ab ima svoje prednosti i mane:
Prednosti kombinovane ab terapije: Postizanje sinergizma, lečenje mešovitih infekcija, sprečavanje razvoja
rezistencije, smanjenje toksičnosti jednog leka, sprečavanje razgradnje nekog ab u kombinaciji.
Mane: antagonizam, superinfekcije, sa druge strane ponovo razvoj rezistencije bakterija.

Superinfekcije, definicija: Bakteriološki i klinički dokaz nove infekcije u toku hemioterapije prve infekcije. Nastaju jer
primenom ab dolazi do narušavanja mikroflore. Primenom većeg broja ab, može doći do razvoja dominacije jedne
131
vrste bakterije i razvoja infekcije. Najređe ih izaziva: penicilin G < tetraciklin i hloramfenikol < najčešće cefalosporini
(širokog spektra).
Rezistencija: Sve je češća pojava multirezistentnih sojeva  sve su češće bolničke infekcijezbog toga je SZO uvela
concept rezervnih ab - koriste se u slučaju teških intrahospitalnih infekcija koje je nemoguće lečiti antibioticima koji
su u upotrebi. Neki primeri: cefalosporini treće generacije, ureidopenicilini, karbapenemi, monobaktami,
aminoglikozidi, makrolidi, fluorohinoloni, vankomicin!!! Najčešći uzročnici intrahospitalnih infekcija: Pseudomonas,
Enterobacter, S.aureus.
Zaključak: UPOTREBLJAVATI AB KOJI SELEKTIVNO DELUJU NA PATOGENE BAKTERIJE, VREMENSKI SAMO KOLIKO JE
NEOPHODNO I UZ KLINIČKI I MIKROBIOLOŠKI DOKAZ.

5.BETA LAKTAMSKI ANTIBIOTICI

PENICILINI, CEFALOSPORINI, MONOBAKTAMI, KARBAPENEMI
Zajedničko sadrže ßlaktamski prsten i inhibiraju sintezu ćelijskog zida.
 Prirodni penicilini sastoje se od penicilinaG i penicilinaV efikasni na G+koke. Postoje i penicilaza rezistentni
penicilini(NAFCILIN)koji su dobri na S aureus koja produkuje penicilaze. Penicilini u th P.aeruginoza-
PIPERACILIN.
 Cefalosporini: postoje 4 generacije. I generacija- G+ bakterije; II- G+ i G- bakterije; III-spektar proširen
posebno na familiju enterobacteriaceae; IV- cefalosporini širokog spektra.
 Karbapenemi: najširi spektar od svih ß laktama i šire
ß laktamski prsten je glavni deo molekula ovih lekova za antimikrobno dejstvo ali i target molekul za ß laktamski
prsten je glavni deo molekula ovih lekova za antimikrobno dejstvo ali i target molekul za razvoj rezistencije bakterija.
ß laktamaze (penicilaze, cefalosporinaze) razaraju ovaj prsten.
 Tip 1 ß laktamaza: kodira se u hromozomima, klavulanska kiselina ih ne inhibira i nisu prenosive
 Tip 2 ß laktamaza: kodira se u plazmidima, inhibira ih klav kis, moguć prenos među sojevima bakt ! Tu
spadaju ESBL! ESBL deluju na sve ß laktame izuzev KARBAPENEMA I CEFAMICIN(4.generacija cefalosporina)
Radi poboljšanja dejstva, ß laktamima se dodaju inhibitori ß laktamaza(nemaju efekat na tip1 ßLaktamaza):
 KLAVULANSKA KISELINA: ireverzibilno ih vezuje! Najpoznatije kombinacije: amoxiklav, panklav…
 SULBAKTAM: kombinuje se sa ampicilinom. Ova kombinacija je dobra za S aureus, G- bakterije , anaerobe, ali
nije efikasna za Pseudomonas. Kombinacija je dobra za intraabdominalne infekcije i inf male karlice.
 TAZOBAKTAM: Kombinuje se sa penicilinom u th Pseudomonasa! Kombinacija se zove TAZOCIN. Koristi se
kod neutropeničara !
Osim ßLaktamaza mehanizam rezistencije je izmena PBP (OTPORNOST NA METICILIN)

6. PRIRODNI PENICILINI
BENZIL PENICILIN(PENICILIN G), soli penicilina (BENZATIN PENICILIN-ekstencilin, PROKAIN PENICILIN), PENICILIN V
(fenoksimetil penicilin)
Penicilini su supstituisana 6 aminopenicilinska kiselina. Osim na prirodne i polu-sintetske, peniciline možemo podeliti
prema ab spektru:
1. PenicilinG i penicilinV- PRIRODNI PENICILINI: SPEKTAR: deluju na G+ koke, izuzev S.aureus koja produkuje
penicilaze. Penicilin G je dosta aktivniji od penicilinaV protiv Neisseria spp. Na ove peniciline se vrlo brzo
stvara rezistencija! Naročito Staphilococci(moraju vankomicinom) i Pneumococci (moraju cefalosporinima).
Osim na koke, penicilin G i V su aktivni i protim G+ bacila: C.diphteriae, Clostridium, Actionmyces israelii,
Streptobacillus moniliformis, Pasteurella multocida, i L. monocytogenes; i spirohete su osetljive : treponema,
borelia, leptospira !!!
2. Penicilini rezistentni na penicilazu: METICILIN, NAFCILIN, OKSACILIN, KLOKSACILIN: lekovi izbora za MRSA.
Oni NISU prirodni već polusintetski penicilini.
3. Penicilini koji deluju na G negativne bakterije: haemophilus, ešerihija, proteus: AMPICILIN I AMOKSACILIN
(takođe polusintetski). Daju se sa inhibitorima ß laktamaza.
4. Penicilini proširenog pektra: (pseudomonas, enterobacter) PPIPERACILIN, MEZLOCILIN, KARBENICILIN.

Primena prirodnih penicilina: Pes os mogu ( amoksicilin, penicilinV); soli penicilina sa prokainom i benzatinom
pogodne su za intramuskularnu primenu. Postojani su u suvom obliku a rastvori lako gube aktivnost. Aktivnost
prirodnih penicilina određuje se u IJ. Jedna IJ je aktivnost penicilina u 0.6 mikrograma standarda. Mehanizam dejstva
132
videti u pitanju 2. Ne deluju na bakterije u mirovanju (koje ne sintetišu zid) L oblici, protoplasti, sferoplasti,
mikoplazme…
Rezistencija na peniciline: ßlaktamaze, modifikacija PBP, povećanje rada eflux pumpi.
Prirodni penicilini su uskospektralni! Dejstvo im je vremenski zavisno (vidi pitanje 2)
FARMAKOKINETIKA prirodnih penicilina: brza i potpuna resorpcija nakon intramuskularne primene. Zbog kratkog
biopoluvremena, daju se kao depo preparati u vidu soli(prokain, benzatin). Prosečno trajanje antimikrobne aktivnosti
im je 26 dana. Nakon parenteralne primene mogu se raspodeliti i u meningee pa se mogu koristiit u th meningitisa.
Osim u CNSu, povoljne th konc mogu dostići i u sinoviji i u serozama. Izlučuju se bubregom. Može se naći u mleku i
sputumu. Tubularna sekrecija penicilina se može sprečiti probenecidom ali se to više ne upražnjava. Oralno se može
primeniti samo penicilin V.
INDIKACIJE za prirodne peniciline:
 Pneumokokne infekcije: pneumonija, meningitis, upala srdnjeg uha. SAMO osetljivi sojevi. Dok se ne
uspostavi osetljivost soja, pneumonija se empirijski leči cefalosporinima. Th meningitisa je ista i dodaje se
dekstametazon cefalosporinima
 Faringitis (BHS-A)
 Enterokokni endokarditis : kombinuje se sa gentamicinom!
 Meningokok (za gonokok se koriste cefalosporini!)
 Sifilis- može doći do Jariš-hekshajmer reakcije na prvu injekciju- rezultat oslobađanja velike količine
treponeminog LPS zbog odumiranja bakterija!  groznica, mijalgija…
 Aktinomikoza
 Difterija
 Klostridije
 Rat bite fever
 Lajmska bolest, erizipel….
 Profilaksa sifilisa kod partnera obolelih, zatvoreni kolektivi (protiv BHS A), reumatska groznica

7. POLUSINTETSKI PENICILINI
Obuhvataju penicilaza rezistentne peniciline, peniciline proširenog spektra i peniciline koji deluju i na G- bakterije.
Spektar im je kao prirodnim penicilinima plus:
1. Penicilini rezistentni na penicilazu: METICILIN, NAFCILIN, OKSACILIN, KLOKSACILIN: deluju na MRSA!
lekovi izbora za MRSA. Zovu se i antistafilokokni penicilini
2. Penicilini koji deluju na G negativne bakterije: haemophilus, ešerihija, proteus: AMPICILIN I AMOKSACILIN.
Daju se sa inhibitorima ß laktamaza.
3. Penicilini proširenog pektra: (pseudomonas, enterobacter) PPIPERACILIN, MEZLOCILIN, KARBENICILIN.
PENICILAZA REZISTENTNI PENICILINI
Imaju izmenjen bočni niz u molekulu ß laktama pa ne odgovaraju kao supstrati penicilazama! To su:
OKSACILIN(sličan mu je meticilin), KLOKSACILIN, DIKLOKSACILIN, NAFCILIN. U odnosu na prirodne peniciline su
inferiorni u th infekcija izazvanim bakretijama koje ne produkuju ß laktamaze.
Napomena: rezistencija na ove ab (MRSA) se stvara izmenom PBPa!  vankomicin lek izbora za te sojeve
Farmakokinetika: stabilni su u kiseloj sredini(oralna primena), mogu se dati i parenteralno. Nafcilin doseže adekvatnu
koncentraciju u CST.
Indikacije: samo infekcije stafilokokom koji je rezistentan na prirodne peniciline! Meticilin nije u upotrebi zbog
izrazite nefrotoksičnosti pa mu je zamena oksacilin!
PENICILINI PROŠIRENOG SPEKTRA- daju se sa inhibitorima ßL
AMINOPENICILINI, KARBOKSIPENICILINI, UREIDOPENICILINI
Zbog osetljivosti na ßL, penicilini proširenog spektra se daju sa inhibitorima ß lakatamaza.
Deluju i na G- bakterije (vidi gore). Osetljivi su na ßlaktamaze (penicilaze).
 Aminopenicilini (AMPICILNI, AMOKSICILIN, METAMPICILIN)
 Karboksipenicilini (KARBENICILIN, KARBOKSIPENICILIN)
 Ureidopenicilini (PIPERACILIN, MEZLOCILIN, AZLOCILIN)
AMINOPENICILINI

133
AMPICILIN: ima širok spektar. Efikasan na E coli i proteus, Klebsiella, enterobacter, pseudomonas… Daje se oralno.
Na soli ampicilina mogu parenteralno. Udvostručavanje doze ampicilina = udvostručava se vrednost leka u krvi.
Najviše se raspodeljuju u bubrezima i jetri. Koncentracije u žuči mogu biti i do 40x veće nego u plazmi.
LEKOVI KOJI OSLOBAĐAJU AMPICILIN: pro-drugs: PIVAMPICILIN, METAMPICILIN
AMOKSICILIN: Sličan ampicilinu. Bolja i brža apsorpcija i veća Cmax. Efikasniji na Shigelle.
Indikacije za aminopeniciline: infekcije gornjeg RT (Haemophilus sojevi razvijaju rezistenciju), UGT, GIT (Salmonele,
Shigelle).
KARBOKSI I UREIDOPENICILINI
Imaju još širi spektar. Deluju i na P aeruginusa i enterobacter. Nekada se nazivaju antipseudomonas penicilini.
KARBOKSI: ne deluju na Klebsiellu, Listeriu, S.aureus.
UREIDO: deluju na Klebsiellu

8. MONOBAKTAMI I KARBAPENEMI
To su sintetski ß laktami sa najširim spektrom dejstva.
MONOBAKTAMI: AZREONAM
KARBAPENEMI: IMIPENEM, MEROPENEM, ERTAPENEM.
SPEKTAR DELOVANJA
MONOBAKTAMI: G- bacili, Pseudomonas; NEMA UKRŠTENE ALERGIJE SA PENICILINIMA;
KARBAPENEMI: G- bacili, G+ bakt, pneumokok, anaerobi; POSTOJI UKRŠTENA REAKCIJA SA PENICILINIMA.
AZREONAM
Monobaktam, tj monociklični beta laktam. Reaguje sa specifičnim PBP3 i inhibira sintezu peptidoglikana. Prvobitno
bio izolovan iz jedne bakterij (hromobacterium). Rezistentan je na ßL. Daje se i.v. Dobro ga podnose i alergični na
peniciline i cef (nema ukrštene alergije).
IMIPENEM
SPEKTAR: Streptococci (including penicillin-resistant S.pneumoniae), enterococci (excluding E. faecium),
staphylococci (including penicillinase-producingstrains), and Listeria. Although some strains of methicillin-resistant
staphylococci are susceptible, many strains are not. Most strains of Pseudomonas and Acinetobacter. Anaerobes,
including B. fragilis.
Strukturno srodan ß laktamima. Može se koristiti u th kombinovan sa cilastatinom (inhibira degradaciju imipenema
strane renalne tubulne dipeptidaze). Meropenem se može primeniti sam. Imipenem prodire u CST.
Indikacije: MO koji su rezistentni na ostale ßlaktame. Aktivan je na penicilin rezistentan pneumokok. Pseudomonas
razvija rezistenciju na IMIPENEM! Preosetljivi na penicilin su alergični i na IMIPENEM. Daje se iv jer se ne resorbuje
posle oralne primene.
ANTIBIOTICI REZISTENTNI NA ßlaktamaze: ANTISTAFILOKOKNI PENICILINI; CEFALOSPORINI III i IV; MONOBAKTAMI I
KARBAPENEMI.
9. GLIKOPEPTIDNI ANTIBIOTICI
VANKOMICIN, TEIKOPLANIN, FOSFOMICIN, CIKLOSERIN, BACITRACIN
Takođe inhibiraju sintezu ĆZ sprečavajući elongaciju peptidoglikana baktericidno
SPEKTAR: samo G+ bakterije. Sve G negativne bakterije su rezistentne. Zbog svoje velike molekulske težine, ne mogu
proći spoljnu membranu G- bakterija.
VANKOMICIN:
Posebno efikasan na MRSA!!! Spektar: baktericidno deluje na G+ bakterije. VRE- vancomycin resistant enterococcus.
Ne postoji ukrštena rezistencija vankomicina i nekog drugog ab. Deluje sinergistički sa aminoglikozidima!
Farmakokinetika: nakon orlne /parenteralne primene, dobro se raspodeljuje, pa i u CST.
Indikacije:
 sepsa/endokarditis izazvan Stafilokokom; MRSA infekcije. U slučaju enterokoknog endokarditisa, kombinuje
se sa aminoglikozidima.
 Za infekciju penicilin rezistentnim S.pneumoniae vankomicin plus ceftriakson
 C.difficile infekcija: samo se u ovoj indikaciji daje oralno
 Infekcija CV katetera izazvanih G+bakt.
NE: flebitis na mestu ubrizgavanja; ototoksičnost; nefrotoksičnost; brzim ubrizgavanjem može doći do pojave red
man sindroma eritrodermija usled degranulacije mastocita nezavisno od IgE.
Za neke VRE sojeve: linezolid (inhibira sintezu proteina); daptomicin(narušava ćm); teikoplanin(glikopeptidni ab)
134
Narušavanje farmakofore i rezistencija na vanco: eksprimuju se enzimi koji modifikuju prekursore ćelijskog zida koji
su drugačiji i za njih Vancomycin nema afinitet
TEIKOPLANIN:
Deluje kao Vanko ali se daje i iv i intramuskularno. Dugo poluvreme omogućava primenu 1x dnevno (kod bubrežnih
blesnika 1put nedeljno). Rezistencija na teikoplanin: sojevi E.faecium (izazivaju nozokomijalne infekcije). Činilac koji
je odgovoran za rezistenciju nalazi se na transpozonima pa se može preneti na druge bakterije. Rezistencija je
posledica izmene target molekula ĆZ i to izmena AK. Precipitirajući faktori za nastanak rezistencije su: ponavljana
upotreba leka + niska koncentracija leka na mestu delovanja.
FOSFOMICIN:
Inhibiše rani stadijum sinteze ćelijskog zida. Spektar obuhvata i G+ i G- mikroorganizme. Najvažnija indikacija je
infekcija donjeg urinarnog trakta. Smatra se da se može koristiti u graviditetu.
BACITRACIN:
Ab za lokalnu primenu. Izolovan je iz iz soja bacilus subtilis. Inhibiše sintezu mureina u ćel zidu. Zbog izrazite
toksičnosti kada dospe u sistemsku cirkulaciju, primenjuje se isključivo lokalno na kožu i sluznice. Spektar: G+
bakterije. Za proširenje spektra na G- bakterije kombinuje se sa neomicinom. Ne resorbuje se nakon oralne primene.
CIKLOSERIN:
Rezervni antituberkulotik. Cikloserin je analog d alanina i inhibira 2 enzima (alanin racemazu i alanin ligazu) i stopira
inkorporiranje alanina u ćz. To j široko spektralni antibiotik koji inhibira M.tuberculosis, neke sojeve enterokoa,
E.coli, S.aureus, Nocardia, Chlamydia.

