Farmacologie vol. II Draft 2018 mai 1. FARMACOLOGIA DURERII SI A INFLAMATIEL 1, ANESTEZICELE GENERALE Dana Gosa Anca Dana Buzoiamu L.A. Generalitat Anestezia general este 0 stare indus& de medicamente, caracterizata prin absenfa perceperii oricdrei senzatii (Gr. an = faird, aisthesis = senzatie), in care individul nu poate raspunde la stimulare, realizabila prin administrarea unor medicamente care se numesc anestezice generale (AG). AG permite efectuarea interventiilor chirurgicale gi unele proceduri de explorare diagnos Clasificarea anesteziei dup’ teritoriul anatomic afectat: ‘ = generala — regional g = tronculara/plexala = local Anestezicele generale sunt substanje ce produc o deprimare generalaa fuicfiilor SNC manifestata (pentru dozele utilizate in anesteziologie) prin: = somn profund, : = analgezie, ~ amnezie (anterograda), — imobilitate, — reflexe diminuate (unele sunt abolite), — relaxarea musculaturii striate. Bfectele sunt de intensitate variabilé in func\ie de anestezicul utiliza si de nivelul anesteziei. Aceste cerinfe se realizeazt in practicd, prin utilizarea anesteziei eckilibrate (balanced anaesthesia), care foloseste combinatii de anestezice generale administrate pe cale inhalatorie si i.v. Combaterea durerii ~ analgezia, este o-caracteristicd important pentru orice tehnicd anestezica. indepartarea durerii este principalul deziderat si are ca scop, dezactivarea reacjiilor neuro-vegetative- endocrine si, nu in ultimul rand, realizarea unei st&ri de confort bolnavului. Istoric Inca din timpurile strévechi, au fost utilizate diferite substante pentru anestezie, prima lor utilizare pierzindu-se in antichitate. Egiptenti care practicau pe scard largii chirurgia, utilizau probabil diverse narcotice. Chinezit utilizau hasisul (canabis indica). Plinius, Diseorides si Apuleius recomandau ‘mandragora (confine alealoizijde beladond) inaintea intervengiilor chirurgicale. Pe langd medicamente, S-au wilizat o serie de mietode fizice ciudate si sdlbatice pentru a-i face pe bolnavi inconstienti pentru un timp. Spre exemplu, asirienii asfixiau copiii prin strangulare inainte de circumeizie, practicd utilizatit apoi in Kalia pani in'secolul al XVU-lea. S-a utilizat de asemenea, comotia cerebrald, produsét prin lovirea capulyi civ maciucd de lemn. _Utilizarea-anestezicelor in operatiile chirurgicale reprezinta o realizare a perioadei cuprinsd inire 1842 si 1847. Primul anestezic gazos descoperit a fost protoxidul de azot, in 1776 de céitre Pristley. In 1818 Faraday a comunicat efectele inhibitoare ale eterului. in 1842 Cramford W. Long, din Jefferson, Georgia @ efectuat 0 anestezie cu eter pentru extirparea unei tumori a regiunii suboceipitale, dar nu a publicat rezultatele sale. Termenul de anestezie a fost folosit pentru prima datit in antichitate de Platon si a fost introdus, cu semnificatia lui modernd, de céitre Wendel Holmes in 1846. Primul anestezic general, protoxidul de azot, a fost utilizat de dentistul Horace Wiels. In chirurgie, a fost utilizat pentru prima daté de Morton la Boston (in 1845 s-a féicut prima demonstrajie). In 1831 a fost descoperit cloroformul, simultan gi in mod independent in USA, Franta si Germania. 16 ani mai térziu Flourens I-a utilizat la animale. In 1847, un chirurg din Edinburgh, James Young Simpson, a incercat cu succes anestezia cu cloroform la oameni. InFarmacologie vol. II Draft 2018 mai 1350, John Snow, este primul care utilizeaz un circuit cu reinhalare, Prima intubajie traheald a fost efectuatii in 1871 de editre Trendelenburg, care s-a folosit pentru aceasta de traheostomie. in 1879, Mac Ewen practicd prima intubayie orotraheala. In 1929, in mod accidental a fost observatd anestezia la cielopropan. Halotanul, anestezie neinflamabil a fost introdus in practiced in 1956. Anestezia intravenoasé se utilizeazd din 1935, cand Lundy a ardtat actiunea rapida generale a tiobarbituricelor. Anestezicele generale sunt substane