10. CEFALOSPORINI
To su derivati aminocefalosporinske kiseline. Prirodni je cefalosporin C , ostali su polusintetski. Dobro su rastvorljivi
u vodi. Stabilni prema temperaturi, pH, ß laktamazama (neki su osetljivi na cefalosporinaze).
Mehanizam delovanja:
Baktericidno na G+ bakterije izuzev enterokoka i stafilokok rezistentan na meticilin. Od G-: E.coli, klebsiella,
hemofilus, proteus. Pseudomonas je rezistentan (izuzev na cefotaksim i ceftriakson)
Dejstvo: Prvo se vežu za PBP blokada transpeptidacije autoliza bakterijske ćelije.
Rezistencija na cefalosporine: inhibicija prodora u bakteriju; izmena PBP; degradacija cefalosporinazama
(enterobacter, Serratia, pseudomonas)
PODELA:
I generacija: CEFALEKSIN(PALITREX), CEFAZOLIN, CEFADROKSIL, CEFALOTIN
II generacija: CEFAKLOR, CEFUROKSIM, CEFPROZIL, CEFONICID
III generacija: CEFOTAKSIM, CEFTRIAXON, CEFDAZIDIM, CEFIKSIM
IV generacija: CEFEPIM

135
 CEFALOSPORINI PRVE GENERACIJE
Spektar: G+ MO, od G- još uvek su neki sojevi E.coli i Klebsiella osetljivi. Ne deluju na anaerobe. Osetljivi su na
cefalosporinaze.
Indikacije: infekcije kože i mekih tkiva. Hirurška hemoprofilaksa pri ugrađivanju proteza. Daju se kod alergičnih na
peniciline. Ne raspodeljuju se u CNS.
CEFALOSPORINI DRUGE GENERACIJE
Osim već navedenih lekova (u podeli), ovde spadaju i cefalosporinima srodni cefamicini (cafoksitin, cefmetazol,
cefotetan). Cefamicini deluju na anaerobe. Spektar: kao i prva generacija plus G- bakterije(vidi tabelu). Cefalosporini
svih generacija ne deluju na enterokoke, listeriju, legionelu ... (vidi ispod tabele). Cefalosporini druge generacije ne
deluju ni na Pseudomonas.
Daju se u infekcijama RES trakta. Cefoksitin i cefotetan se daju u abdominalnim infekcijama G+ bakterijama i
infekcijama karlice i noge.
CEFALOSPORINI TREĆE GENERACIJE
9 predstavnika: CEFOPERAZON, CEFOTAKSIM, CEFTAZIDIM, CEFTIZOKSIM, CEFTRIAKSON, CEFIKSIM,
CEFPODOXIM,CEFTIBUTEN, MOXALAKTAM (usled fatalnih koagulopatija kao NE, u USA se više ne koristi)
Spektar: Još širi od druge generacije u odnosu na G- bakterije: serattia, hemofilus koji produkuje cefalosporinaze.
Prolaze hematoencefalnu barijeru. Ceftazidin i cefoperazon deluju i na Pseudomonas! Ceftizoksim- B. Fragilis.
Cefalosporini (ceftirakson) lek izbora za Lyme disease i gonoreju! Kao i nebolničke pneumonije izazvane
hemofilusom i S aureus.
Ceftazidin pseudomonas meningitis (u kombinaciji sa aminoglikozidima !!)
CEFALOSPORINI ČETVRTE GENERACIJE (CEFEPIM)
Razlika od III generacije rezistentan na cefalosporinaze! Spektar obuhvata sve bakterije kao i I + II+ III generacije
plus P.aeruginusa, S.aureus, S.pneumoniae.
Indikacije: empirijska th nozokomijalnih infekcija, uz pretpostavku na rezistentne sojeve!

Farmakokinetika cefalosporina
Većina se ne resorbuje nakon oralne primene pa se daju uglavnom parenteralno (oralno mogu cefaleksin,
cefadroksil). U likvor se raspodeljuje u dovoljnoj konc samo cefuroksim i cefotaksim. U žuč dospeva samo cefalotin
(infekcije žučnih puteva);

136
Primena
Cefaleksin (palitreks) oralno. Daje se samo u lakšim infekcijama. Intramuskularna primena je bolna pa se daje i
anestetik. Cefalotin daje najizraženije lokalne reakcije pa se primenjuje isključivo iv u vidu spore infuzije, zajedno sa
fiziološkim rastvorom.
NE: ALERGIJE (u 5-10% slučajeva ukrštena sa penicilinima). Cefalotin je nefrotoks!  akutna tubularna nekroza!
Moguća superinfekcija G- MO.

11. MAKROLIDNI ANTIBIOTICI

ERITROMICIN(prirodni), KLARITROMICIN, AZITROMICIN, ROKSITROMICIN (polusintetski, stabilni u kiseloj sredini i
bolja penetracija u tkiva i širi spektar od eritromicina)
Sastoje se od laktonskog prstena i deoksi šećera. Ketolidi su strukturno slično makrolidima. Njihov predstavnik je
TELITROMICIN (manje osetljiv od makrolida na mehanizme rezistencije)
ERITROMICIN
U th se koristi u vidu estara ili soli, oralno ili parenteralno.
Spektar: G+ bakterije (staf, strep, pneumokok, korinebakterijum) + Mycoplasma, legionella, campilobacter,
chlamydia, borelia, bordetella.
MD: BAKTERIOSTATSKI. Inhibiraju sintezu proteina vezujući se za 50S. Ometaju translokaciju i transpeptidaciju.
Eritromicin ometa vezivanje drugih lekova koji se vezuju za 50S (hloramfenikol). G+ bakterije akumuliraju 100x više
eritromicin nego G-.
Rezistencija:
 Onemogućen prolaz kroz ĆM (pojačana aktivnost efluks pumpe) S.epidermidis
 Ezim metilaza. Smanjuje vezivanje leka za aktivno mesto
 Hidroliza esterazama (enterobakterije)
 Mutacije na 50S subjedinici
Farmakokinetika: dobra raspodela nakon resorpcije, sem u CNS! Izlučuje se putem žuči. Dospeva kroz placentu i u
mleko.
Indikacije: Korinebakterije infekcije (difterija, sepsa, eritrazma). Hlamidije (okularne, neonatalne, resp, genitalne
infekcije...); pneumonije izazvane mikoplazmom i legionelom. Hemoprofilaksa kod osoba sa valvularnim manama pri
raznim intervencijama;
Daje se na 6h oralno. Moguća iv primena.
NE: anoreksija, nauzeja, dijareja, povraćanje. Kao reakcija preosetljivosti se javlja holestatski hepatitis. Eritromicin
inhibiše p450! Pa pojačava efekte lekova koji se metabolišu istim putem (oralni antikoagulansi, digoksin,...)
KLARITROMICIN, AZITROMICIN, ROKSITROMICIN
 Klaritromicin: Jače od eritromicina protim M.avium complex, M.leprae. efikasan na T.gondii.
 Azitromicin: isti spektar kao klaritromicin. Od ostalih se razlikuje samo po farmakokinetici: može se dozirati
samo jednom dnevno. Koncentriše se u tkivima gde su mu koncentracije i do 100 puta veće nego u krvi.
Nema interakcije sa drugi lekovima kao eritro.
 Roksitromicin: sličnost sa azitromicinom je pad konc u krvi usled nagomilavanja u tkivima.
KETOLIDI (TELITROMICIN)
Dobar za bakterije rezistentne na makrolide i peniciline. Isključuje eflux pumpu kao mehanizam rezistencije.
Indikacije: bronhitis i sinuzitis izazavani S.pneumoniae, H.influenzae
NE: snažna inhibicija cyp 3A4  interakcija sa mnogim lekovima: statini, digoksin, rifampicin, fenitoin, takrolimus,
alkaloidi ražne glavnice... produžava QT interval  ne davati sa antiaritmicima prve klase i u bradikardiji.
Poremećaj vida  kontraindikovan u M.gravis

12. LINKOZAMINI I FUSIDINSKA KISELINA

KLINDAMICIN
Predstavnik linkozamina je KLINDAMICIN. To je derivat prirodnog linkomicina koji se zbog toksičnosti ne koristi.
Spektar: Strep, Staf, bacteroides, drugi anaerobi, aktinomicete... Rezistentni: G- aerobi, Clostridium.
MD: Vezuje se za 50S- blizu vezivanja eritromicina i hloramfenikola (ne davati ih zajendo da ne ometaju delovanje)
inhibira sintezu proteina. Klindamicin nije supstrat za efluks pumpe pa su sojevi rezistentni na makrolide, osetljivi na
klindamicin.

137
 Indikacije: anaerobne infekcije
bakteroidesom i drugim anaerobima,
osteomijelitis (nagomilava se u
kosti), plućni apsces, T.gondi u AIDSu
(klindamicin+pirimetamin(antiparazit
ski agens)+leukovorin(za nadoknadu
folata))
NE: git smetnje,
preudomembranozni kolitis, ospe, sy
stevens johnson, krvne diskrazije. NE
DECI; NE TRUDNICAMA
FUSIDINSKA KISELINA
Steroidni antibiotik. Deluje bakteriostatski. Daje se u vidu Na soli. Može se primeniti lokalno, per os ili parenteralno.
MD: inhibicija sinteze proteina – sprečava dejstvo EF-G (elongacionog faktora). Deluje bakteriostatski.
Spektar: prvenstveno G+ bakterije : staf, strep,korinebakterijum, klostridije+M.leprae. Ne deluje na G- .
Važna primena: MRSA. U tom slučaju se mora kombinovati u cilju sprečavanja razvoja rezistencije (dovoljna je samo
jedna mutacija da se razvije rezistencija!). lokalno se fusidinska kiselina primenjuje u th acnae vulgares
(propionibacterium acnae).
Zbog antagonizma se ne koristi sa HINOLONIMA! Sa rifampicinom deluje sinergistički.
Zbog opasnosti od fatalne rabdoniolize, ne davati sa statinima!!!

13. AMINOGLIKOZIDNI ANTIBIOTICI

To su amino-šećeri koji sadrže glikozidne veze: STREPTOMICIN, TOBRAMICIN,GENTAMICIN, AMIKACIN,
NEOMICIN,KANAMICIN, SISOMICIN.
Spektar: G- bakterije , M.tbc
MD: Inhibicija sinteze proteina. Deluju baktericidno. Njihovo delovanje je zavisno od koncentracije!  vidi pitanje 2
(što je veća konc, to je bolje dejstvo). Kako im dejstvo nje vremenski zavisno, ovi lekovi se mogu davati po proncipu
one daly dose! Prolaze u bakterijsku ćeliju kroz pore do periplazmatskog prostora. Zatim kroz unutrašlju (ćelijsku)
membranu prolaze zavisno od energije- dakle ne može protiv anaeroba! Neki dvovalentni katjoni mogu usporiti
ulazak leka kroz membranu. Dakle ne deluju u infekcijama gde opstaju anaerobi (abscesi, u hiperosmolarnom
kiselom urinu itd..)
Mesto vezivanja leka u bakterijskoj ćeliji je 30S subjedinica. Posledice su sledeće:
1. blokada inicijacije translacije
2. Stimulacija prerane terminacije
3. Ugradnja pogrešne aminokiseline
4. Raspadanje polizoma u monozome.
Efekat je liza bakterijske ćelije indukovana aminoglikozidima!

Mehanizmi rezistencije na aminoglikozide:

 Izmena površne ćelije mutacija porina
 Izmena receptorskih proteina na 30S
 Enzimi koji razgrađuju aminoglikozide (pod ctrl plazmida pa se mogu prenositi sa ćelije na ćeliju).
NE: iako se daju samo jednom dnevno, neophodno je meriti im koncentraciju zbog moguće kumulacije a u tim
slučajevima može doći do ototoksičnosti i neftotoks !!!
STREPTOMICIN
Prirodan- izolovan iz Streptomyces, i to iste vrste kao iz koje se izoluje B12.
Daje se intramuskularno zbog loše resorpcije nakon oralne primene. Raspodela ugloavnom u ECT jer je visoko
polaran pa tže prodire u ćeliju. Ne raspodeljuje se u CNS, pa ni pri zapaljenju, kada je propustljivost povećana.
Th primena: lek drugog izbora u th TBC. Zajedno sa tetraciklinima: kuga, tularemija, enterokokni endokarditis(sa
penicilinima u kombinaciji!!!).
NE: alergije, raš, neurotoks(pogađa vestibularni aparat), ototoks; nefrotoks; relaksacija mišića. Kontraindikovan kod
trudnica (ototoks za fetus).

138
 GENTAMICIN
Takođe prirodan. Izolovan iz aktinomiceta. Deluje i na G+ i – bakterije.
Spekt: Staf, koliformni bacili (familija enterobacteriaceae), G- bakterije. Kombinuje se sa ß laktamima u th:
Pseudomonas, Klebsiella, Serattia, Proteus, Enterobacter (koliformni bacili). Takođe usled loše resorpc nakon oralne
primene, daje se i.m.
Indikacije: sepsa, pneumonija (izazvane koliformnim bacilima); endokarditis (S.viridans, enterokok)- tada se kao i
streptomicin kombinuje sa ßlaktamima. Lokalno se primenjuje : opekotine, rane, oftalmološke infekcije...
NE: nefro i ototoksičan. Ne sme u trudnći. Takođe se ne sme staviti u isti rastvor sa penicilinima i cefalosporinima jer
smanjuju aktivnost gentamicina.
TOBRAMICIN- sličan gentamicinu ali aktivniji na Pseudomonas.
AMIKACIN: Otporan na enzime koji inaktivišu gentamicin pa se može koristiti za infekc bakterijama koje su
rezistentne na genta. Sojevi M.tbc koji su inače multiplo-rezistentni, su osetljivi na AMIKACIN!

SPEKTINOMICIN: hemijski sličan aminoglikozidima a koristi se kao zamena za penicilin kod alergičnih osoba kao i za
sojeve gonokoka koji su rezistentni na penicilin. Iz goodmana: Its only therapeutic use is in the treatment of
gonorrhea caused by strains resistant to first-line drugs or if there are contraindications to the use of these drugs!

14. FLUOROHINOLONI
CIPROFLOKSACIN(CIPROCINAL); FLEROKSACIN; OFLOKSACIN + NOVIJI (jači od starijih i efikasniji na G+
bakterije):SPARFLOKSACIN; LEVOFLOKSACIN, TROVAFLOKSACIN
SPEKTAR: G- koke i bacili (izmđu ostalih i Pseudomonas, Haemophilus, Campylo); IC bakterija (legionela, Chlamydia,
M.tbc; M.avium). Ne deluju na anaerobe
MD: blokiraju DNK žirazu  blokada sinteze DNK. U prevelikim dozama im se gubi selektivnost pa blokiraju i ljudsku
DNK topoizomerazu pa su citotoksični.
Farmakokinetika: oralnu resorpciju ometaju dvovalentni katjoni! ( u antacidima!!!)
Indikacije: koplikovane urinarne infekcije; otitis externa (pseudomonas); infekcije RES trakta; atipične
pneumonije(mikoplazma, hlamidija, legionela); osteomijelitis; eradikacija kliconoštva kod S.typhi.; M.avium u AIDSu.;
antraks; gonoreja (ofloksacin); dijareje (ETEC, salmoneloze, bacilarna dizenterija, campylobakterioze)….
NE: nauzeja, povraćanje , dijareja, ospe; hepatotoksičan; reverzibilne artropatije (oštećuju zglobnu
hrskavicu);KONTRAINDIKOVAN U GRAVIDITETU I LAKTACIJI (prolazi u mleko). ; produžava QT interval (ne davati sa TC
antidepresivima, antiaritmicima, u bradikardiji…)
Istovremeno primenjeni, hinoloni povećavaju koncentraciju metilksantina (teofilina).
Ciprolfoksacin: dovodi do C.difficile kolitisa! (narušava floru)

15. TETRACIKLINI
Prirodni izolovani iz streptomiceta: TETRACIKLIN, OKSITETRACIKLIN, HLLORTETRACIKLIN
Modifikacijomnjihovih molekula nastaju sintetski: DIMEKLOCIKLIN, METACIKLIN, DOKSICIKLIN
Danas u th se koriste : tetraciklin i doksiciklin (dovicin)
SPEKTAR: G+, G- bakterije; rikecije, mikoplazme, hlamidije, spirohete, amebe!
Dejstvo: bakteriostatsko. Vezuju se za 30S subjedinicu blokada sinteze proteina. Bakterije nakupljaju tetracikline u
ćeliji.
Rezistencija: uglavnom preko plazmida, pa se mogu prenositi sa jednog soja na drugi. Pošto plazmidi nose gene
rezistencije i na druge ab, rezitencija na tetracikline može usloviti nastanak multiple rezistencije!
 Smanjuju influks  smanjuju nakupljanje tetraciklina u bakteriji/povećavaju efluks preko pumpi
 Produkcija ribozomalnog protektivnog proteina
 Enzimska inaktivacija leka.
Farmakokinetika: loša resorpcija nakon oralne primene zbog alkalne prirode leka kao i zbog stvaranja helata sa
dvovalentnim katjonima! Nagomilavaju se u zubima i kostima naročito kod dec (intenzivno rastu). Prolaze placentu.
Nagomilavaju se u jetri i izbacuju putem žuči!
Primena: Mikoplazme, hlamidije, spirohete, H.pylori, Vibrio, rikecije. Od protozoa: E.histolytica, P.falciparum

139
NE: Muka, povraćanje, narušavanje flore (C.difficile , ako nastane infekcija, leči se metronidazolom); nakon veće
doze- hepatotoks; kontraindikovana primena do 8 godine života(zbog nakupljanja u zubima i kostima)!
Zbog fotosenzibilizacije: NE sunčanje! Pri primeni tetraciklina izbegavati mleko, antacide , zn… (dvovalentne katjone,
zbog heliranja i loše resorpcije)

DODATAK ( ova grupa lekova ne spada ni u jedno pitanje, ali da se zna ako neko pita): STREPTOGRAMINI
Deluju baktericidno na većinu MO. Imaju dug PAE uprkos kratkom t1/2. MD : vezuju se za 50S. indikovan u inf:
penicilin rezistentnog pneumokoka; MRSA; VRE.

16. HLORAMFENIKOL
Prirodan, izolovan iz roda Streptomyces. Zbog fatalnih krvnih diskrazija koje izaziva, indikacije su veoma stroge!
Spektar: Deluje bakteriostatski na: mnoge bakterija, rikecije, ima širok spektar , ali je P.aeruginosa rezistentan!
Osetljive su i G+, G- bakterije i mikoplazme i rikecije… poseban značaj za: salmonela, hemofilus, najserija, bakteroides
MD: inhibicija sinteze proteina. Reverzibilno vezuje 50S (blizu makrolidi, klindamicin, streptoramini ne davati ih
zajedno da se ne ometaju). Sprečava vezivanje aminoacil tRNK i inhibira transpeptidaciju.
Rezistencija: Nema unakrsne sa drugim antibioticima, ali gene za rezistenciju, plazmidi mogu prenositi sa bakterije na
bakteriju. Enzim hloramfenikol acetil transferaza je kodirana genima sa plazmida i taj enzim je odgovoran za
resitenciju na hloramfenikol. Rezistencija može nastati i zbog izmene veznog mesta na 50S.
Farmakokinetika: skoro potpuna resorpcija nakon oralne primene. Parenteralno se može dati kao pro lek i u telu ga
razlažu eteraze i pretvaraju gau aktivnu formu. Dobra distribucija u svim tečnostima i tkivima (i CST i plodova voda i
očna vodica). Mala količina može dospeti u pljuvačku pa ona može biti gorka.
Indikacije: Zbog NE; rezistencije i dostupnosti lakših lekova, hloramenikol je zastareo! Koristi se u teškim infekcijama
(rikecije); teške infekcije dece gde su tetraciklini kontraindikovani(malađi od 8 godina); tifoidna groznica ( mada su
cefalo III + hinoloni th izbora)
NE:
 Alergije
 Dozno- zavisne krvne diskrazije: anemija, leukopenija, trombocitopenija, reverzibilne su
 Idiosinkrazijske hematološke reakcije(ne zavise od doze!): aplazija k.srži (1 na 30 000)
 Sindrom sive bebe: povraćanje, nepravilno ubrzano disanje, cijanoza, pasaža zelenih stolica, cirkulatorni
kolaps (usled nerazvijenih mehanizama eliminacije leka)
 Kod odraslih je sivi sindrom: 40% smrtnost.
Interakcije: moguće, jer hlorafenikol inhibira CYP. Produžava delovanje drugih lekova koji se isto metabolišu. Ne sme
se kombinovati sa penicilinima i aminoglikozidima- antagonizam!(hloramfenikol je bakteriostatski pa ne sme sa
baktericidnim lekovima)

17. SULFONAMIDI(sa)- KOTRIMOKSAZOL

Reverzibilno blokiraju sintezu folata  antifolati. Jeftini su i dobro delujući antibiotici.
Spektar: G+ i G- , Nocardia, Chlamydia, neke protozoe (Nocardia, Actinomycete). Na rast rikecija deluju
stimulatorno. G+ (S.pyogenes, S.pneumoniae.
Za ljudske ćelije kao i za bakterije koje ne spadaju u spektar dejstva sulfonamida važi  nemaju enzim za sintezu
folata koji je target za sulfonamide. Stečena rezistencija bakterija može biti usled smanjenja afiniteta enzima za
lekove, smanjenog permeabiliteta membrane bakterije, alteracija metaboličkog puta....Sve ove promene su porekla
gena sa plazmida pa se mogu prenositi.
MD: Sulfonamidi su analozi PABA. PABA je bakterijama neophodna za sintezu folata. Sulfonamidi kompetitivno
izbacuju PABA sa veznog mesta na enzimu dihidropteroat sintazi.  blokada rasta i razmnožavanja bakterija! -
bakteriostatski. Nekrotično tkivo i gnoj sadrže veću količinu PABA pa se tu kompetitivno blokira dejstvo
sulfonamida. Derivati PABA (prokain, benzokain, takođe ometaju dejstvo PABA). Rezistentni sojevi Staf takođe
produkuju više PABA.
LEKOVI:
 Oralno: SULFADIAZIN, SULFAMERAZIN
 Depo-sulfonamidi: SULFADIMETOKSIN, SULFAMETOXIDIAZIN

140
  Za urinarne infekcije: SULFAFURAZOL
 Crevne infekcije: SULFAGVANIDIN, SULFASALAZIN.
Farmakokinetika: SA za digestivne infekcije se skoro i ne resorbuju, pa im je dejstvo ograničeno na creva. Ostali se
jako dobro resorbuju i raspodeljuju svuda (i u CNS!). Skloni su kumulaciji!
Indikacije: Pneumocitna pneumonija, nokardioza, toksoplazmoza, urinarne infekcije (danas najčešće sulfametoksazol
trimetoprim)
SA KOJI SE PRIMENJUJU ORALNO I RESORBUJU SE
Pr. Sulfametoksazol, sulfadiazin. Ovi lekovi se nakon oralne primene resorbuju. Koriste se najviše u th urinarnih
infekcija. Sulfadiazin dostiže terapijsku koncentraciju u CST. U th meningitisa kod imunokompromitovanih,
suladiazin se kombinuje sa PIRIMETAMINOM (antiprotozoalni lek) deluju sinergistički. Tokom ove terapije trebalo
bi dodati folinsku kiselinu kako bi se izbegla supresija k.srži.
SA KOJI SE PRIMENJUJU ORALNO I NE RESORBUJU SE
Koriste se u th crevnih oboljenja – kolitisi, enteritisi... Pod dejstvom flore, sulfasalazin se cepa u sulfapiridin i 5 ASA (5
aminosalicilnu kiselinu) koja deluje anti inflamatorno. Sulfapiridin je toksičan za spore acetilatore.
SA ZA LOKALNU PRIMENU
Sulfacetamid-Na. Za bakterijski konjunktivitis i trahom. Srebro-sulfadiazin (SANADERM®) za opekotine.
NE sulfonamida: SVI su unakrsno alergeni i alergeni na strukturno slične lekove- inhibitore CA, tiazide, furosemid,
oralni hipoglikemici (sulfonilureja). Ospa, groznica, fotosenzibilizacija, urtikarrija, EEM, Sy Stevens Johnson, sy Lyell
Git , UGT tegobe.
Acetilovani metaboliti se mogu nagomilati u urinu, naročito pri kiselom pH kristalurija, hematurija. Urinarni
problemi se izbegavaju dobrom hidracijom i diurezom i održavanjem visokokg pH .
Kontraindikovani su u graviditetu (kernikterus)
SULFAMETOKSAZOL TRIMETOPRIM (KOTRIMOKSAZOL)
Inhibiraju dihidrofolat reduktazu bakterija (50 000 puta jače nego isti enzim kod ljudi koji pretvara folnu u aktivnu
folinsku kiselinu). Sulfametoksazol blokira nastanak folne od PABA a trietoprim blokira prelazak folne u aktivnu
folinsku. Posebno imaju bakteriostatsko dejstvo dok zajedno deluju baktericidno.
Farmakokinetika: dobra resospcija i raspodela nakon oralne primene (i u CST). Trimetiprim je lipofilniji pa mu je Vd
veći nego sulfametoksazolu pa se daju u odnosu 1:5 i na taj način se postiže odgovarajuća th koncentracija oba leka.
Trimetoprim je bazan pa se nagomilava u kiseloj vaginalnoj tečnosti i prostati (ion trapping)
SPEKTAR: Većina G+ i G- bakterija. Resitentni su: P.aeruginosa, B.fragilis; enterokokus. Problem je razvoj rezistencije
sojeva E.coli. Relativno visok procenat urinarnih izolata je trenutno rezistentno.
TH primena: Daje se 2 puta na dan po 2 tablete (80g trim + 400 sulfa)
 Akutne urinarne infekcije- oralno
 Pneumocistis pneumonija – veće doze. Kod imunokompromitovanih i.v
 Profilaksa kod neutropeničara
 Šigeoza
 Salmonele otporne na hloramfenikol i ampicilin
 Prostatitis
 Profilaksa rekurentne urinarne infekcije žena (pola tablete 3puta nedeljno)
NE, Predvidivi: megaloblastna anemija, leukopenija, granulocitopenija. Sprečava se davanjem folinske
kiseline(leukovorin) i drugi NE kao i kod drugih sulfonamida.posebno su teški NE kod AIDS bolesnika. Kod starih inače
sulfonamidi mogu izazvati EEM, Sy Stevens Johnson, sy Lyell...
SULFASALAZIN
Je konjugat sulfapiridina i 5ASA. Tek u kolonu se aktivira i ostvaruje efekte.
MD: Crevne bakterije oslobađaju enzime koji kidaju AZO vezu između sulfapiridina i 5ASA.  sulfapiridin se oslobađa
i metabolizuje a 5ASA deluje (inhibira lipooksigenazu i oslobađanje inflamatornih medijatora LT)
ANTIINFLAMATORNO DELOVANJE
Indikacije: ulcerozni kolitis, Crohnova bolest... mogu se primeniti oralno ili u vidu klizme.
4 ASA
To je paraaminosalicilna kiselina. Stabilnija od 5ASA. Koristi se u vidu klizme u th proktokolitisa.

18.UROANTISEPTICI
Daju se u th mokraćnim putevima jer se pri izlučivanju mokraćom tu i koncentrišu i dostižu th koncentracije.

141
NITROFURANTOIN, METENAMIN-MANDELAT, HINOLONI , kao i drugi ab koji se koncentrišu u urinarnom traktu.
Daju se uglavnom na 6h, oralno
NITROFURANTOIN
Osim što se brzo resorbuju, brzo se i eliminišu.
Spektar: G+, G- (uključujući i E.coli). Proteus i pseudomonas su rezistentni.
Indikacije: hronične urinarne infekcije (za akutne sulfonamidi!)
NE. Muka , povraćanje, alergije (kad se jave, teške su). Najteže- periferni neuritis.
METENAMIN-MANDELAT
U kiselom urinu oslobađa formaldehid koji deluje protiv bakterija. Daje se kada je th lekovima prvog izbora
neuspešna. Radi postizanja kisele sredine u urinu, daje se vitamin C. Bakterije ne formiraju rezistenciju na
formaldehid pa nema rizik od rezistencije. Koristi se u hroničnoj, supresivnoj terapiji. Kad se postigne sterilnost urina,
smanjuje mu se doza
HINOLONI
Deluju baktericidno. Prva otkrivena je NALIDIKSINSKA kiselina.
MD: blokiraju DNK žirazu(G- bakterija) i topoizomerazu IV (uglavnom G+ bakterija) blokada sinteze DNK
AB spektar: E.coli, Salm, Shig, Enterobacter, campylobacter, neisseria, Staf (sem MRSA).
Uroantiseptici :
 NALIDIKSINSKA KISELINA
 PIPEMIDNA KISELINA
 OKSOLONSKA KISELINA
NALIDIKSINSKA KISELINA:
Deluje na većinu G- bakterija, ali ne na Pseudomonas. NE: git i cns tegobe, leukopenija, povišenje transaminaza.
Kontraindikovani u prvom trimestru trudnoće i prvom mesecu života.
Indikacije: cistitis, uretritis, pijelonefritis.

PIPEMIDNA KISELINA(PIPEGAL®)
AB spektar: G- bakterije i pseudomonas !
Indikacije: cistitis, uretritis, pijelonefritis
NE: muka, povraćanje, dijareja, alergije... kontra: oštećenje bubrega, graviditet, bebe

19. ANTITUBERKULOTICI
Mehanizam rezistencije mikobakterija:
 Spor rast
Kohov bacil lako postaje rezistentan
 Bacili perzisteri
na antituberkulotike pa se moraju
 Debeo lipidni zid
kombinovati!
 IC preživljavanje
LEKOVI PRVE LINIJE IZBORA (5): IZONIAZID, RIFAMPICIN, PIRAZINAMID, ETAMBUTOL, STREPTOMICIN

1. IZONIAZID
On je hidrazid izonikotinske kiseline. Po sastavu sličan piridoksinu pa mu može ometati funkcije u organizmu.
Standardna antiTBC th najčešće obuhvata : IZONIAZID+RIFAMPICIN+PIRAZINAMID tokom prva 3 meseca pa onda
IZONIAZID+RIFAMPICIN narednih 6 meseci. Doza je 10mg/kg na dan.
SPEKTAR: deluje samo na bacile TBC! I to na većinu sojeva. Na atipične mikobakterije slabo deluje
MD: Inhibicija sinteze mikoline kiseline u ćelijskom zidu preko jednog enzima katalaze-peroksidaze kojom sprečava
sintezu mikolične kiseline.pasivnom difuzijom dospeva u bakt ćeliju. Može proći IC pa deluje i na IC bakterije.
Mikolična kiselina je esencijalna za bacil pa je izoniazid baktericidan.
Rezistencija: monoterapija izoniazidom izaziva brz nastanak mutacija kojim bacil stvara rezistenciju! Gen za katalazu-
peroksidazu može mutirati i gubitak ovog enzima uzrokuje to da izoniazid više ne sprečava sintezu mikolične kiseline.
Ne postoji unakrsna rezistencija sa drugim antiTBC lekovima pa se lekovi kombinuju.
Zbog kompeticije sa B6 vitaminom, izoniazid može ometati delovanje B6 vitamina. Sa izoniazidom, daju se i visoke
doze B6 vitamina cime izbegavamo očekivane NE. (neuritis)
Farmakokinetika: lek je lipofilan i lako prodire u tkiva i telesne tenosti. Koncentracija leka IC=EC! Metaboliše se u jetri
acetilacijom (NAT, N-acetil transferaza). Postoje genotipski varijeteti u aktivnosti NAT pa tako imamo brze i spore

142
acetilatore. Fenotip najčešće zavisi od rase i nacionalne pripadnosti. Defekt kod sporih acetilatora je zbog smanjene
produkcije ovog enzima. Brzi acetilatori su Japanci, spori su npr Skandinavci, jevreji... poluvreme eliminacije
izoniazida je kod sporih acetilatora duplo duže.
Primena:izoniazid je najšire primenjivan antiTBC lek. Daje se u kombinaciji sa drugim ab i vitminom B6. Koristi se i u
prevenciji TBC kod osoba koje su bile u kontaktu sa obolelim, naročit deca i imunokompromitovani. Profilaksa traje
do 6 meseci; kod dece 9 meseci; kod imunodeficij 12 meseci.
NE: nadražaj CNSa (glavobolja , konvulzije); periferni neuritis;
Izoniazid umanjuje metabolizam fenitoina pa mu povećava toksičnost.
Kontraindikovan kod bubrežnih bolesnika, u oboljenjima jetre, epilepsijama, psihozama...
2. ETAMBUTOL
Bakteriostatski deluje. Ograničen na M.tuberculosis. Inhibiše sinterzu arabino galaktana (komponente ćelijskog zida).
Takođe pojačava dejstvo rifampicina. Deluje i na mikobakterije koje su postale rezistentne na izoniazid. I on se ne
sme primenjivati kao monoth.
NE: 2-3% pacijenata ima prolazno oštećenje vida ; alergije; neuritis. Smanjuje izlučivanje mokraćne kiseline!
3. RIFAMPICIN
Polusintetski derivat rifamicina koji je prirodan, izolovan iz streptomyces.
Spektar: mikobakterije, G+ (slabije od penicilina), G- bakterije (slabije od tetraciklina),
MD: sprečava sintezu RNK tako što blokira RNK poly.
Nakon resorpcije difunduje u sva tkiva i u CST!
Indikacije: Osim u kombinovanoj th TBC;
 Eliminacija kliconoštva meningokoka
 Eliminacija staf kliconostva u farinksu
 Th veoma rezistentnih pneumokoknih meningitisa.
NE su retki.

Indukuje enzime CYP pa ubrzava metabolizam mnogih lekova (oralnih antikoagulanasa, kontraceptivnih lekova...)
Rifampicin povećava eliminaciju metadona može izazvati sindrom metadonske apstinencije.
RIFAXIMIN je derivat rifampicina. Isto deluje. Samo što se ne resorbuje nakon oralne primene pa mu je delovanje
ograničeno na git. Daje se u th putničkih dijareja (ETEC), alternativa za C.difficile kod rezistentnih sojeva na
metronidazol.
4. PIRAZINAMID
Hemijski srodan nikotinamidu. Visoko specifičan za M.tuberculosis. Prema preporukama (American Thoracic Society,
CDC), mesto pirazinamida je na početku terapije, u prva 2 meseca lečenja TBC.
U CST doseže skoro istu koncentraciju kao u plazmi! NE: dozno zavisno reverzibilno oštećenje jetre.
5. Streptomicin (vidi u aminoglikozidima)
ALTERNATIVNI ANTITUBERKULOTICI:
Lekovi druge linije: ETIONAMID, AMIKACIN, FLUOROHINOLONI (CIPROFLOKSACIN, OFLOKSACIN), KAPREOMICIN,
CIKLOSERIN, PAS, VIOMICIN, RIFABUTIN
Daju se ako postoji rezistencija na lekove prve linije, u slučaju neuspeha th, ili ako su kontraindikovani.
ETIONAMID
Srodan izoniazidu i ima isti MD. Zavisno od koncentracije deluje bakteriostatski ili baktericidno.
AMIKACIN
Većina sojeva osetljivo. Rezistencija može biti ukrštena sa kapreomicinom.
CIPROFLOKSACIN I OFLOKSACIN
Deluju i na G+ i G- bakterije i M.tbc i druge mikobakterije. Mogu se davati u prevenciji nastanka tbc kod osoba koje
su bile u kontaktu sa obolelim , i kada je utvrđeno postojanje rezistentnog uzrokovača na standardnu th.
REZERVNI ANTITBC:
KAPREOMICIN: postoji ukrštena rezistencija sa viomicinom i kanamicinom
CIKLOSERIN
PAS: strukturno slična sulfonamidima
VIOMICIN: Brz razvoj rezistencije. Oto i nefrortoksičan
Rifabutin: deluje bolje na oportunističke mikobakterije (avium, intracelulare...)