care se administreaza pe cale sistemic& si care in doze terapeutice provoac’ o deprimare atipicd, descendenta si reversibil8, a diferitelor segmente ale SNC. Anestezicele generale se pot clasifica in functie de: = calea de administrare — proprietatile fizico-chimice — structura chimica Anestezicele generale pot fi administrate: 7 > prin inhalafie (AG gazoase si AG volatile) > parenteral, intravenos. Etapele/stadiile anesteziei generale in timpul anesteziei au loc o serie de perioade si faze secventiale. Aceste’etape au fost descrise de catre Guedel (1920), in cazul anesteziei clasice cu eter gi cuprind 4 stadii, cu-stadiul 3 subdivizat in 4 planuri Cele 4 stadit clasice sunt 1 Faza de betie (Rausch) sau de analgezie inifiala IL, Faza de excitagie (delir) - cele mai multe din anestezicele generale moderne mu produc aceastdi fazé, utilizarea premedicatiei o inlatura) %, IIL. Anestezia chirurgicalé cu: & Plan I - reaparitia respirajiei regulate Plan Il - este cel in care se recomanda efectuarea interventiei chirurgicale Plan IIT - paralizia muschilor inte¥costali Plan IV - de alarmé IV. Faza toxica in care se produce stop cardio-respirator, colaps si deces Aceste faze clasice sunt modificate de, medicamentele asociate in preanestezie, astfel cA stadiile anesteziei pot fi sintetizate in: Stadiul T de analgezie sau faza de betie (Rausch) caracterizat prin analgezie, amnezie, respiratie neregulati si fenomene excitatorii. Raspunsul la stimulii durerosi este diminuat, Starea de constien{& este deprimata progresiv. Pot si apara euforie, stari onirice, halucinatii. Pupilele sunt miotice. In acest stadiu care este suportat bine de pacient, se realizeaz’ o analgezie suficient& pentru realizaféa unor interventii chirurgicale mici. Stadiul I de excitatie (de dezinhibitic) incepe odat& cu pierderea constienfei. Apar fenomene de excitatie, psihomotorie, reflexele sunt exagerate. Bolnavul poate striga, rade, canta, vorbi necontrolat sau poate si apard voma. Respirajia este neregulatd, tensiunea arterial’ si pulsul usor ferescute, Pupilele sunt ugor midriatice. Folosirea AG moderne si medicatia preanestezic& scurteazi’foarte mult aceasta faz. Stadiul IIT de anestezie chirurgical ‘Acest stadiu ofera o analgezie si o relaxare suficienta pentru efectuarea interventiilor chirurgicale. Respiratia devine regulatd, bolnavul imobil. Inifial tonusul muscular este menfinut, la fel si unele reflexe (raspunsul la stimularea faringiand sau peritoneala). Pe masuri ce anestezia generala devine mai profund’ musculatura scheleticd se relaxeazii si reflexele dispar treptat. Respiratia este rara si profund, fiind deprimata progresiv in functie de doza AG. Pupilele sunt miotice, Stadiul IV de deprimare medulari Faza de alarmi se manifest prin deprimarea marcata a respiratiei gi circulate, sever, pupile cu midriazi fixd, iar in faza toxicd se produce stop cardio-respirator, colaps, moarte. AG actioneaz asupra centrilor bulbari respiratori si cardiaci si asupra unor centriFarmacologie vol. II Draft 2018 mai medulari si nu mai reprezint un stadiu propriu-zis, ci 0 complicatie grav. Se intalneste tot mai rar. Inductia anesteziel generale reprezint& timpul necesar pentru ca pacientul s& ajunga din starea de constienfi in stadiul III al anesteziei generale. Inductia anesteziei se objine cel mai frecvent prin administrarea iwv. de tiopental sau propofol, fentanil-droperidol, benzodiazepine (diazepam) sau de ketamin’. Starea de inconstienfi apare la céteva secunde de la injectare si poate fi menginuti. prin administrarea unui anestezic general inhalator. Relaxarea musculari poate fi completati prin administrarea curarizantelor (produc relaxarea pan’ la paralizie a musculaturii striate), iar analgezia prin administrarea de analgezice opioide cu efect relativ scurt: fentanil, petidi Mentinerea AG reprezinta abilitatea de a mentine pacientul in siguranf& in faza Il, Pfs se ajunga in stadiul TV. Profunzimea anesteziei generale este monitorizat’ continuu prin urmarirea parametrilor vitali, a ECG, EEG, temperaturii corporale si observarea general a pacientului. Astizi acest lueru se face prin dispozitive asistate de computer. Revenirea din anestezie este o etapa cu un parcurs invers stadiului de indueie. Stadiile descrise pot fi ugor de controlat la anestezicele generale inhalatorii. Pentru cele administrate parenteral, aceste etape se delimiteaza mai greu, motiv pentru care ele se utilizeaza in primul rnd pentru inducerea anesteziei. Ca si pentru alte medicamente, nu exist un anestezic general ideal..Este si motivul pentru care practic’, se fac asocieri medicamentoase. Un narcotic ideal ar trébui si aiba céteva caracteristici, enumerate mai jos: — s&inu fie iritant pentru mucoasa respiratorie gi si/aiba uh miros agreabil — s& aiba o solubilitate redusa in sAnge care si permitd inductia si revenirea rapida ~ sii fie chimic stabil ~ siinu fie inflamabil si nici explozibil — sf fie capabil s& produc’ pierderea ctinostintéi, somn narcotic, analgezie si relaxare musculata — si aiba o potenti ridicata pentru a permite inhalarea de oxigen in concentrafie suficient& = si nu se metabolizeze in-organismiy s8 nu fie toxic gi s nu provoace reactii alergice — s& product deprimare respiratorie si circulatorie minim® si s& nu interactioneze cu alte medicamente administrate in mod obisnuit in timpul anesteziei (de exemplu agentii presori sau catecolaminele) — sifie o substan inert& care si poata fi eliminat& rapid si complet prin plimani in forma nemodificati (1). Multe din anestezicele generale utilizate au céteva dintre caracteristicile dorite. De exemplu, sevofluranul este plicut la inhalare, are inductie si eliminare rapide. Poate fi administrat in siguranta la toate varstele. Cu toate acéstea, este costisitor (aproximativ de 3 pana la de 5 ori mai scump decat isofluranul) si are aproximatiy ¥ difveficacitatea isofluranului. O“anestezie generald presupune administrarea de medicamente diferite pentru — premedicatie — ,inducerea anesteziei =" menginerea anesteziei Pacienjii supusi unei interventii chirurgicale primese preoperator, cu 45-70 minute inaintea intervengiei, un amestec de medicamente numit premedica| Scopul premedicatiei este de a: — reduce efectele stimularii vagale ale anesteziei (bradicardie, secretii bronsice) prin administrarea de sedative, hipnotice, tranchilizante, neuroleptice — diminua starea de anxietate si durerea prin analgezice opioide sau AINS ~ diminua necesarul de anestezicFarmacologie vol. II Draft 2018 mai — objine rezultatele dorite, cu efecte secundare minime. Medicamentele cele mai folosite ca premedicafie sunt: ~ benzodiazepine (ex. midazolam, diazepam- anxiolitice care produc si amnezie anterograda). ~ antihistaminice H2 si metoclopramid (la pacientii in urgent cu stomacul plin) lichide Reducerea secretiilor gia reflexelor vagale se poate realiza la nevoie prin medicamente M- colinolitice. Acestea previn hipersalivatia, scad secretiile brongice si protejeaz’ inima de influentele vagale cardioinhibitorii (ex. atropina care se administreaza la copii pentru prevenirea bradicardieiproduse de suecinilcolin’). Analgezice opioide pot fi administrate ca premedicatie dar utilizarea nu este justificaté daca pacientul nu are dureri. Se poate utiliza fentanilul pe cale i.v. pentru a completa analgezia cu protoxid de azot. Analgezicele opioide sunt foarte liposolubile si actioneaz’ rapid, au o durata de actiune scurta si se redistribuie rapid Opioidele administrate in timpul sau dup& interventia chirurgicala, ‘produc, frecvent grejuri gi varsituri. Se pot administra antiemetice (ex. droperidol) ca premedicatie, dar eficacitatea lor este crescut daca se administreaza i.v. in timpul anesteziei. Premedicatia si medicatia de completare a anesteziei se~administreazi tinand cont de particularititile individului, Astfel, se tine cont de: — tipul interventiei