143
 20. ANTIBIOTICI ZA LOKALNU PRIMENU
Primenjuju se lokalno zbog visokog stepena toksičnosti kada se resorbuju u sistemsku cirkulaciju.
POLIMIKSIN, BACITRACIN, NEOMICIN
1. POLIMIKSIN
To je peptidni ab izolovan iz raznih vrsta bacila. U th se koriste polimiksin B i E.
MD: oštećenje ćm i izmena propustljivosti membrane. Deluje i na bakterije u mirovanju.
Spektar: Deluje na G- bakterije , naročito na Pseudomonas. Većina sojeva proteus and serratia su rezistentne, kao i
gram-positivne bakt.
Rezistencija je retka. Primenjuje se u vidu rastvora, masti... u infekcijama kože, oka, uha... može se dati oralno u
infekcijama gita jer se ne resorbuje nakon oralne primene. Dat parenteralno, izrazito je neurotoksičan i
nefrotoksičan.
2. BACITRACIN
Izoluje se iz kultura B.subtilisa
Spektar: sličan prirodnim penicilinima.
MD: inhibicija sinteze mureina i narušenje membrane.
Radi proširenja spektra, kombinuje se sa neomicinom (proširuje se dejstvo i na G- bakterije)
3. NEOMICIN
Srodan streptomicinu.Neomicin je aminoglikozidni ab inhibira sintezu proteina . Videti mehanizam dejstva u
pitanju o aminoglikozidima! Deluje i na G+ i G- bakterije.
Indikacije: infekcije kože i sluznica (ulkusi, opekotine, rane...)
Kombinuje se sa bacitracinom.
Oralna primena: u enterokolitisu. Iako se slabo resorbuje nakon oralne primene može biti ototoksičan.
Ukrštena je rezistencija sa kanamicinom!

21. ANTIMIKOTICI ZA SISTEMSKU PRIMENU

Antimikotici za sistemsku primenu su: AMFOTERICIN B; FLUOCITOZIN; AZOLI; GRIZEOFULVIN, TERBINAFIN,
EHINOKANDINI
Antimikotici za lokalnu primenu: NISTATIN, AZOLI, TOLNAFTAT, NATAMICIN, TERBINAFIN
Sistemski antimikotici mogu lečiti i sistemske i lokalne infekcije.

Za ergosterol se vezuju i ometaju ĆM:

amfB; nistatin(polieni)
Sintezu ĆM ometa:
kaspofungin(ehinokandini)
Sinteza ergosterola:
flukonazol, verikonazol, itrakonazol,
terbanafin
Sintezu NK blokiraju:
5fluorouracil

1. SISTEMSKI ANTIMIKOTICI ZA LEČENJE SISTEMSKIH GLJIVIČNIH INFEKCIJA

 AMFOTERICIN B:
To je amfoterni, polienski (mnogo dvostrukih veza) makrolid.
Spektar delovanja: Histoplazma, Kriptokok, kokcioides, kandida, blastomices, saprotriks. Ne deluje na bakterije
MD: fungicidno. Narušava ergosterol, komponentu ćelijske membrane gljiva (u ljudskoj ćeliji je holesterol). Menja
permeabilnost membrane stvara pore kroz koje izalaze elektroliti i molekuli pa ćelija lizira. Specifičnost za
membranu gljiva nije potpuna pa je amfB toksičan!
Farmakokinetika: daje se iv. Jako slab prodor u CST pa se mora dati intratekalno. Zbog loših fizičko-hemijskih
osobina, dobijeni su novi preparati , lipozomalni, manjeg dijametra. Ovako je amfB dosta podnošljiviji , sa manje NE.

144
Indikacije: sistemske gljivične infekcije. Poseban značaj u sistemskoj kandidijazi. Kombinuje se sa fluocitozinom (radi
sprečavanja rezistencije na fluocitozin i smanjenja doze amfB) u th meningitisa (candida, cryptococcus). Može se
koristiti lokalno (ispiranje bešike, lokalno intraartikularno...)
NE: nefrotoksičnost(renalna tubulska acidoza)i hepatotoksičan! Anemija. Poremećaji ravnoteže i elektrolita, pad TA...
lipozomalni amfB nije nefrotoksičan!
 FLUOCITOZIN: (5fluorocitozin)
Spektar: kandida, kriptokok, neki sojevi Aspergilusa.
Gljivične ćelije ga preuzimaju pomoću citozin permeaze  pretvara se u aktivne metabolite koji inhibišu DNK i
RNK(blokira timidilat sintazu koja pretvara dUMPdTMP). Sinergistički deluje sa amfB. Ravnomerno se raspodeljuju
u organizmu (i u CST). Dugo poluvreme (36h).
Indikacije: kriptokokoza, kandidijaza, Blastomikoza. U težim infekcijama kombinuje se sa amfB.
NE: pretežno hematološki poremećaji (pad svih loza)  ovo se sprečava davanjem uracila.
 DERIVATI AZOLA
Relativno netoksični. To su sintetska jedinjenja. Prema broju atoma azota u 5očlanom prstenu razlikujemo:
IMIDAZOLI: ketokonazol, mikonazol, klotrimazol
TRIAZOLI: itrakonazol, flukonazol, vorikonazol
MD: Inhibiraju gljivini P450 (14 alfa sterol demetilaza) i smanjuju SINTEZU ergosterola! Azoli imaju mnogo veći
afinitet za gljivični p450 nego za ljudski. Moguća rezistencija.
Indikacije: kandida, kriptokok, endemske mikoze (blastomikoze...), ITRAKONAZOL može za aspergilozu! Mogu
delovati na Lišmaniju.
Interakcije se mogu desiti sa drugim lekovima usled nefovoljne specifičnosti za p450 gljiva.
KETOKONAZOL: od ostalih se razlikuje po izrazitoj nespecifičnosti i sledstvanoj interakciji sa drugim lekovima.
Remeti metabolizam drugih lekova. Povećava ciklosporin u krvi, ometa metabolizam steroidnih hormona .
Indikacije: mukokutana kandidijaza, kokcidiomikoza... terapijska širina mala !
Može se koristiti u th Kušinga : jer smanjuje glukokortikoide (steroidni hormoni)
ITRAKONAZOL: skuplji od ketokonazola. Bolja mu je specifičnost! Indikacije: dermatomikoze, onihomikoze, jedini od
azola koji može u th aspergiloze; lek izbora u th histoplazmoza, blastoikoza...
FLUKONAZOL: Razlikuje se od ostalih po dobroj rastvorljivosti u H2O i dobar prodor u CST. Indikacije: lek izbora za
kriptokokni meningitis. Profilaktička primena kod imunokompromitovanih dovodi do infekcije.
VORIKONAZOL: Značajan u th kandida krusei koja je rezistentna na flukonazol.
 EHINOKANDINI (KASPOFUNGIN, ANIDALAFUNGIN, MIRAFUNGIN):
Candida, Aspergillus. Sprečavaju sintezu glukana iz ćelijskog zida gljiva. Kaspofungin može biti deo početne th
invazivne kandidijaze i kod pacijanata sa sistemskom Aspergilozom a ne odgovara na th amfB i itrakonazolom.
2. SISTEMSKI ANTIMIKOTICI ZA TERAPIJU LOKALNIH INFEKCIJA
TERBINAFIN, GRIZEOFULVIN.
TERBINAFIN:
Sintetski lek. Dobar za dermatomikoze, naročito onihomikoze. Ometa sintezu ergosterola (inhibira skvalen
epoksidazu). Deluje fungicidno.
GRIZEOFULVIN:
Prirodan , izolovan iz Penicilliuma.
SPEKTAR: trichophyton, microsporum, epidermophyton. Ne deluje na bakterije.
MD: inhibira sintezu NK i ometa mikrotubula. Deluje fungistatski. Ima afinitet za obolelu kožu a deponuje se u
keratinu. Inhibira dalje širenje mikoza. Po odbacivanju inficiranih slojeva ketarina, stvaraju se novi, neinficirani!
Indikacije: Dermatomikoze, naročito T.rubrum. Daje se oralno. Lokalno nema efekta.
Kontraindikovan u ranoj trudnoći, težim oboljenjima jetre i bubrega.

22. ANTIMIKOTICI ZA LOKALNU PRIMENU

NISTATIN, MIKONAZOL, KLOTRIMAZOL, EKONAZOL, TOLNAFTAT, NATAMICIN
NISTATIN:
Poliesnki makrolid. Ima relativno širok spektar ali najbolje deluje na C.albicans. vezuje se za ergosterol pa se
povećava propustljivost membrane  liza ćelije usled gubitka elektrolita i molekula.
Ne resorbuje se nakon oralne primene, ali se može koristiti lokalno u th monilijaze (oro faringealne kandidijaze) i
vulvovaginalna kandidijaze. Oralne doze sadrže do milion jedinica dok vaginalete do 100 000 jedinica.

145
MIKONAZOL:
2% krem u th dermatofitoze i vulvo vaginalne kandidijaze. NE: troboflebitis, povraćenje, anemija ,alergije...
KLOTRIMAZOL (CANESTEN®)
Isuviše toksičan za sistemsku primenu. Širok spektar delovanja, vaginalete, krema... lak prodor u epiderm.
EKONAZOL
Lak prodor u str corneum. Manje od 1% primenjenog ekonazola ipak dospeva u sistemsku cirkulaciju. NE: svrab,
crvenilo, peckanje
TOLNAFTAT
Kandida rezistentna, dermatofiti osetljivi.
NATAMICIN: lokalno u oftalmologiji u th keratitisa.
Benzoeva + Salicilna kiselina = Witfildova mast! – benzoeva kiselina ima fungistatsko dejstvo dok je salicilna
keratolitik. I u odnosu 2:1 se daju za tinea pedis.

23. ANTIVIRUSNI LEKOVI (HERPES, INFLUENCA, HEPATITIS)

Problem antivirusnih lekova je specifičnost. Da bi bili efikasni (da zaustave replikaciju virusa), trebalo bi da se
primenjuju u hemoprofilaksi .
Principi virusne th:
 Direktna inaktivacija virusa- virocidno dejstvo
 Inhibicija replikacije virusa u ćeliji- antivirusno dejstvo
 Modifikacija odgovora domaćina na virus- imunomodulacija
PODELA ANTIVIRUSNIH LEKOVA

VZV i HSV INFLUENCA CMV HBV + HCV

ACIKLOVIR AMANTADIN GANCIKLOVIR LAMIVUDIN
VALACIKLOVIR ZANAMIVIR VALGANCIKLOVIR ADEFOVIR
FAMCIKLOVIR RIBAVIRIN FOSKARNET IFNalfa, pegIFN alfa
PENCIKLOVIR IFN RIBAVIRIN

1. LEKOVI PROTIV HSV I VZV

ACIKLOVIR: Deluje na HSV 1i2 i VZV, slabije na CMV i EBV.
MD: inhibiše sintezu virusne DNK. Ulazi u ćeliju i u njoj se fosforiliše (virusna timidin kinaza) afinitet za virusni
enzim je mnogo veći nego za čovekov. Aciklovir trifosfat je 40-100x više koncentrisan u inficiranoj ćeliji nego u
zdravoj. Aciklovir se inkorporira u virusnu DNK i inhibira virusnu DNK poly (u znatno manjoj meri ljudsku DNK poly).
Rezistencija: sojevi virusa kojima nedostaje timidin kinaza. Ovi sojevi su osetljivi na foskarnet.
Farmakokinetika: raspodeljuje se i u likvor!
Indikacije: oralni i genitalni herpes. 200mg , 5x na dan, 5-7 dana. HSV encefalitis iv se daje aciklovir.
VALACIKLOVIR: nakon oralne primene, pretvara se u aciklovir !
FAMCIKLOVIR I PENCIKLOVIR- spektar: HSV; VZV, EBV, HBV. Takođe se fosoriliše u ćeliji i takođe inhibira virusnu
DNK poly. Indikacije: rekurentni genitalni HSV; HZV.
TRIFLURIDIN: fluorisani pirimidinski nukleozid koji inhibira DNK poly virusa. Deluje na HSV1 i 2 i adenoviruse!
Lokalno se primenjuje u keratokonjunktivitisu HSV .
2. LEKOVI PROTIV CMV
GANCIKLOVIR: ulazi u ćeliju i fosforiliše se  inhibira DNK poly ugrađujući se u DNK CMVa. Spektar: CMV, HSV, VZV,
EBV. 100 puta jači od aciklovira za CMV. Odmah nakon prestanka th, nastavlja se replikacija virusa !  recidiv.
Ukoliko se th ne prestane i nastavi sa odgovarajućom dozom za održavanje, može doći do potpunog oporavka.
NE: krvne diskrazije, hefrotoksičnost,konvulzije.
VALGANCIKLOVIR: Pro-lek: dejstvom enzima jetre pretvara se u ganciklovir.
CIDOFOVIR: Citozinski nukleozid. Deluje na: CMV, HSV, VZV, EBV, ADENO,PAPILOMA. Indikacija: CMV retinitis. Daje
se iv i lokalno.
FOSKARNET: neorganski pirifosfat: inhibiše DNK poly, RNK poly; reverznu transkriptazu (RT) HIVa. Direktno deluje
bez prethodne fosforilacije. Spektar: HSV, VZV, CMV, EBV, HBV, HIV. Daje se oralno i iv. Raspodeljuje se i u likvoru.
Oko 30% leka se deponuje u kostima (biopoluvreme nekoliko meseci)
Indikacije: CMV retinitis, HBV rezistentne infekcije na aciklovir, CMV git infekcije…

146
NE: nefrotoksičnost, halucinacije, genitalne ulceracije (jako jonizovan lek u urinu!
FOMIVIRSEN: daje se intravitrealno za CMV retinitis kod obolelih od AIDS.
3. LEKOVI PROTIV INFLUENCE
AMANTADIN + RIMANTADIN: ciklični amini. Inhibišu otvaranje virusne RNK u zaraženoj ćeliji.  sprečava replikaciju
virusa.
RIBAVIRIN: guanozinski analog koji se fosforiliše IC dejstvom enzima ćelije domaćina. Inhibiše virusnu RNK poly.
Deluje na veći broj DNK i RNK virusa! Kod dece sa RSV daje se u vidu aerosola. U th Lassa virusa i hemoragijske
groznie i influenze daje se i.v.
NE: depresija k.srži; teratogen je;
ZANAMIVIR: inhibitor neuraminidaze !
4. HBV I HCV
LAMIVUDIN: Efekat brži od IFN. Nivoi HBV DNK se tokom jednogodišnje th lamivudinom smanje za do 98%.
Lamivudin trifosfat je potentan inhibitor DNK poly i RT!
ADEFOVIR: analog je AMP. U ćeliji se pretvara u ADP. Inhibira DNK poly.
IFNala i pegIFN alfa: za th HBV i HCV. PegIFN alfa nastaje dodavanjem polietilenske grupe na IFNalfa. NE:
hematološki poremećaji, nauzeja, zamor, glavobolja, ospe, alopecija…
RIBAVIRIN: Guanozinski derivat. Aktivira se IC fosforilacijom. Inhibira virusnu mRNK . U th HCV kombinuje se sa
pegIFN alfa, jer monoterapija nema efekta !!!
NE: hemolitička anemija. Teratogen kod lab životinja pa je kontraindikovan u trudnoći.

24. ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI

Postoji 5 podgrupa:
1. Nukleozidni inhibitori RT: ZIDOVUDIN, LAMIVUDIN, STAVUDIN
2. Nukleotidni inhibitori: TENOFOVIR
3. Nenukleozidni inhibitori : NEVIRAPIN, DELAVIRDIN
4. Inhibitori proteaza: SAKVINAVIR, RITONAVIR, INDINAVIR
5. Inhibitori fuzije: ENFUVIRTID
NUKLEOZIDNI INHIBITORI RT
Ovi lekovi se aktiviraju IC (virusna timidin kinaza). Mogu se inkorporirati u DNK.
ZIDOVUDIN(dideoksinukleozid): inhibira HIV replikaciju. Analozi zidovudina: dideoksitiidin, dideoksicitozin…
blokiraju RT! Raspodeljuje se i u CNS. Smanjuje mortalitet i komorbiditete u HIV pozitivnih pacijenata. Daje se oralno
na 4h. nakon mesec dana doza se prepolovi! Daje se profilaktički kod HIV pozitivnih da se uspori progresija u AIDS.
DIDANOZIN: kompetitivno inhibira RT. Bazna sredina inhibira lek! Daju se puferovani oblici da se poveća
bioraspoloživost. Kombinuje se sa zidovudinom.
LAMIVUDIN: deluje na HIV partikule koje su rezitentne na zidovudin. Aktivan na HIV1 i 2 i HBV.Ne daje se kao
monoterapija. Kombinuje se sa zidovudinom u th HIVa. Indikovan je i u HBV infekciji.
ZALCITABIN; STAVUDIN;
ABAKAVIR- aktivniji je od ostalih inhibitora RT. Česti NE , nekad fatalni.
NUKLEOTIDNI INHIBITORI RT
TENOFOVIR: analog adenozina. Kombinuje se sa drugim antiretrovirusnim lekovima.
NENUKLEOZIDNI INHIBITORI RT
Vezuju se direktno za specif mesto na RT, različito od nukleozidnih inhibitora. Ne zahtevaju fosforilaciju da bi bili
aktivni! Obično deluju specifično protiv HIV1. Blokiraju DNK i RNK zavisnu aktivnost DNK poly. Brzo se razvija rezist,
dakle nema monoterapije!
NEVIRAPIN: tipična komponenta režima antiretrovirusne th.naročito za sprečavanje prenosa HIVa sa majke na
novorođenče. Od NE mogu se javiti TEN (Lyell sy), Sy Stevens Johnson….
DELAVIRDIN sličan nevirapinu
EFAVIRENZ: dugo biopoluvreme! Mogući psihijatrijski poremećaji kao NE (depresija, noćne more…)
INHIBITORI PROTEAZA
Cine da virusna partikula postane neinfektivna, blokiraju sazrevanje virusne partikule. NE ovih lekova su: buffalo
torzo, facijalna i periferna atrofija, specifičan tip gojaznosti , hiperlipidemija, rezistencija na insulin. Spontana
krvarenja kod hemofiličara.
INDINAVIR: inhibira HIV1.Kombinuje se sa inhibitorima RT. Ima izvrsnu bioraspoloživost. Ovaj lek je inhibitor CYP pa
stupa u interakcije sa mnogim lekovima.
147
RITONAVIR: inhibira HIV1 .Dobra bioraspoloživost; paziti kod osoba sa oštećenjem jetre! Takođe stupa u interakcije
SAKVINAVIR:inhibira HIV1. Aditivno seluje sa inhibitorima RT. Mala bioraspoloživost
NELFINAVIR: daje se kod pacijenata kojima su kontraindikovani inhibitori RT.
AMPRENAVIR
INHIBITORI INTEGRAZE (RALTEGRAVIR)
Ova grupa lekova inhibira enzim integrazu i inhibira integrisanje virusne DNK u humani genom.
INHIBITORI FUZIJE
ENFURVIRTID: sintetski polipeptid. Vezuje se za specifičnu subjedinicu virusnog glikoproteinskog omotača i sprečava
fuziju virusnih i ćelijskih membrana. Daje se potkožno, u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. NE:
lokalni, na mestu davanja leka.