chirurgicale — anestezicele generale care vor fi utilizate — modul de administrare a AG = stirile fiziologice si patologice (tratamentele primite de bolnav anterior interventiei chirurgicale si care trebuie administrate in continuare). in cazul unor interventii chirurgicale minore nu este necesara administrarea premedicatici [8]. Tipuri de anestezie generala folosite in practica medicala > Anestezia echilibrata asociaz’ anestezicelor generale si alte medicamente pentru: = evitarea deprimarii cardiovasculare in timpul interventiei chirurgicale — trezire rapida diminuarea reactiilor adverse postoperatorii (excitatia, greata si voma) O schema uzual consti in: — administrarea unui opioid in preanestezie inductia anesteziei cu protoxid de azot sau tiopental — mentinétea anesteziei cu doze potrivite de opioid (fentanil, alfentanil) Anestecia intravenoasé totala utilizeazi numai anestezice generale administrate i midazolam impreund cu alfentanil) > Neuroleptanalgézia asociaz’ un neuroleptic (droperidol) cu un opioid (fentanil). Analgezia este suficienté far pacientul raimane constient, dar indiferent. > Neuroleptanestezia adaugi protoxid de azot (cu oxigen, eventul un curarizant), Trezirea se face rapid dupa oprirea administrarii protoxidului de azot. Anestecia disociativa se realizeazi prin ketamina, care produce somn superficial cu analgezie intensa si amnezie. > Tehnici de sedare — anestezia monitorizati (Monitored Anesthesia Care - MAC). Sunt folosite pentru proceduri diagnostice sau interventii chirurgicale minore, reducerea fracturilor etc. fiind ‘mai usor de administrat gi mai sigure decét AG. in aceste proceduri se foloseste initial midazolam (pentru efectul anxiolitic, sedare ugoara, amnezie) urmat de titrarea dozei de propofol, pentru objinerea efectului sedativ si in caz de nevoie de un opioid pentru efectul analgezic. © Sedarea constienta — este un termen specific care descrie starea in care pacientul prezinta alterarea in grade diferite a stirii de constient&, este sedat, ins poate rispunde la intrebiri 7 v. (propofol, vFarmacologie vol. II Draft 2018 mai ime. sau comenzi. Administrarea antialgicelor face ca reactiile dureroase s& fie x Pacientul isi menjine respirajia normala, Este frecvent utilizati pentru proceduri diagnostice, folosind diferite substane (midazolam, diazepam, propofol, opioide). Utilizarea acestor agenfi are avantajul existenfei antagonistilor specifici (flumazenil pentru benzodiazepine si naloxon pentru opioide). © Sedarea profunda — corespunde stadiilor superficiale ale anesteziei generale, tranzitia catre anestezia general fiind greu de delimitat. Se utilizeazi propofol, midazolam, asociate cu opioide, ketamina, in functie de nivelul de analgezie dorit Dezvoltarea tehnicilor de anestezie, in special MAC a permis ca multe din procedurile chirurgi¢ale sau diagnostice care altddata se desfisurau doar in sectiile de spital sé poata fi desfasurate in amibulaitor, iar spitalizarea sd fie tot mai redusa Mecanism de aefiune Anestezicele generale se utilizeaza in clinica de peste 160 ani dar mecanismiil de actiune raméne ined necunoscut. Initial, cercetirile s-au concentrat pe identificarea unui singur loc biologic de acjiune, ins in ultimii ani, aceasta ,teorie unitar’” a fost inlocuits de o imagine mult’mai complexa a fintelor moleculare localizate la mai multe nivele ale SNC. Teoriile privitoare la mecanismele de actiune ale anestezicelor Teoria lipidied propust de Mayer Overton (1899-1901). Conform acesiei teorii ar exista o corelatie directa intre afinitatea unui anestezic pentru lipide gi acfiunea sa inhibitoare. Solubilitatea in lipide este masurat& de coeficientul de partitie lipide-apa sau lipide-gaz. Cu cat 0 substan}& este mai liposolubila si mai putin hidrosolubil&, cu atat este mai potent ca anestezic. in masura in care celulele nervoase si membranele lor contin lipide, se considera e& se produce dizolvarea anestezicului in membranele lipidice ale celulelor nervoase, se perturb funcjia de membrand si astfel excitabilitatea fesutului nervos scade. Teoria tensiunii superficiale sau teoria absorbtigi-a fost emis de Traube (1904), Lillie (1909) si Warburg (1921, 1930). Aceasté teorie asociaza actiunea anestezicelor cu capacitatea lor de a scaidea tensiunea superficial’. Prezenta substanfelor anestezice la suprafaja celulelor nervoase mo - proprietitile de suprafata ale celulelor ~ _ permeabilitatea si polarizarea celulelor - _impiedicd procesele metabolice ale celulei Teoria permeabilitatii celulare propusi de Hibber (1907), Lillie (1909), ulterior, Loeve (1913) si Winterstein (1926) reprezinta o extindere a teoriei absorbjiei. Substanfele anestezice absorbite provoacd modificare a permeabilitatii celulelor nervoase. Anestezia reduce permeabilitatea celulelor nervoase. Stimularea celulelor nervoase are efect opus. Teoria coloidala emis de Claude Beard in 1875 si perfectionata de Bancroft si Richter in 1931. Conform acestei teorii, inghesuirea coloizilor in celulele nervoase determina sau insoteste anestezia. Procesul este teversibil, permiténd revenirea celulei la starea anterioar’. Dovezile experimentale pentru aceasta teorie last inst mult de dorit, Asttizi, exist dovezi care indict faptul ca ta concentrafii clinice (micromolare sau milimolare) anestezicele generale afecteaz mai multe tipuri de canalele ionice cuplate cu receptori, care reprezinta jintele principale ale anestezicelor. Se modifica astfel permeabilitatea canalelor pentru K*, Cl, Na’, si in consecinta se produce fie, hiperpolarizarea membranelor fie, scdderea excitabilitatii acestora. Aproape toate anestezicele generale (exceptie: ketamina, protoxidul de azot, ciclopropanul, si xenonul) potenfeazi actiunea GABA pe receptorii GABA, (potenfarea este mai mare pe receptorii extrasinaptici). Anestezicele se pot lega pe diferitele subunitii ale receptorului GABA, astfel, anestezicele volatile se leaga de subunitatea a si B (analog BZD care se leaga pe interfaja intre a si 7/5), iar anestezicele intravenoase se leaga de subunitatea B [5]. clFarmacologie vol. II Draft 2018 mai Un loc important de actiune pentru protoxidul de azot, ciclopropan, xenon si ketamind este receptorul NMDA, avand ca rezultat reducerea activitatii acestuia. Receptorii NMDA, care sunt oarecum selectivi pentru Ca”, sunt implicafi in modularea raspunsurilor sinaptice (potenjarea pe termen lung) si neurotoxicitate, Xenonul inhib& receptorul NMDA. prin competitie cu glicina) [11] iar ketamina blocheaza receptorul NMDA prin legarea la site-ul fenciclidina de pe proteina receptorului NMDA. Protoxidul de azot [6] si ciclopropanul [10] inhibitori potenti si selectivi ai receptorului NMDA, pot produce pierderea constienjei, prin actiuni asupra acestor receptori Din punct de vedere al mecanismului ionic, hiperpolarizarea este produsa prin activarea curentilor de K" de nivelul membranelor neuronale. Anestezicele inhalatorii halogenate activeaz 2 subunitati ale canalelor pentru K* [9] si reduc excitabilitatea membranei, contribuind astfel la efectul arialgezic, hipnotic gi relaxant, Alte 2 subunitafi ale canalului pentru K* sunt activate de xenon, protoxid de azot, si ciclopropan [2]. Canalele de K* situate post-sinaptic (importante in crearea potentialului de’épaus al membranei neuronilor) pot fi locul prin care aceste anestezice generale hiperpolarizeaz’ membrana’ neuronilor. Activarea canalelor de K™ situate presinaptic poate duce la hiperpolarizarea terminatiei presinaptice reducdnd astfel eliberarea neurotransmititorilor. Actiunea anestezicelor administrate pe cale inhalatorie necesita un complex de proteine (syntaxin, SNAP.25, synaptobrevin). Aceste proteine sunt implicate in eliberarea sinaptict a neurotransmitatorilor [12]. Aceste interactiuni la nivel molecular ar explica, in parte, capacitatea anestezicelor inhalatorii de a provoca inhibarea presinapticd a