25. Antiparazitarni lekovi: antihelmintici, lekovi protiv šuge

Podela antiparazitnih lekova:
 INSEKTICIDNI I PEDIKULOCIDNI LEKOVI
 LEKOVI PROTIV ŠUGE
 FUNGICIDNI LEKOVI
 ANTIHELMINTICI
PEDIKULOCIDI
Heksahlorcikloheksan (lindan): mast, krema ili šampon. Koristi se u th Pediculosis corporis,capitis et pubis i u th
šuge. Jako efikasan. Lečenje se sprovodi kod svih članova porodice pacijenta!
MALATION: organofosfatni inhibitor Ach esteraze. Koristi se kao pedikulocid za Pediculosis capitis. Ubija odrasle vaši
i jajašca. Postoji resorpcija sa mesta lokalne primene (paziti kod trudnia, dojilja, dece)
PERMETRIN: Pediculus humanus, Phtirus pubis, Sarcoptes Scabei. 1% krema, koja se nakon 10 minuta u pedikulozi
spira, dok u th skabijesa spira se nakon 8 do 12 sati.
LEKOVI PROTIV ŠUGE
BENZIL BENZOAT, KROTAMITON, SUMPOR, HEKSAHLORCIKLOHEKSAN
Benzil benzoat: deluje na Ascarus scabei. Nanosi se na celu P kože jednom dnevno tokom 3 dana a četvrtog dana
mora da se spere. SVI ČLANOVI PORODICE ISTA PROCEDURA.
Krotamiton: osim skabicidno, deluje i antibakterijski i antimikotski.

148
Sumpor: sumporna mast ili sulfidi. Sumpor deluje i keratolitički,razaraju opnu parazita i njihovih jaja. Uklanja dlake!
Nedostaci su prljanje odeće i neprijatan miris
FUNGICIDNI LEKOVI
Vidi pitanja 21 i 22. Takođe, za dermatomikoze mogu se koristiti masne kiseline: propionska,undecilenska, kaprilna.
ANTIHELMINTICI
ALBENDAZOL: široko spektralni. Deluje na Askaris, trihuris i strongiloides. LEK IZBORA U th EHINOKOKUSA. MD:
blokira preuzimanje glukoze u parazit, prazni depoe glikogena i smanjuje sintezu ATPa.  imobilizacija parazita. U th
dozama ne prouzrokuje nikakve efekte kod čoveka. NE su blagi, najčešće git tegobe.Kontraindikovan kod dece ispod
2 godine i u trudnoći (teratogen). Ciroza jetre je takođe kontraindi.
BITIONOL: Protiv Fasciola hepatica i plućne paragonimijaze. Kontraindikovano kod dece ispod 8 godina.
DIETILKARBAMAZIN: Th filarijaza i tropske eozinofilije. MD: imobiliše mikrofilarije, menja im površinu. NE potiču od
odumrlih parazita (groznica, ospe, kašalj…)
IVERMEKTIN: th onhocerkoze i strongiloidijaze. Može i za skabijes. MD: GABA agonist deluje na Cl kanale
parazita paraliza helminata. Specifičan NE je Mazottijeva reakcija: nije posledica leka već ubijanja velikog broja
filarija groznica, glavobolja, vrtoglavica, ospa, dijareja, infektivni sy, artralgija, hipotenzija…
LEVAMIZOL: vidi u imunostimulansima
MEBENDAZOL: širok spektar. Th enterobiusa, ascarisa, Trichurisa, Ancylostome, ehinokokusa… MD: inhibira sintezu
mikrotubula nematoda i inhibira preuzimanje glukoze imobilizacija i ubijanje.kontraindikovan u prvom trimestru
graviditeta i insuficijenciji jetre.
METRIFONAT: Schistosoma haematobium. Ne deluje na druge Schistosome. Deluje preko aktivnog metabolita
dihlorvosa koji je inhibitor holinesteraze i parališe parazite. NE: posledica inhibicije holinesteraze (povraćanje,
dijareja, bolovi, bronhospazam…). Kontraindikovan u graviditetu
NIKLOSAMID- ne resorbuje se iz GiTa. Th tenije saginate i solium; himenolepsis nana… MD: ubija skoleks i segmente
cestoda. Inhibira oksidativnu fosforilaciju.
OKSAMNIKIN- jedina indikacija je th Schistosoma mansoni. Ne deluje na druge Šistozome. MD: vezuje se za DNK i
indukuje pomeranje parazita prema jetri gde ugine. Jedan od specifičnih NE: crvenkasto prebojen urin. Epilepsija i
graviditet su apsolutne kontraindikacije!
OKSANTEL-PAMOAT- jedina indikacija je trihuris trihura.
PIPERAZIN- Th askarijaze. MD: GABA agonist  paralizira parazit parazit biva izbačen živ.
PRAZIKVANTEL- protiv svih šistozoma, protiv mnogih trematoda i cestoda. To je prvi lek za th neurocisticerkoze. MD:
povećava propustljivost ĆM za Ca pa nastaje prvo snažna kontrakcija pa paraliza parazita.  vakuolizacija smrt i
dezintegracija parazita. Lek izbora za sve oblike šistozomijaze. Deca bolje podnose ovaj lek od odraslih. Specifične
kontraindikacije su OČNA CISTICERKOZA jer bi razaranje parazita trajno oštetilo oko i spinalna cisticerkoza.
PIRANTEL PAMOAT- širok spektar. Koristi se u th enterobius, ascaris, trichostromgylus. MD: depolarizacioni blok
spastična paraliza parazita parazit biva odstranjen normalnom peristaltikom.
SURAMIN- u th onhocerke i tripanozome. Lek je nespecifičan inhibitor mnogih enzima pa su indikacije stroge !!!
TETRAHLORETILEN- zastareo
TIABENDAZOL- lek izbora u th strongiloidijaze, kutane i visceralne larve migrans. MD: antiinflamatorna,
imunomodulatorna dejstva. Na parazite deluje tako što blokira dejstvo mikrotubula i inhibira enzim fumarat
reduktazu. Kontraindikovan kod dece lakse od 15kg, trudnica i bubrežnih bolesnika.

26. Amebicidi antimalarici

ANTIMALARICI
HLOROKIN, HININ, HINIDIN, MEFLOKIN I ARTEMISININ + lekovi sa slabijim i sporijim delovanjem: PIRIMETAMIN,
SULFONAMIDI, TETRACIKLINI. PRIMAKIN JE JEDINI LEK KOJI DELUJE PROTV TKIVNIH OBLIKA PLAZMODIJUMA koji
uzrokuju recidive (hipnozoiti- P.vivax i P.ovale). problem u th antimalaricima predstavlja brz razvoj rezistencije.
Klasifikacija lekova prema stadijumu parazita na koji deluju:
 Tkivni šizontocidi- protiv parazita u jetri
 Krvni šizontocidi- deluju na parazite u eritrocitima
 Gametocidi- ubijaju seksualne stadijume i njihovo prenošenje na komarca
Nijedna od grupa lekova ne prouzrokuje izlečenje svih formi parazita. Neki od lekova pružaju kauzalnu profilaksu tj
sprečavaju infekciju eritrocita.

149
 1. HLOROKIN
Nema efikasnost na ektraeritrocitne parazite  nije kauzalni antimmalarik  ne sprečava razvoj infekcije. Efikasan
je protiv: aseksualnih formi P.falciparum i P.vivax. Brzo zaustavlja simptome parazitemije. Ne sprečava recidive
vivax i ovale malarije!
Indikacija: Autni napadi malarije. Najčešće je korišćeni antimalarik.
Kontraindikacije: git oboljenja, neurološka oboljenja, krvne bolesti.
2. PIRIMETAMIN
Njemu je sličan trimetoprim. Koristi se za profilaksu, supresiju, i kombinovanu th malarije izazvane rezistentnim
sojevima P.falciparum. MD: inhibira dihidrofolat reduktazu koja redukuje folnu u aktivnu folinsku kiselinu-
prestanak deobe jedra. U cilju postizanja supraaditivnog efekta, kombinuje se pirimetamin sa sulfonamidima
sulfonamidi sprečavaju pretvaranje PABA u folnu kiselinu + pirimetamin koji pretvara folnu u folinsku. Ovom
kombinacijom se sprečava i nastanak rezistencije.
Indikacije: skoro isključivo u kombinaciji sa sulfonamidima. Nema efekta u akutnom napadu malarije. Sprečava razvoj
oplođenih gameta pa ima izvesnu profilaktičku aktivnost.
Hlorogvanidin , derivat bigvanida, po mehanizmu delovanja i indikacijama sličan pirimetaminu.
3. PRIMAKIN
Leči P.vivax i ovale- hipnozoite. Ne deluje na aseksualne oblike P.falciparum pa se tada koristi sa nekim krvnim
šizonticidima- hlorokinom. Deluje gametocidno na sve vrste.
Indikacije: radikalno lečenje P.vivax i ovale.
NE: methemoglobinemija: javlja se kad postoji kongenitalni defekt enzima NADH methemoglobin reduktaze .
Rizik od intravaskularne hemolize kod osoba sa deficitom G6PD.
Kontraindikacije: sistemska oboljenja poput SLE, RA…
4. MEFLOKIN
Efikasan u th P.falciparum malariji, rezistentnoj na hlorokin. To je snažan krvni šizonticid. Ne deluje na gametocide i
ne deluje na hipnozoite. Ispoljava dejstva na srce  produžava PR interval
Indikacije: profilaksa P.falciparum rezistentan na hlorokin. Kontraindikovan je kod dece ispod 15kg telesne mase i u
graviditetu.
5. HININ
Danas se ređe koristi. Koristi se kod sojeva rezitentnih na hlorokin. Deluje na eritrocitne oblike svih vrsta
Plasmodiuma , dakle to je krvni šizonticid. On je gametocid za P.vivax i ovale. Na gravidni uterus ima oksitocičko
delovanje a na muskulaturu kao miorelaksansi. Osim toga, deluje i antipiretički i analgetički.
NE: cinhonizam (glavobolja, nauzeja, poremećaj vida, vrtoglavica, zujanje u ušima). Hemoliza kod osoba sa deficitom
G6PD.
Kontraindikacije: hemoliza, graviditet, tinitus, neuritis optičkog nerva, m.gravis.
6. ARTEMISININ I DERIVATI
To su krvni šizonticidi sa dejstvom protiv svih vrsta Plasmodiuma. Značaj u th rezistetntnih sojeva.
7. SULFONAMIDI I SULFONI
Šizonticidno deluju protiv P.falciparum isto kao i na bakterije, inhibicijom sinteze folne kiseline. Kombinuju se sa
drugim antifolatima. Npr: pirimetamin+sulfadoksin ili pirimetamin+dapson.

ALTERNATIVNI LEKOVI: DOKSICIKLIN (TETRACIKLINI), HALOFANTRIN(orphan drug, samo u malariji se koristi)…

AMEBICIDI:
Mogu biti tkivni amebicidi i luminalni amebicidi.
Tkivni amebicidi: METRONIDAZOL, EMETIN I DIHIDROEMETIN, HLOROKIN. Eliminišu amebu iz tkiva
Luminalni amebicidi: DILOKSANID-FUROAT, JODOKINOL, NEKI AB (TETRACIKLINI, ERITROMICIN,PARAMOMICIN…)
1. METRONIDAZOL
Derivat je nitroimidazola. Efikasno deluje na tkivnu infekciju (absces jetre, zid creva, ekstraintestinalne amebe…).
Kombinuje se sa luminalnim amebicidima radi efikasnijeg izbacivanja i crevnih formi ameba. Metronidazol deluje na
trofozoite, ne na ciste. Prodire u sva tkiva i tečnosti. Koncentracija u pljuvački, žuči, CSTu, mleku dojilja je ista kao u
plazmi. Urin poprima mrku boju od leka.
MD: u prisustvu anaeroba i protozoa , metronidazol se redukuje. Produkti redukcije zatim ubijaju protozoe i
bakterije. Na bakterije deluje baktericidno; ubija trofozoite E.histolytica.
Indikacije: tkivna amebijaza, C.difficile infekcija, infekcije drugim protozoama (trichomonas, giardia, balantidium…)
150
Deluje baktericidno na sve anaerobe (pr B.fragilis), na klostridije.
Kontraindikacije: preosetljivost, trudnoća, laktacija…
NE: git smetnje, prolazna leukopenija, neurotoksične pojave, nepodnošljivost alkohola (kao disulfiram)
Ostali derivati nitroimidazola: tinidazol, nimorazol, ornidazol.
2. EMETIN I DIHDROEMETIN
Emetin prvobitno bio izolovan iz ipekakuane, danas se sintetiše.
MD: ireverzibilno blokira sintezu proteina i inhibira kretanje ribozoma duž mRNK. U toksikološkim eksperimentima
dokazano da oštećuje jetru, bubreg, skeletni i srčani mišić lab životinja. Emetin je blokator adrenergičkih i
holinergičkih receptora. Deluju samo na trofozoite!
Zbog svoje toksičnosti ne daju se u blagim formama amebijaze. Može se primeniti i u infekcijama Balantidium coli,
fasciola hepatica…
NE: GiT tegobe i KVS (tahikardija, aritmije, prekordijalni bol…)
Kontraindikacije: oboljenja srca, bubrega, polineuritisi; deca; trudnice.
3. HLOROKIN u prevenciji amebnog oboljenja jetre. I on se ne koristi u crevnoj amebijazi jer kao i prva dva
leka i hlorokin je tkivni amebicid
4. JODOKINOL
Luminalni amebicid. Najvažnija indikacija mu je intestinalna amebijaza. Može se koristiti i kod drugih crevnih
protozoa. Kliokinol je analog jodokinola, uzrokuje specifično neurološko oboljenje- SMON tj subakutna mijelo
optička neuropatija!
5. DILOKSANID
Takođe luminalni amebicid kao i jodokinol . DILOKSANID FUROAT je lek izbora za asimptomatsku crevnu amebijazu i
blagih oblika infekcije. Kod težih oblika nije odovoljno efikasan i nije efikasan u tkivnoj amebijazi.
NE: GiT tegobe (flatulencija, nauzeja, stomačni grčevi, dijareja….). Kontraindikovan u trudnoći i deci ispod 2 god.
6. PARAMOMICIN
Antibiotik širokog spektra, prirodan, izolovan iz roda Streptomyces. Lek za blagu do umerenu crevnu amebijazu.
Paramomicin je luminalni amebicid. Aminoglikozidne je prirode. Direktno deluje amebicidno ali i indirektno,
narušenjem crevne flore.
OSTALI AB: tetraciklini imaju blago amebicidno dejstvo. Ne smeju se dati deci mlađoj od 8 god i trudnicama.

TH ASIMPTOMATSKE INTESTINALNE AMEBIJAZE: diloksanid-furoat i jodokinol

BLAGA DO UMERENA INTESTINALNA AMEBIJAZA: kombinacija tkivnog i cevnog amebicida (metronidazol plus
diloksanid. )
TEŠKA INTESTINALNA AMEBIJAZA: ista kombinacija kao za umerenu plus nadoknada vode i elektrolita
AMEBNI APSCES JETRE i druge ekstraintestinalne amebijaze: metronidazol 10 dana + da se izbace amebe iz creva
daje se diloksanid.
Th LIŠMANIOZE I TRIPANOZOMIJAZE
Th lišmanioze: Na stiboglukonat (jedinjenje antimona) vezuje DNK i RNK parazita; AmfotericinB; pentamidin
th tripanozomijaze: suramin, melasoprol, eflornitin, nifurtimoks.