neurotransmitatorilor in hipocampus gi ar putea contribui astfel la efectul amnesic [13] ‘Numeroase anestezice pot actiona si asupra receptotilor petitru glicind, nicotinici si serotoninergici (HT), Anesiezicele generale pot produce o mie; dependente, cu stabilizarea acestor canale in state inc neuromediatorilor la nivelul sinapsei excitatoare. Anestezicele generale se pot clasifiea din punct de vedere al proprietiilor farmacocinetice in anestezice generale inhalatorii gi anestezice generale intravenoase, rare a duratéi starii deschise a canalelor pentru Na* voltaj fi (ex. pentru izofluran) si inhibarea eliberarii Z1CELE GENERALE INHALATORIT Pot fi gaze sau lichide Volatile, utilizate in special pentru mentinerea anesteziei dupa inductia prin administrarea unui anestezic general intravenos. Beneficiul administrarii consta in controlul profunzimii anesteziei, care poate fi modificata rapid prin ajustarea concentratiei de anestezic inhalat. Anestezicele generale inhalatorii se administreaz cu ajutorul unor dispozitive medicale speciale, necesitand aparatura si personal calificat, Desi primele AG utilizate (eter, ciclopropan) erau inflamabile, anestezicele generale modeme (sevofluran, izofluran, desfluran, halotan, etc) nu sunt inflamabile si nu sunt explozive. Protoxidul de azot nu este inflamabil, dar intrejine arderea, Farmacocinetica Anestezicele inhalatorii se absorb bine la nivelul membranei alveolo-capilare. in administrare inhalatorie, patrunderea anestezicului de —_ ventilatia pulmonara (ritm, amplitudine) — presiunea partiala alveolard a anestezicului difuziunea prin perefii alveolari = gradul de irigafie al parenchimutui pulmonar Distribufia depinde de vasculatizatia jesutului si de liposolubilitatea anestezicului. Initial, patrunderea anestezicului se face la nivelul creierului. Cantititi relativ mari se distribuie in miocard, ficat, rinichi si teritoriul splanhnic. in timpul mentinerii anesteziei se produce o redistribuire lent, in functie deFarmacologie vol. II Draft 2018 mai fluxul sanguin/solubilitate, spre alte fesuturi (muschi, piele). Tardiv, anestezicele generale se distribuie in esutul adipos (solubilitatea anestezicelor in grisimi este mare, dar vascularizatia in acest fesut este stiraca). Metabolizarea este variabila, importanta la metoxifluran, mai scdizuta pentru desfluran si protoxidul de azot. in urma metabolizarii pot s4 apara metaboliti toxici (radicalii liberi rezultati dup’ metabolizarea halotanului), care sunt responsabili de leziuni hepatice care apar la unele AG Eliminarea este pulmonar’, rapida (in functie de coeficientul de partfie singe/gaz. aneste: cesta este mic, eliminarea AG este rapids). Un parametru important pentru anestezia generala inhalatorie este ,concentratia alveolard ‘minima’ sau MAC care reprezint concentratia in aerul alveolar (in echilibru cu cea ditiereiét) care realizeaza un nivel de anestezie ce permite incizia chirurgicala fara rispuns motor, la 50% din bolnavi, Se ‘exprima in procente volumetrice. MAC este invers proportional cu liposolubilitatea anestezicului, cu potenfi"sa si cu durata de actiune. Desfluranul, unui din cele mai utilizate AG volatile, are MAC in jude 6%, Este anestezicul cel mai putin solubil, cel mai pufin potent si care este eliminat cel mai rapid din organism, motive pentru care este de ales cénd se doreste o revenire rapida. - Va individuale pentru acelasi anestezic pot fi cuprinse intre 0,5 si 2 MAC. Cea mai slabi potenti o are NO. in practica, MAC-ul este utilizat pentru adaptarea debituluide ahestezic administrat pacientului, in funofie de varstt si de alti agenfi asociafi (de ex. protoxidul de azot) Pentru a evita riscurile toxice este recomandabil ca anestezia generala si fie realizaté utilizénd concentrafii de 0,9-1,1 MAC, ceea ce este posibil in condifiile asociatiilor medicamentoase moderne. daca © peniz priteipaldle anestezice | | volatile utilizate if practices | Desfluran: 6 % © | Sevofluran: 2% Isoflurai; 1,15 % Halotan: 0,75 % | Protoxid de azot: 105 % Un parametru important este gi coeficientul de partitie sange/gaz care reprezint& raportul intre concentrafia anestezicului in sange si cea in amestecul gazos, in conditii de echilibra. Acest coeficient‘este determinant pentru inductia anesteziei (anestezia este cu atat mai rapida cu cat coeficientul este mai mic, respectiv anestezicul este mai putin solubil in sange). Valoarea produsului dintre MAC (concentratia alveolari minima) si coeficientul de partitie singe/gaz’‘permite, aprecierea dozei anestezice relative (se fine cont atat de potenti cét si de absorbjia pulmonara). Crestetea concentrafiei anestezicului in aerul inspirat, creste viteza inductiei. Efectele anestezicelor generale inhalatorii Efectele asupra SNC Anestezicele generale produc la nivel central: = analgezie profunda anestezie amnezie = somn narcotic (bolnavul nu poate fi trezit de stimuli obisnuiti) [1] Anestezicele generale volatile — scad consumul de oxigen al creieruluiFarmacologie vol. II Draft 2018 mai — produc vasodilatatie cerebral ~ _crese presiunea intracraniana — efect nedorit mai ales la pacientii cu tumori sau traumatisme cerebrale [1] Isofluranul, desfluranul si sevofluranul erese mai pufin presiunea intracranian’, Utilizarea anestezicelor generale in concentrafii mari afecteaza toate funcfiile creierului inclusiv: ~~ activitatea cortexului motor — centri vegetativi Efecte asupra museulaturii striate Anestezicele generale volatile produc relaxarea musculaturii striate, de obicei insuficient’ pentru desfisurarea interventiei chirurgicale. in aceste conditii se suplimenteaza relaxared musculari prin utilizarea substantelor curarizante pentru a usura intubatia traheal Pp Efecte cardiovasculare fy Toate anestezicele volatile scad tensiunea arteriala (T'A), efect dependént'de doz. Scaderea TA este cauzata de reducerea debitului cardiac, de vasodilatatia periferic’ produsa sau de ambele mecanisme. Halotanul si desfluranul scad presiunea arteriald prin sciderea debitului cardiac, in timp ce isofluranul scade rezistenta perifericd. Sevofluranul scade debitul cardiac gi'rezistenta periferica. Anestezicele generale volatile reduc forta de contractie a miocardului. Halotanul poate produce bradicardie si uneori tulburari de’conducere atrio-ventriculara in timp ce enfluranul si sevofluranul au efecte minime asupra freeventei ‘cardiace. Isofluranul si desfluranul pot produce tahicardie trecatoare. . Halotanul, enfluranul si sevofluranul scad debitul cardiac, Halotanul (mai putin enfluranul si isofluranul) sensibilizeazé cordul la actiunea aritmogend a catecolaminelor. Halotanul produce frecvent extrasistole si tahicardie ventriculara. Celelalte anestezice generale volatile (isofluran si sevofluran) au-efecte aritmogene mai reduse, Sc&derea TA produsi de AG este mai accentuati in caz de hipovolemie sau de disfuncti ventriculara preexistent& (Goodman) Efecte asupra aparatului respirator», Toate anestezicele volatile care se utilizeaza in practica medical modified ventilatia pulmonar Ele scad volumul curent si crése freeventa respiratorie. Scad sensibilitatea centrului respirator la hipoxie si hipercapnie de unde necesitatea véntilajiei controlate, Anestezicele volatile sunt bronhodilatatoare (Sevofluranul are efectele cele rtai intense). AG au efecte iritante asupra mucoasei respiratorii, stimuleaza secrefia brongiea, pot produce. tuse si laringospasm. Aceste reacfii pot fi diminuate prin utilizarea, ca premedicatie, a atropinetsau a unui alt M-colinoliti. Efecte renale Anestezicele generale volatile sead fluxul sanguin renal i filtrarea glomerulara si crese rezistenja vasculard renal... Efecte asupra aparatului digestiv Anestezicele volatile reduc fluxul sanguin hepatic. Dup’ administrarea halotanului au fost raportate hepatite acute si cronice. AG--scad tonusul sfincterului esofagian inferior, astfel inet poate