151
 TOKSIKOLOGIJA

1.Principi lečenja akutnog trovanja

Toksikologija je neuka koja se bavi proučavanjem trovanja (dejstvom otrova na organizam) kao i principima lečenja
trovanja. Najčešće su trovanja samoubilačka. Zadesna se uglavnom odnose na decu (najčešće gvožđem).
Najčešći uzročnici trovanja sa smrtnim ishodom:
 Antidepresivi Toksikologija može biti: toksikologija lekova i njihove kombinacije,
 Analgetici toksikologija zavisnosti; hrane i aditiva; pesticida; industrijska
 Psihostimulansi (street drugs) LEKOVI toksikologija (najznačajniji put ulaska su disajni putevi i koža),
 KVS lekovi toksikologija okoline, vojna toksikologija, radijacija.
 Alkoholi
 Gasovi i pare
 Hemikalije....
Otrovi imaju dozno zavisan efekat! Sa povećanjem doze povećava se broj osoba koji se mogu otrovati od date doze
(kvantalni odnos !!). Eksperimentalnim putem ispitaivane su određene toksične supstance i procenjivan stepen
rizika i stepen opasnosti i toksikolozi su određivali zapažene rezultate. Tako su izračunate: NOAEL- No observed
adverse effect level- najveća doza koja ne prourokuje vidljive efekte trovanja. LOAEL - lowest observed adverse
effect level- najmanja doza koja prouzrokuje toksičan efekat. I dalje važi iskaz Paracelzusa da je svaka supstancija
toksična i da se samo po dozi otrov razlikuje od leka. TOKSIČNOST je sposobnost supstancije da ošteti tkivo. Ta
osobina je dozno zavisna. Alkohol je malo toksična supstanca pa treba velika doza (nekoliko desetina grama) da bi
izazvao toksične efekte. Sa druge strane, botulinus toksin je izuzetno toksičan i pri veoma malim dozama (milioniti
deo miligrama). Rizik se određuje na osnovu vrednosti incidence trovanja ako dođe do ekspozicije.
Moguća je akutna i hronična ekspozicija otrovu. Akutna posrazumeva akutno uzimanje toksične doze leka a hronična
je danas sve aktuelnija jer se najčešće odnosi na karcinogene kojima je čovek svakodnevno eksponiran. Karakteristika
otrova koja ga bitno razlikuje od leka je to što otrov deluje ireverzibilno.
Farmakokinetika otrova: neophodno je što pre zaustaviti resorpciju trovanja; ako je otrov velikog afiniteta za neko
tkivo, biće ga manje u krvi a Vd će biti veći (tada hemodijaliza nije od pomoći!) ; neophodno je poznavati puteve
metabolisanja i izliučivanja otrova kako bi se što pre izbacio iz organizma. Otrovi na početku pokazuju kinetiku prvog
reda (koncentracija u plazmi se snižava eksponencijalno) a nakon saturacije mehanizama za izlučivanje menja se u
kinetiku nultog reda i poluvreme eliminacije se produžava !
DIJAGNOZA TROVANJA
Za dg važni su: anamneza (auto ili hetero), fizikalni pregled (neka trovanja imaju karakterističnu simptomatologiju,
obratiti pažnju na disanje, stanje svesti , zenice, miris izdahnutog vazduha). Određivanje otrova uzročnika radi se
labaratorijskim analizama uzorka.
PRINCIPI LEČENJA TROVANJA
Za neke otrove postoje antidoti dok za one koji nemaju antidote th je simptomatska.
a. NESPECIFIČNE OPŠTE MERE – SIMPTOMATSKA TERAPIJA:
Stanje svesti: neophodna je intenzivna nega za pacijente u komi. Izbegavati stimulanse CNSa zbog mogućih
konvulzija. Prvo obezbediti prohodnost disajnih puteva i intubirati! Sprečiti zapadanje jezika i napraviti gasne
analize. Ne davati kiseonik ako je jedini stimulus za spontanu respiraciju hipoksija!

KVS: ako je pacijent u stanju šoka, postaviti glavu naniže kako bi se mozak perfundovao adekvatno, davati infuzione
rastvore da se rehidrira i popraviti elektrolitni i acidobazni status; proceniti da li trebaju ß agnoisti (izoprenalin) za
stimulaciju rada srca. Ne davati alfa agoniste da se ne prouzrokuje VK i vazospazam.
Telesna temperatura: lekovi sa centralnim delovanjem često mogu poremetiti termoregulaciju, pa ako je neophodno
treba utopliti ili rashladiti bolesnika.
Izbacivanje otrova: otrovi koji se unose oralnim putem mogu se izbaciti ispiranjem želuca (unese se preko sonde oko
300 ml vode pa se velikom brizgalicom izbacuje tečnost iz želuca); primena laksanasa (izbacivanje iz donjih partija
gita); izazivanje povraćanja (mehaničkim drazenjem nepca ili emeticima – apomorfin, bakar sulfat); uklanjanje sa
kože i vidljivih sluznica (da bi se sprečila resorpcija- pranje hladnom vodom – topla voda bi uzrokovala vazodilataciju i
povećala bi resorpciju); hemodijaliza i peritonealna dijaliza.

SPECIFIČNA TERAPIJA- ANTIDOTI

Antidot antagonizuje dejstvo otrova. Hemijski antidoti obično vezuju otrov (helati) i blokiraju mu dejstvo a fiziološki
antidoti antagonizuju dejstvo otrova. Antidoti su uglavnom nespecifični.

152
Prema mehanizmu delovanja razlikujemo:

Hg, arsen HELATI 1. ANTIDOTI KOJI SE VEZUJU ZA OTROV: Na taj način se

Pb, plutonium DIMERKAPROL, EDTA grade stabilna jedinjenja koja su farmakološki neaktivna i izlučuju se
Fe DEFEROKSAMIN putem bubrega. Primeri u tabeli. U svim tabelama, na levoj strani je
Cu PENICILAMIN otrov a desno antidot
organofosfati OKSIMI, ATROPIN
Botulinum toksin ANTITOKSIN
heparin PROTAMIN SULFAT
cijanidi METHEMOGLOBIN

opioidi NALOKSON 2. ANTIDOTI KOJI DELUJU KOMPETITIVNO SA OTROVOM

muskarin ATROPIN NA NIVOU RECEPTORA: pošto je u pitanju kompetitivni mehanizam,
tubokurarin NEOSTIGMIN antidot primenjen u visokoj dozi izbacuje ortrov sa receptora!
CO O2
ANTIKOAGUL. VITAMIN K

Metanol Etanol 3. ANTIDOTI KOJI BLOKIRAJU NASTAJANJE TOKSIČNIJIH

Etilen glikol Etanol JEDINJENJA. Mehanizam: kompeticijom za enzime u jetri !
fluoroacetat Acetat

BROMIDI HLORIDI 4. ANTIDOTI KOJI UBRZAVAJU ELIMINACIJU OTROVA:

RADIUM Ca SOLI Povećanjem koncentracije sastojaka koji se normalno nalaze na mestu
gde je otrov deponovan
5. ANTIDOTI KOJI UBRZAVAJU PRETVARANJE OTROVA U NEOTROVNA JEDINJENJA : primer: korićenje NITRITA u
trovanju cijanidima u cilju stvaranja methemoglobina, koji vezuje cijanid. Plus za odstranjivanje cijanida neophodan
je Na TIOSULFAT- pod dejstvom transsulfuraze, iz tiosulfata i cijanida se stvara tiocijanat koji se lako izlučuje putem
bubrega.

DIGOKSIN Kalijum 5. ANTIDOTI KOJI USPOSTAVLJAJU OTROVOM OŠTEĆENU

METOTREKSAT Folinska kiselina FUNKCIJU: metotreksat smanjuje aktivnost folata i obrt ćelija koje se
AGENSI KOJI Vitamin C i metilen dele pa se egzogeno dodaje aktivna folinska kiselina koja u organizmu
DOVODE DO plavo normalno nastaje od folne; vit C i metilen plavo od methemoglobina
METHb-emije prave Hb koji je funkcionalan u zdravom organizmu; 5 fluorouracil je
5 fluorouracil Timidin antikancerski lek i smanjuje obrt purina pa se timidin nadoknađuje pri
trovanju ovim lekom.

2. AKUTNO TORVANJE ETANOLOM I METANOLOM

ETANOL
Tipični znaci trovanja alkoholom su posledica depresornog dejstva na CNS. Inicijalno, javlja se ekscitacija (posledica
inhibicije inhibitornih neurona), a potom vrtoglavica, ataksija, relaksacija mišića, pogrešno rasuđivanje.
Simptomatologija zavisi od koncentracije etanola u krvi. Akutno trovanje alkoholom tretira se pri koncentracijama
alkohola većim od 300mg/100ml.
Mehanizmi dejstva i simptomi:
 Akutno uzimanje etanola pojačava dejtvo GABA na njenim GABAa receptorima.
 Inhibiše transport adenozina i posledica toga je povećanje EC koncentracije adenozina a on pojacava
depresivne efekte na CNS.
 Antagonizuje dejstvo glutamata blokadom NMDA receptora
 Potenciranje rada inhibitornih serotonergičkih neurona

153
  Smanjenje oštrine vida- javlja se i pri nižim koncentracijama, čak i kod onih koncentracija koje ne
prouzrokuju druge znake pijanstva. Visoke koncentracije alkohola prouzrokuju i teže poremećaje vida
 Produženje reakcionog vremena- naročito značajno za vozače i saobraćajne nesreće.
 Poremećaj grube koordinacije skeletnih mišića – otežan govor i hod, kao i poremećaj fine koordinacije mišića
 Anksiolitički
 Euforija ili melanholija ili agresivnost u skladu sa karakterom
 Dezinhibitorno- osoba se ponaša kao da je “dekortikovana”, slobodnija je i čini stvari koje u treznom stanju
ne bi
 Sedativno
U jako velikim koncentracijama (400-600mg/100ml ) može dovesti do depresije vitalnih centara I smrti.
KONCENTRACIJA ETANOLA ZNAČAJNI EFEKTI
50 Euforija, poremećena koordinacija
80 Dezinhibicija, povećanje reakcionog vremena za svetlost i
zvuk, teža inkoordinacija
100-150 Potpuna inkoordinacija uz ataksiju i skandiran govor
200-300 Diplopija, amezija
300-400 Opšta anestezija, depresija disanja, poremećaji svesti do
kome
>400 Smrt!!!
**Napomena mg% = mg/100 ml
TERAPIJA AKUTNOG TROVANJA ETANOLOM:
Najčešće, pacijenti nisu životno ugroženi, i neophodna je opservacija i nega. Neophodna je nadoknada vode i
elektrolita, daje se infuzija glukoze radi ubrzavanja metabolizma etalnola i ako je neophodno(agresija pacijenta), dati
antipsihotike (NE BENZODIAZEPINE ZBOG ADICIJE DEPRESORNIH DEJSTAVA). U ovim uslovima, nivo alkohola se može
smanjivati brzinom oko 15mg/dl na svakih sat vremena.
U teškoj intoksikaciji, terapija se sprovodi zavisno od stanja CNSa i respiracije. Sprečiti aspiraciju povraćenog
sadržaja. Pacijente u komi je neophodno intubirati. Alkohol se lako meša sa vodom, pa je hemodijaliza dobar izbor.
METANOL
Toksične doze metanola su 10-30g a letalne 60-250ml. Trovanje nastaje kod ljudi koji konzumiraju alkohol koji je
nepravilno proizveden, iz nehata ili namerno. U Srbiji, epidemiološki podaci ukazuju da su prosečne koncentracije u
krvi kod otrovanih i stradalih bile veoma visoke- 10-140 mg/ml( mislim da je ovo pogrešio onaj ko je kucao knjigu :D ,
tj mislim da je bilo na 100ml, pitati)
Mehanizam toksičnosti: Sam po sebi, metanol nije u velikoj meri toksišan, ali njegovi metaboliti jesu- formaldehid i
mravlja kiselina. Farmakokinetski metanol se ne razlikuje od etanola, s tim što je metabolizam metanola više puta
sporiji..
Simptomi trovanja: Javljaju se nakon latentnog perioda (8 do 36h). Glavobolja, vrtoglavica,povraćanje, motorni
nemir, hladni ekstremiteti. Depresija CNSa, acidoza (zbog mravlje kis), oštećeenje vida do slepila zbog dejstva
formaldehida na n.opticus. Težina trovanja srazmerna je stepenu acidoze !
Terapija: Ako je prošlo malo vremena od trovanja, ispiranje želuca je prvi korak; specifična th i ključna u trovanju
metanolom je davanje rastvora Na hidrogen-karbonata radi suzbijanja acidoze !
Alkohol- daje se da bi se on metabolisao u jetri a izbegao metabolizam metanola! Neophodno je dostići
koncentraciju 100mg%.
Hemodijaliza- daje se otrovanim sa koncentracijom većom od 50mg%. Veoma je korisna ali uzeti u obzir da ona
eliminiše i etanol pa treba povećati infuziju etanola.
Simptomatska th
Fomepizol- antidot za metanol i etilenglikol (antifriz). On je kompetitivni inhibitor alkoholne dehidrogenaze pa
sprečava nastanak toksičnih metabolita. Daje se i.v i doza se mora povećavati jer indukuje sopstveni metabolizam.
Cena mu je jako visoka (1 doza –> više od 1000 USD) ali je mnogo bezbedniji od alkohola.

154
 3. HRONIČNO TROVANJE ETANOLOM
HRONIČNI ALKOHOLIZAM
Prema SZO, alkoholičar je onaj ko: konzumira veće količine alkohola uže od godinu dana; izgubila kontrolu nad
pijenjem, kod koje postoje telesni I psihički poremećaji.
Najvažnija terapija u alkoholizmu i apstinencijalnom sindromu nakon ostavljanja alkohola je psihoterapija a kao
pomoćna sredstva mogu se koristiti: naltrekson, disulfiram i akamprosat.
NALTREKSON – opioidni antagonist. Smanjuje žudnju za alkoholom kao i njegovo euforigeno dejstvo. Neželjeni efekti
su nauzeja, vrtoglavica i glavobolja.
AKAMPROSAT- derivat homotaurina koji je analog GABAe. Smanjuje naklonost ka pijenju kod apstinenata.
DISULFIRAM= inhibitor aldehidne dehidrogenaze u jetri ! On sprečava metabolisanje acetaldehida pa uzrokuje
nagomilavanje acetaldehida u organizmu sto je praćeno njegovim toksičnim efektima- osecaj toplote, crvenilo koze,
hipotenzija, nauzeja, vrtoglavica, povraćanje acetaldehidni sindrom. Zbog opasnosti koju acetaldehid moze
uzrokovati, ova procedura se obavlja samo u specijalizovanim ustanovama. Najteži neželjeni efekat, pored
pomenutih su konvulzije. Lek je kontraindikovan kod komorbiditeta (ciroza jetre, srčani bolesnici…)
U apstinencijalnom sindromu mogu biti korisni i: benzodiazepini(uklanjaju preveliku ekscitaciju koja se desi zbog
ushodne regulacije NMDA rec), klonidin(agonist alfa2 presinapt rec- inhibira preveliko oslobađanje transmitera),
propranolol (ß blokator, radi blokiranja dejstva simpatikusa).
Dejstvo hroničnog alkoholizma na CNS:
Najčešći neurološki poremećaj je generalizovano i simetrično oštećenje perifernih nerava koje počinje sa distalnim
parestezijama na šakama i stopalima.
Vernike – korzakovljev sindrom- udružen je sa nedostatkom tiamina. Karakteriše se paralizom očnih mišića,
ataksijom, poremećajem rasuđivanja, amnezijom. Neophodna je primena tiamina 50g intravenski pa 50g
intramuskularno svakog dana. Kod mnogih bolesnika može zaostati težak poremećaj poznat kao : korzakovljeva
psihoza.
Korišćenje lekova sa alkoholom može biti kobno. Alkohol može inhibisati metabolisanje određenih lekova, npr
antidepresiva i fenotiazina i ova kombinacija se može manifestovati kao adicija depresivnih efekata ! Tako etanol
potencira inhibitorno dejstvo sedativa. Pojačava dejsvo i: vazodilatatora, hipoglikemika kao i antiagregacijsko
delovanje aspirina.
Delirijum tremes- poremećaj u kome dominiraju hiperekscitabilnost, poremećaji percepcije i halucinacije. Dok
pacijent konzumira hronično alcohol, povećava se GABA transmisija a smanjuje dopaminergička adaptacija na ovo
stanje je smanjenje broja GABA receptora a povećanje gustine NMDA. Pri nagloj obustavi konzumiranja, oslobode se
NMDA receptori i postaju jako osetljivi i na najmanje koncentracije dopamina. Javlja se hiperekscitabilnost CNSa i
dolazi do konvulzija i pojačanja tonusa simpatikusa. Ovo stanje može biti indikacija za primenu: diazepama,
klometiazola, haloperidola. Diazepam dati tek nakon potpunog metabolzovanja etanola u krvi, u suprotnom može
doći do smrti. Klometiazol je hemijski sličan vitaminu B a ima sedatvino, hipnotičko i antikonvulzivno dejstvo.
Indikacije: delirium tremens, status epilepticus, eklampsija. Neželjeni efekti: hipotenzija, tahikardija, depresija
disanja. Ovi efekti se javljaju samo kad se lek da parenteralno.
Dejstvo na jetru: Kod alkoholičara dolazi do deponovanja masti i pojave masne jetre. Težak dugotrajan alkoholizam
dovodi do destrukcije hepatocita (povećano oslobađanje toksina iz creva koji dospevaju enterohepatičkom
cirkulacijom do jetre, povećan oksidativni stres i povećano oslobađanje sitokina) nekroza fibroza
(ciroza)ascites zaobilazi se portna cirkulacija varikoziteti vena abdomena i jednjaka kaput meduze ili ono
najopasnije, varikozteti u jednjaku i mogućnost krvarenja do smrti.
GIT: Dovodi do erozije epitela sluznice želuca kad se uzima u velikim količinama pa je ishod hronični gastritis.
Alkoholizam dovodi do malnutricije jer se metabolisanjem alkohola oslobađa velika količina energije pa se pijanac
zavara da je sit :D  smanjenje energije povećana oksidacija masnih kiselina povećanje triglicerida u krvi.
UGT: Atrofija gonada, sterilitet. U jetri je poremećen metabolizam estrogena pa se kod muškaraca javljaju znaci
feminizacije ( ginekomastija).
TERATOGENO : usled hronične konzumacije etanola u trudnoći, može se razviti Fetalni alkoholni sindrom
poremećen razvoj lica, široko položene oči, male jagodične kosti, smanjen obim glave, zaostajanje u rastu, mentalna
retardacija, udružene druge anatomske abnormalnosti. Drugo oboljenje koje se može javiti je: poremećaj razvoja
nervnog sistema zbog alkohola obuhvata poremećaje u ponašanju i kognitivnim i motornim funkcijama- češći je
oko tri puta od fetalnog alkoholnog sy. Studije su pokazale da konzumiranje većih količina alkohola čak i pre otkrića
trudnoće, može izazvati ova oboljenja.

155
 4. AKUTNO TROVANJE BARBITURATIMA
Zbog nadmoći nad barbituratima, kao i zbog veće bezbednosti primene, barbiturate su u najvećoj meri zamenili
benzodiazepini. Zbog toga je trovanje barbituratima sada ređe. Letalna doza im je više od 10 puta veća doze koja ima
hipnotički efekat.
Pri trovanju barbituratima, pacijent je u komi. Trovanje rano pogađa respiraciju. Disanje može biti usporeno,
ubrzano ili plitko. Kasnije, TA pada usled hipoksije vazomotornog centra, depresije srčane radnje i depresija
simpatičkih gangliona. Plućne komplikacije i bubrežna insuficijencija mogu biti fatalne koplikacije pri trovanju
barbituratima.
Terapija akutnog trovanja barbituratima: hemodijaliza je retko potrebna (radi se samo uz očuvanu funskciju
bubrega) . Ako je funkcija bubrega i srca očuvana, a pacijent hidriran, primenom diureze i alkalizacijom urina (jer su
barbiturati kiseline), izlučivanje barbiturata će se povećati. Ako je RESP sistema narušena, trebalo bi pokrenuti
mehaničku ventilaciju.
Jedna od glavnih pretnji je cirkulatorni kolaps, jer su pacijenti često primljeni su stanju hipotenzije ili šoka. Trebalo bi
rehidrirati pacijenta i normalizovati TA.
In famous cases, Marilyn Monroe, , Jimi Hendrix, died from a barbiturate overdose. :D

5. AKUTNO I HRONIČNO TROVANJE MORFINOM I DRUGIM OPIJATIMA

Može biti posledica kliničkog predoziranja, predoziranja iz nehata , kao i u pokušajima suicida. Akutno trovanje
opijatima ima za posledicu komu i respiratornu depresiju i karakterističnu miozu. Lečenje obuhvata primenu
NALOKSONA i NALTREKSONA (KOMPETITIVNI ANTAGONISTI MORFINA). Primena naloksona je ujedno i dg test jer
izostanag odg na nalokson ukazuje da trovanje opioidom nije uzrok komatoznog stanja ! Pokazalo se da kod
netolerantnih osoba, ozbiljno trovanje moze se desiti nakon oralne primene 40-60mg metadona. Prema starijim
saznanjima, zdrava odrasla osoba umire nakon unosa 120 ili više mg metadona per os ili 30mg parenteralno.
1. Akutno trovanje morfinom: prouzrokuju ga doze od 100mg i više. Glavni simtomi su koma, depresija disanja
sa cijanozom, mioza. Naloksonom i naltreksanom se prvenstveno poboljšav a depresija disanja.
2. Hronično trovanje: morfinska zavisnost se tretira u psihijatrijskim ustanovama. Naglim prestankom
uzimanja, nastaje apstinencijalni sindrom kao pokazatelj fizičke zavisnosti. Simptomi u apstinencijalnom
sindormu su suprotni uobičajenim efektima nakon primene morfina. Najizrazeniji su: nesanica, nemir,
razdražljivost, midrijaza, dijareja. Ceo apstinencijalni sindrom doeže svoj maksimum do 72h nakon
prestanka uzimanja,a povlači se nakon 2 nedelje. Poslednji simptom koji zaostaje je nesanica.
Simptomi i dijagnoza:
Pacijent koji se predozirao opijatima najčešće je na prijemu stuporozan, a pri većim dozama može biti i u komi.
Respiratorna frekvenca je uglavnom niska, cijanoza može biti prisutna. Nakon nekog vremena, progresivno pada TA.
Ako je pravovremeno obezbeđena oksigenacija, poboljšaće se i TA. U suprotnom, pacijent upada u šok. Pupile su
simetrične i sužene. Telesna temperatura pada a koža postaje hladna. Skeletni mišići postaju flakcidni, vilica je
opuštena a ježik može zapasti i blokirati disajne puteve. Smrt je najčešće posledica respiratorne insuficijencije. Edem
pluća je čest apojava pri trovanju opioidima.
Karakterističan trijas simptoma trovanja opijatima: koma,’ pinpoint’ pupile i depresija disanja.
Terapija:
Prvo treba uspostaviti prohodnost disajnih puteva i ventilaciju (ako je respiratorni centar u depresiji, onda se disanje
održava zahvaljujući hipoksičnom signalu iz karotidnih telašaca i aorte pa ne treba dati kiseonik jer je hipoksija ta
koja održava disanje). Opioidni antagonisti pokazuju jako dobar efekat na respiraciju, naročito NALOKSON.
Najbezbednije bi bilo da se standardna doza naloksona razblaži i polako primeni iv (neki pacijenti su jako osetljivi na
antagoniste, najčešćeuzivaoci heroina, pa posledica brze primene velike doze naloksona može biti withdrawal
syndrome). Vitalne funkcije treba posmatrati sve do potpune stabilizacije pacijenta. Doza za decu naloksona je
0.01mg/kg. Ukoliko se pacijent otrovao tramadolom ili propoksifenom , mogu se javiti kao simptom i toničko
klonički napadi, i oni se otklanjaju takodje naloksonom. Ne otklanjati nalokson prevremeno jer depresivni efekti
opioida mogu trajati do 72h pa pacijent može ponovo upasti u komu (naročito važno za metadon). Moguće je davati
i kontinuiranu infuziju naloksonom.
Terapija hroničnog trovanja, zavisnosti od morfina: METADON, METADIL-ACETAT, KLONIDIN
METADON: u cilju otklanjanja apstinencijalnih simptoma.

156
METADIL ACETAT: sintetski srodnik metadona i uklanja simptome. Efikasnost u rehabilitaciji je slična kao primenom
metadona
KLONIDIN: centralni antihipertenziv. Uklanja apstinencijalne simptome kod zavisnika od morfina. Prouzorkuje
sedaciju, analgeziju i depresiju disanja a NIJE opioid. Njegova dejstva se ne otklanjaju naloksonom !
.
6. Trovanje salicilatima i paracetamolom
SALICILATI
Salicilatima se najčešće truju deca- REYEOV SINDROM (akutna encefalopatija, disfunkcija jetre, masna infiltracija
jetre). Kod odraslih je češći sindrom salicilizma koji predstavlja hronično trovanje salicilatima. Kod dece se u akutnom
salicilizmu(trovanju) javja prenadraženost CNSa , hiperpnea, hiperpireksija, KVS kolaps. Okidač nastanku simptoma je
acidoza koju salicilati prouzrokuju.
Akutna intoksikacija:
 Karakterističan miris zadaha, povraćenog sadržaja i urina (acidoza!)
 CNS: konvulzije koje prati depresija CNSa pa može doći do težih poremećaja svesti- koma.
 Respiratorni: usled acidoze, javlja se hiperventilacija
 KVS: paraliza vazomotornog centra i kolaps. Moguće petehije zbog narušene funkcije trombocita
 A-B status i elektroliti: dolazi do pada pH i koncentracije bikarbonata. Bubreg smanjuje reapsorpciju pa dolazi
do hipo Na i hipoK.
Lečenje:
Specifičnog antidota nema pa se primenjuje simptomatska terapija. ABCD princip: obezbediti disajne puteve (A),
uspostaviti disanje (B), stabilizovati Cirkulaciju i Detoksikovati rganizam. Treba takođe regulisati ab status: iv Na
bikarbonat, nadoknada vode i elektrolita . radi ubrzanog izbacivanja aspirina alkalizovati urin.
Salicilizam: usled hroničnog trovanja aspirinom nastaju: glavobolja, vrtoglavica, tinitus, konfuzija, hiperventilacija,
nauzeja, dijareja, povraćanje…..
PARACETAMOL
Ima toksično dejsto na jetru i izaziva centrolobularnu nekrozu. Doze oko 10g teško oštećuju jetru. Prilikom
biotransformacije paracetamola nastaju toksični produkti koji, ako su u velikoj količini, isrpljuju glutation
(antioksidans) i povećava IC Ca što aktivira Ca zavisne enzime koji dovode do nekroze hepatocita. Ovaj toksični
metabolit je NAPBQI i on kada isrpi rezerve glutationa za detoksikaciju, stvara komplekse sa proteinima i između
ostalog narušava Ca ATPazu pa se Ca nagomilava u ćeliji i dovodi do nekroze.
Simptomi : muka, abdominalni bol, povraćanje, oštećenje jetre tokom prvih 12h. kasnije se javlja žutica i hepatička
encefalopatija na kraju ako se ne leči trovanje. Tada ogu nastati i: metabolička acidoza, akutna bubrežna
insuficijencija , aritmije.
Lečenje: za paracetamol ima antidot . ACETILCISTEIN – spada u mukolitike(pogledaj prvo pitanje RESP sistem). Acetil
cistein je donor SH grupa (tiolnih) i obnavlja redukovani glutation. Daje se u vidu i.v infuzije sa 5%glukozom u tri
navrata . započeti th što ranije ! moguća je I oralna doza acetilcisteina.

7. Trovanje teškim metalima

Najznačajniji u toksikologiji prema CERCLA ( Comprehensive Enviromental Respose Compensation and Liability Act)
su živa, olovo, arsen. Mehanizam toksičnosti: u elementarnom obliku nemaju toksičan efekat. Kada se unose u vidu
njihovih soli koje disosuju, nastaju joni teških metala koji imaju toksičan efekat. Oni se sa velikim afinitetom vezuju za
tiolne i hidroksilne grupe. Ovaj nastali kompleks narušava strukturu proteina i enzima koji učestvuju u metabolizmu
ćelije. Najviše su oštećeni git, bubrezi i CNS. Olovo ima poseban afinitet za kostnu srž i eritropoezu.
TROVANJE ŽIVOM
Pacijent se može otrovati isparavanjem elementarne žive, organskim jedinjenjima Hg ili neorganskim. Takođe se
može akutno trovati ili hronično biti izložen Hg. Toksičnost žive je otkrio još Hipokrat. Živa se nekad koristila u th
sifilisa kada su lekari bili vođeni Paracelzusovom čuvenom rečenicom o dozi i toksičnosti (a night with Venus  a
lifetime with Mercury  )
1. AKUTNO TROVANJE ORGANSKIM JEDINJENJIMA Hg: Organska jedinjenja Hg se koriste kao insekticidi i
fungicidi. Veoma su lipofilna pa lako prolaze membrane. Poluvreme eliminacije je 70 dana !!!
Simptomi trovanja: javljaju se nakon nekoliko nedelja latencije: tremor, nervoza, poremećaj hoda, oštećenje vida i
sluha, retardacija. Nema nefrotoksičnosti.u bubrezima uzrokuje nastanak MINIMATA bolesti (japanski grad u kome

157
su se ljudi trovali ovim jedinjenjima jedući ribu koja je jela planktone koji su preuzimali metil Hg). Minimata je
sindrom koji obuhvata sve pobrojane simptome plus tubulsku disfunkciju u bubregu.
Lečenje: hemodijaliza, penicilamin, politiolska smola (smola smanjuje resorpciju iz creva). Dimerkaprol se ne
primenjuje kod organskih jedinjenja Hg jer ne može da prođe u CNS. Tokom hemodijalize korisno je primeniti i noviji
helat, SUKCIMER koji pomaže izbacivanju žive.
2. AKUTNO TROVANJE NEORGANSKIM JEDINJENJIMA Hg : Hloridi žive se koriste u stomatologiji, baterijama,
toplometrima, u sastavu vatrometa…
Simptomi zavise od puta unosa: ako se inhaliraju onda se javlja bol u grudima, kratak dah, metalni ukus u ustima,
nauzeja, povraćanje. Ako se popije (oralni unos), prvo se jave GIT tegobe: bolovi u ustima, ždrelu, želucu, neroza,
vomitus. Otrov se izlučuje putem bubrega gde ima afinitet za tubulocite pa dovodi do ATN i sledstvene ABI (anurija->
uremija-> smrt) razlika od hroničnog trovanja koje prouzrokuje proteinuriju i disfunkciju glomerula. Vidljive sluznie
dobijaju pepeljastu boju.
Dijagnoza: meri se koncentracija Hg u krvi ali i u keratinu (dlaci) !!! keratin je bogat SH grupama pa Hg ima afinitet.
Lečenje: DIMERKAPROL je hemijski antidot i daje se intramuskularno. U njegovom nedostatku, primeniti dijalizu.
3. HRONIČNO TROVANJE ŽIVOM: uglavnom posledica profesionalnog izlaganja. Simptomatologija je od strane
CNSa: Erethismus mercuralis (depresija ili razdražljivost), nesanica, loša memorija, poremećaj u rukopisu,
tremor. Poredd CNSa nastaju i gingivostomatitis , hipersalivacija, uvećanje parotidnih žlezda. U bubregu
nastaju proteinurija edemi!
Lečenje: PENICILAMIN ORALNO
TROVANJE OLVOM
Može biti akutno i hronično:
1. AKUTNO TROVANJE Pb: olovo je ubikvitarno. Danas se sve više izbegava njegova primena (prave se
bezolovne boje, bezolovni benzin….). Kod male dece su česta trovanja olovnim bojama koje se ljušte sa
predmeta.
Simptomi: nadražaj želuca, , povraćanje belog sadržaja (olovo hlorid nastao reakcijom olovo i HCl u želucu), crna
stolica (olovo sulfid nastao reakcijom Pb sa H2S iz creva), olovna encefalopatija (konvulzije, edem mozga, ovećanje IK
pritiska).
Lečenje: i.v infuzija Ca-DINATRIJUM – EDTA i Mg sulfat.Olovnu encefalopariju leče diazepami kao su dominantne
konvulzije ili manitol za sniženje IK pritiska. Za koliku, spazmolitici. Sukcimer kod dece.
Dodatak: tetra-etil olovo( organsko olovo) je uljasta materija koju inhaliraju radnici na benzinskim pumpama.
Simptomatologija odgovara hiperekscitabilnosti CNSa i može ličiti na delirijum tremens. U th se daju antikonvulzivi i
simptomatska th jer helati nemaju efekta.
2. HRONIČNO TROVANJE Pb.(plumbizam): uglavnom radnici u industrijama. Olovo oštećuje hematopoezni
sistem i organe za reprodukciju kao i funkcije nerava (olovna paraliza). Tipične su bazofilne punktacije u
perfernom razmazu eritrocita. U gitu se javljaju: olovna kolika, opstipacija, olovni rub na desnima.
Lečenje je simptomatsko. Profilaksa eksponiranim osobama pomoću helata je kontraindikovana.
Dg: Olovo blokira enzim koji aminolevulinat (ALA) pretvara u porfobilinogen, pa je kod trovanja olovom u urinu
meriljiva povećana koncentracija ALA! Dakle dg se postavlja merenjem ALA u urinu.
TROVANJE ARSENOM
Ranije se arsen koristio u th, danas više ne (možda u nekim leukemijama, ali jako retko).
1. AKUTNO TROVANJE : nastaje nakon oralnog unosa arsena. Ako bolesnik preživi moguće su posledice na
hematopoezni sistem , CNS i periferni NS(neuropatija).
Simptomi: disfagija, jaka žeđ, gastroenteritis, povraćanje, proliv sa krvavim stolicama. Smrt uzrokuje paraliza vitalnih
centara u KM.
Lečenje: ispiranje želuca, izazivanje povraćanja, rehidratacija, popravljanje elektrolita, primena antidota dimerkaprol
i.m i održavanje penicilaminom oralno. Sukcimer (dimerkapto ćilibarna kiselina) je noviji derivat dimerkaprola i
klinički je efikasiji.
2. HRONIČNO TROVANJE: nespecifična simptomatologija: pigmentacija kože, opadanje kose, neuritis,GIT
tegobe, žutica… isti su antidoti kao i u akutnom trovanju.
3. TROVANJE ARSINOM: arsin je gasovito jedinjenje, deluje hemolitički ! to je najjači hemolitički otrov.
Simptomi su : hemolitička kriza, oštećenje bubrega! Lečenje : transfuzija, alkalna diureza, hemodijaliza ako
nastane ABI. Helati ne štite od hemolize !
TROVANJA U INDUSTRIJI
TROVANJE KADMIJUMOM, ANTIMONOM, BIZMUTOM se takođe može lečiti dimerkaprolom.
158
TROVANJE BERILIJUMOM dovodi do granulomatozne reakcije u plućima.Th je samo simptomatska kortikosteroidima.
TROVANJE MANGANOM: Napada uglavnom bazalne ganglije pa su simptomi slični parkinsonizmu. Simptomatska th
antiparkinsonicima.
TALIJUM: GIT simptomi, glavobolja, delirijum, konvulzije, koma. Antidot je DIFENILTIOKARBAZON (DITAZON).

8. Helirajući antidoti
Najznačajniji helirajući antidoti su: DIMERKAPROL, SUKCIMER, Ca-DINATRIUM EDTA, PENICILAMIN,
DEFEROKSAMIN, TRIENTIN. Ova jedinjenja se vezuju za slobodne metalne jone jakim kovalentnim vezama i grade
kompleksne farmakološki intertne hidrofilne molekule koji se lako izlučuju urinom. Daju se kako bi sprečili fazu
distribucije metala u organizmu tako da im je metod detoksikacije zapravo prevencija dejstva metala. Helirajući
antidoti se često vezuju za Ca i Zn u organizmu većim afinitetom nego za metal pa to prouzrokuje neželjene efekte.
Helirajući antidoti primenjuju se samo kod simptomatskih trovanja.
a. DIMERKAPROL: Ranije poznat kao BAL(British anti lewisite), jer se koristio za jedan bojni otrov koji je sadržao
arsen, LUIIZIT. U jednom molekulu ovog helata postoje dve susedne SH grupe koje vezuju po jedan jon
metala (ŽIVE, ARSENA I ZLATA). Kod trovanja olovom bolji je EDTA. Daje se intramuskularno. Neželjeni efekti
su: bol na mestu ubrizgavanja, parestezije u ustima, salivacija, nauzeja.
b. SUKCIMER: noviji derivat Dimerkaprola; nema SH već dve OH grupe. Zbog njih je manje lipofilan, slabije
prolazi membrane i ima manje neželjenih efekata. Može se dati deci. Ne blokira jone neophodnih
elemenata u organizmu. Daje se u trovanju : Hg , Pb, kadmijum, arsen…..
c. PENICILAMIN: Dobijen je od penicilina; po strukturi je sličan aminokiselini cistein. Ima jednu SH i jednu NH2
grupu i on vezuje jedan dvovalentni jon (Pb ili Hg). Ima manju moć od prva dva leka ali prednost je
mogućnost oralne primene. U th trovanja koristi se kao lek za održavanje. Osim u trovanju koristi se i u
Wilsonovoj hepatolentikularnoj degeneraciji.
d. KACIJUM DINATRIJUM EDTA: Sadrži Ca u sredini jedinjenja. Ima veliki afinitet za olovo. Daje se i.v sporom
infuzijom. Potencijalno toksičan za kostnu srž, bubrege, i moguć alergen.
e. DEFEROKSAMIN: antidot kod trovanja gvožđem. Izolovan iz gljive klase Streptomyces kao i streptomicin. Ima
tri OH grupe pa helira feri oblik Fe a ne Fe u Hb i citohromu (koje je fero). Daje se gastričnom sondom da se
blokira resorpcija Fe iz GITa pa onda se nastavlja intramuskularnom i iv primenom. Moguće alergijske
reakcije , bolovi u stomaku, dijareja, dispepsija, tahikardija i hipotenzija.
f. TRIENTIN:može se koristiti zajedno sa penicilaminom. On potpomaže th Wilsonove bolesti jer pospešuje
izlučivanje bakra. Pored trientina i peniclamina u Wilsonovoj bolesti se daje i K sulfid koji smanjuje resorpciju
Cu. Prouzrokuje deficijenciju Fe koja se mora nadoknaditi.
g. DRUGI HELATI: ditizon u trovanju talijumom i DTPA (dietilen triamino pentasirćetna kis) u trovanju
plutonijumom .
Dobar helat treba da je rastvorljiv u vodi, da ima veliki afinitet za otrovne metale a ne za endogene jone , da stvara
kompleks sa metalom koji je farmakološki intertan.
9. Trovanje kiselinama i bazama
Neorganske kiseline i baze su korozivni otrovi. Unose se oralno, zadesno ili samoubilački.
Kiseline: koncentrovana sirćetna kiselina (koristi se za zimnicu), hloridna (sona) kiselina u upotrebi kao sredstvo za
čišćenje.
Baze: Na hidroksid, K hidroksid i amonijak.
Otrovi se unose oralnom ingestijom u vidu koncentrovanih rastvora koji uzrokuju jak lokalni nadražaj i nekrozu.
Kiseline uzrokuju suve koagulacione nekroze a baze kolikvacione nekroze, vlažne. Vlažne nekroze su opasne jer su
ako su dovoljno duboke, mogu dovesti do perforacije organa i sepse.
Simptormi: jaki bolovi, stanje šoka. Posledice nekroze su fibroze i strikture organa (jednjaka).
Mehanizam toksičnosti: koagulacija proteina na sluznicama
Lečenje:
 Analgetici jakog dejstva (morfin)
 Ispiranje želuca u slučaju trovanja kiselinama u cilju razblaživanja otrova; kod trovanja bazama ne ispirati
zbog mogućnosti perforacije.
 Ne provocirati povraćanje zbog ponovnog prolaza kroz jednjak i iritacije.
 Voda, elektroliti, acidobazni status!
 Za trovanje bazama mogu se dati mleko, belanca I drugi protektivi sluznice.
159
  Nastanak striktura jednjaka prevenira se kortikosteroidima
10. Trovanje gljivama
Trovanje gljivama naziva se micetizam. Gljive roda Inocybe sadrže supstancije koje aktivraju M receptore i uzrokuju
muskarinske simptome.
Javljaju se: nauzeja, povraćanje, dijareja, vazodilatacija, znojenje, salivacija, bronhokonstrikcija. Simptomi nastaju
brzo posle ingestije gljiva ovog roda. Iste simptome prouzrokuje Ammanita muscaria ali ammanita sadrži manju
koncentraciju muskarina od Inocybe.
Druge gljive iz roda Ammanita: Sadrže AMA toksine koji uzrokuju oštećenje RNK polimeraze pa samim tim blokiraju
nastajanje mRNK i sintezu proteina. 90% fatalnih slučajeva trovanja gljivama je zbog roda Ammanita. Oni
prouzrokuju inicijalno GIT tegobe poput mučnine i dijareje pa onda ide jedno vreme bez simptoma na koji se
nadovezuje insuficijencija jetre i bubrega i smrt.
Gljive roda ammanita izazivaju i CNS simptome jer izazivaju oslobađanje i ekscitatornih i inhibitrnih NT pa nastaju:
ataksija, halucinacije, delirijum , sedacija… ako preovlađuju ekscitatorni simptomi, daju se benzodiazepini kao
simptormatska th.
Gljive roda Psylocibe (čarobne gljive, gljive ludare) oslobađaju aktivni sastojak psilocibin i druge triptaminske
derivate koji uzrokuje halucinacije. Deluju kao selektivni agonisti 5HT2 receptora
MUSKARINSKI SIMPTOMI IZAZVANI ROFOM INOCYBE I VRSTOM AMMANITA MUSCARIA BLOKIRAJU SE
ATROPINOM!!!
EFEKTI OVIH DRUGIH GLJIVA RODA AMMANITA I DRUGIH RODOVA SE NE OTKLANJAJU ATROPINOM PA JE DIJALIZA
JEDINI METOD UKLANJANJA OTROVA.

11. TROVANJE NIKOTINOM I PUŠENJE

Nikotin je u Evropu stigao u 16. veku i to u Veliku Britaniju na dvor kraljice Elizabete. Do druge polovine 19og veka,
pušio se u lulama i to samo muškarci. Krajem 19og veka započinje proizvodnja cigareta.
Farmakologija pušenja: Nikotin je farmakološki aktivna supstanca u duvanskom dimu. Osim nikotina, tu su i katran i
CO.
 Efekti na CNS: Nikotin deluje na N receptore u mozgu. Antagonist nikotinu koji se vezuje za ove receptore je
mekamilamin. Ovi receptori igraju važnu ulogu u hipokampusu i korteksu i samim tim u kognitivnim
funkcijama. Kao što aktivira ove receptore, nikotin uzrokuje desenzibilizaciju ovih receptora. Hronična
primena nikotina dovodi do adaptivnog povećanja broja ovih receptora kao odgovor na dugotrajnu
desenzibilizaciju. Efekti na spinalnom nivou: kočenje spinalnih refleksa stimulisanjem inhibitornih Renshaw
neurona u prednjim rogovima. Male doze nikotina dovode do povećanja pažnje dok velike doze dovode do
sedacije. Kod pacova, nikotin podstiče učenje.
 Periferni efekti: Nikotin je ganglijski stimulans, ali u prekomernim dozama dovodi do gangljske blokade (vidi
ANS) . efekti na periferiji: tahikardija, povećan TA, smanjenje GIT motiliteta, znojenje. Telesna težina pušača
je u proseku par kg niža od nepušača usled smanjene potrebe za hranom.
Farmakokinetika: od ukupne količine nikotina u cigareti, pušač resorbuje svega 10% . nikotin se iz cigarete brzo
resorbuje preko pluća, dok je dim izlule i cigare manje kiseo nego iz cigarete pa se bolje resorbuje preko bukalne
sluznice (pa se one ne uvlače za razliku od cigarete). Nakon cigarete, nikotin u krvi brzo raste i brzo se redistribuira pa
koncentracija u krvi brzo pada dok uzimanjem lule ili cigare sporije se doseže koncentracija nikotina i niža je nego
posle cigarete ali duže deluje.
Tolerancija: TOLERANCIJA +FIZIČKA +PSIHIČKA zavisnost karakterišu zavisnost od nikotina. Tolerancija na autonomne
efekte se jako brzo stvara dok na centralne ne. Ffizički apstinencijalni sindrom dešava se u vidu razdražljivosti,
otežano izvršavanje psihomotornih zadataka, agresivnost i poremećaj sna. Sindrom apstinencije traje par nedelja , ali
psihička zavisnost ostaje dosta duže.
Štetna dejstva. Karcinogeno dejstvo(za to se okrivljuje najviše katran)- Ca bronha, pankreasa, bešike; vaskularne
bolesti; HOBP; uticaj na razvoj deteta čija je majka pušila u trudnoći naročito u drugoj polovini.
FARMAKOLOŠKI PRISTUP TERAPIJI ZAVISNOSTI:
 Psihoterapija
 Tretman nikotinskom zamenom  žvakaća guma, flaster. Mogu izazvati mučninu, mijalgiju, kašalj
 BUPROPION spada u antidepresive druge I treće generacije. Smanjuje simptome apstinencije
 KLONIDIN agonist alfa2 adrenergičkih receptora , takođe utiče na simptome apstinencije

160
  MEKAMILAMIN u malim dozama povećava želju za cigaretama a u većim ima neželjene efekte pa nije
mnogo koristan u odvikavanju.
SZO: PUŠENJE JE NAJČEŠĆI UZROK SMRTI KOJI SE MOŽE PREVENIRATI !

12. Trovanje nervnim bojnim otrovima i insekticidima

1

a. INSEKTICIDI:
Pesticidi su otrovi za štetočine i obuhvataju: insekticide, fungicide, rodenticide, herbicide… Trovanje može biti
samoubilačko, zadesno ili kriminalno. Danas je najaktuelnije hronično izlaganje populacije ovim materijama.
Prema LD 50 na pacovima, pesticidi su podeljeni na 4 grupe i to su u prvoj najtoksičniji, oni koji pri najanjoj
koncentraciji uzrokuju letalan ishod 50% eksperimentalnih životinja.
Insekticide možemo podeliti prema hemijskom sastavu:
 Organofosfati: paration, malation
 Hlorirani ugljovodonici: DDT, lindan
 Cijanidi: cijanovodonik, Na cijanid… (14. pitanje)
 Biljni insekticidi – piretrini, rotenon, nikotin  piretrini su najmanje toksični, dok druga dva prestavnika
mogu izazvati depresiju disanja.
ORGANOFOSFATI: Medju njima, iz četvrte grupe je npr malation a iz prve paration. Malation je selektivan za insekte
pa je znatno prihvatljiviji za upotrebu za razliku od parationa koji je toksičan i za ljude. Malation u velikoj dozi
izaziva trovanje (oko 7g oralnom primenom).
Mehanizam delovanja: ireverzibilna inhibicija AchE i nagomilavanje Ach u sinapsi. Paration se u jetri pretvara u još
toksičniji metabolit, paraokson koji je uzročnik fatalnog ishoda. Malation se u organizmu insekata pretvara u toksični
metabolit, a u organizmu ljudi u netoksično jedinjenje. Malation se koristi za ubijanje komaraca u gradovima.
Simptomi trovanja: stimulacija CNSa (uznemirenost, nesanica, tremor, konfuzija…), depresivno dejstvo na disajni
centar… Na periferiji dominiraju muskarinska dejstva: pojačana sekrecija egzokrinih, Git i bronhijalnih žlezda,
bradikardija, pad TA….
Lečenje: visoke doze atropina. Daje se intramuskularno do 100g dnevno; pralidoksim parenteralno prva dva dana pa
onda oralno. Od simptomatske terapije: benzodiazepini, kiseonik….
HLORIRANI UGLJOVODONICI: DDT se više ne koristi jer se dugo zadržava na terenu. Menjaju ga manje toksične
supstance kao što je lindan ali ni oni nisu potpuno ekološki prihvatljivi. Deluju tako što inaktivišu Na kanale i tako
dovode do produžene depolarizacije pa deluju neurotoksično. Javljaju se glavobolja , tremor, grčevi, koma.
Nema specifičnog antidota, th je simptomatska!
b. NERVNI BOJNI OTROVI:
Deluju kao i organofosfatni insekticidi ali su do 100 puta toksičniji od insekticida. Ovde spadaju: sarin, soman, tabun,
VX otrovi. Koristili su se kao hemijsko oružje.
CNS : uzmenirenost, nesanica, tremor, konfuzija, konvulzije, kolaps, depresija disanja.
Periferija: kao i kod insekticida, dominiraju muskarinski efekti.
Preventiva: gas maska, rukavice. Lako prodiru inhalacijom ali i kroz kožu i sluznice !!!
Lečenje kao kod insekticida!

13. Trovanje herbicidima

Herbicidi uništavaju korov, ali su toksični i za ljude.
 Derivati dinitrofenola  DNOC (dinitro ortokrezol)
 Parakvat
 Derivati fenoksi karbonskih kiselina
 Dioksini
1. Dinitrofenoli: deluje i kao insekticid i kao herbicid. Simptomi trovanja : žeđ, dehidratacija, hipertermija,
slabost, tahikardija, tahipnoja, konvulzije. Mehanizam toksičnosti: stimulacija ćelijskog metabolizma i
ubrzanje oksidativnih reakcija i kao posledica oslobađanje velike količine energije u vidu toplote.
Lečenje: hlađenje, voda, elektroliti. Ako je oralno primenjen, ispirati želudac. Hladne obloge. Ne sme se pomešati sa
trovanjem herbicidima jer ako se da atropin, on blokira znojenje i dovodi do još veće hipertermije!
2. Parakvat: Pripada grupi jedan u klasifikaciji iz prethodnog pitanja (prema LD50). Ekološki je pogodan jer se
razgrađuje u kontaktu sa zemljištem. Prvo nastaje oštećenje usta, jednjaka, želuca, i simptomatologija od
161
 strane GiTa. Zatim nastaje opterećenje bubrega i jetre a najkasnije se javljaju znaci oštećenja CNSa:
konvulzije i tremor. Pluća mogu biti oštećenja pneumonitis i fibroza i razvoj parakvatnih pluća.
Lečenje: ispiranje želuca, laksansi, nadoknada tečnosti i elektrolita.
3. Derivati fenoksi karbonskih kiselina: sami po sebi su manje toksični ali ako su zajedno sa dioksinima onda su
toksičniji
4. Dioksini : ekološki otrovi jer se teren teško dekontaminira. Životinjske prerađevine (meso, jaja , sir) bili su
kontaminirani u raznim zemljama Evrope.

14. Trovanje cijanidima i ugljenmonoksidom

TROVANJE CIJANIDIMA:
Cijanovodonik i Na i K cijanid su otrovi prve grupe prema LD50. Trovanja mogu nastati u industriji ili unošenjem
gorkih badema koji u kontaktu sa pljuvačkom oslobađaju cijanovodonik.
Mehanizam delovanja: vezuje se za Fe u citohromnim enzimima i blokira aerobnu respiraciju. Krajnji efekat je
anoksija.
Simptomi: Pri većem trovanju, simptoma ni nema, smrt jako brzo nastupa, za 1 do 15 minuta sa terminalnim
konvulzijama. Kod manje teških oblika javljaju se muka, povraćanje, proliv i oseća se miris na bademe. Ko preživi
kritičan period od oko 4h, taj će preživeti trovanje.
Lečenje: Prvo se Hb pretvara u methemoglobin u kome je gvožđe u feri obliku i za koga cijanidi imaju veliki afinitet.
To se postiže primenom PENTANOL NITRITA, inhlaciono. Zatim se pospešuje izlučivanje cijanida pomoću NATIRJUM
TIOSULFATA i tako nastaje tiocijanat koji se lako izlučuje urinom. Trebalo bi dati i kiseonik.
TROVANJE UGLJENMONOKSIDOM:
CO je gas koji nastaje sagorevanjem ugljenika. Ima 300 puta veći afinitet za Hb od kiseonika. Trovanja nastaju u
prostorijama, tunelima, rudnicima gde nema ventilacije a postoji sagorevanje (garaže)!
Mehanizam toksičnosti: CO se veže za Hb i stvara karboksihemoglobin. Na taj način se stvara anoksija tkiva jer se ne
doprema kiseonik. Mozak u ovom stanju duže od 4 min ne opstaje. Dakle , CO nije direktno toksičan već
posredstvom anoksije.
Simptomi: Glavobolja, crvenilo, povraćanje, vrtoglavica, kolaps, do terminalnih grčeva i depresije disanja.
Lečenje: odmah izneti otrovne na čist vazduh, uspostaviti prohodnost disajnih puteva, dati veštačko disanje, kiseonik
pod pritiskom (jer kiseonik pod pritiskom od 2 atm se lakse rastvara u krvi pa mu ne treba Hb za transport). Kasnije
smanjiti edem mozga manitolom (osmotski diuretik), kortikosteroidima, sprečiti nastanak infekcije , održavati
telesnu temperaturu.

LITERATURA:

 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition 12th Edition
 Rang & Dale's Pharmacology, preveden na srpski jezik
 Farmakologija Autor: Vladislav V. Varagić
 Katzung & Trevor's Pharmacology Examination and Board Review, Reviews
 Slike preuzete iz udžbenika Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth
Edition 12th Edition

162
163