si apart regurgitafia, Dupa folosirea intubatiei traheale si a respiratiei asistate in timpul anesteziei generale, a scizut semnificativ numatul deceselor cauzate de bronhopneumonia de aspirafi Toate AG pot si determine great si varsituri prin actiune directa asupra triggerului vomei si asupra centrului vomei din bulb, unde exist mediafie serotoninergici, dopaminergicd, histaminergicd $i colinergic’. Pentru combaterea varsaturilor se pot utiliza antagonisti ai receptorilor S-HT3 cum sunt ondansetronul si dolasetronul. De asemenca, se pot folosi droperidol, metoclopramid (antagonisti_ ai receptorilor D2), dexametazona si evitarea protoxidului de azot. Utilizarea in induefie a propofoluluiFarmacologie vol. II Draft 2018 mai asociat cu ketorolac (AINS in loc de opioide) scade semnificativ incidenja varsiturilor postoperatorii (Goodman Gilman) Hipotermia. Majoritatea AG scad temperatura corporala in timpul interventiilor chirurgicale (<36 C) din cauza sciderii ratei metabolismului bazal si a consumului de oxigen. Hipotermia reste morbiditatea perioperatorie iar prevenirea ei este unul dintre obiectivele importante ale anestezistului. Extras din: Hilal-Dandan, Randa, “Goodman and Gilman Manual of Pharmacology and Therapeutics, Second Edition (Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics).” iBooks. Efecte asupra uterului Anestezicele volatile relaxeazi musculatura uterina (efect util in operatiile cezariene)-dar pot prelungi travaliul si cresc riscul de sangerare (in avortul terapeutic).. Alle efecte Postoperator poate si apara tahicardie si HT, din cauza cresterii tonusului simpatic. De asemenea, Ja paciengii cu ischemie miocardicd, aceasta se poate inriut%}i sau chiar declainga IMA. Din punct de vedere neurologic pot si apari: neliniste, agitajie, delir, spasticitite, hiperreflexie. Frisoanele postoperatorii se cupeazi cu meperidin’ in dozd n 2 (12.5 mg),,iat utilizarea agonistilor alfa 2 (dexmedetomidina) scade incidenta tulburatilor postanestezice 1.2.1. Anestezicele generale volatile. Reprezentan Anestezicele generale inhalatorii au o structurd chifiii@a foarte variat’, cele mai folosite sunt hidrocarburile halogenate si eterii halogenafi ‘Administrarea se face pe cale inhalatorie, in circuit deschis (pe masca), semi-inchis sau inchis (presupune intubarea bolnavului si conectarea la un aparat dé anestezie), HALOTANUL (Halothane®, Fluothane") Este © hidrocarbur& fluorurat’, lichid incolof; cu. miros plicut, considerat anestezicul general inhalator etalon. Nu este iritabil sau explozibil; are poten} mare iar inducfia gi revenirea sunt rapide, fra fenomene neplicute. Determin’ o analgezie slaba, insuficienta, de aceea se asociaza de cele mai multe ori cu alte anestezice generale sau cu opioide i.v. Produce relaxarea musculaturi striate, potenteaz actiunea curarizantelor antidepolarizanté, rélaxeaza uterul Ia gravida insa poate determina hemoragii postpartum. Deprima respiratia si circulafia, scade presiunea arteriald, scade consumul de oxigen. Reflexele faringiene gi taringiene sunt deprimate precoce, dar reflexele viscerale se pastreaz in mare parte, Nu irité mucoasa cdilor respiratorii, nu determin’ cresterea secretiilor traheo-bronsice gi nu produce laringo/bronhospasm. Este vasodilatator cerebral. Trezirea din anestezie esté elativ plicutd, uneori pot s& apard varsfturi si cefalee, iar relativ frecvent apare frisonul: Ca reactii adverse sunt de mentionat: zarea cordului la acfiunea aritmogend a catecolaminelor — hipertermia maligna - cu mortalitate crescuta — hepatotoxicitatea. Poate produce hepatite acute si cronice (prin mecanisme imune). Sunt responsabile proteinele hepatice modificate de metabolitii halotanului. Au fost semnalate cazuri de hepatite cronice la membrii echipei din sAlile de operatii, ca urmare a expunerii repetate la halotan. Utilizarea sa este in declin din cauza toxi at in farile in curs de dezvoltare. ENFLURANUL (Ethrane®, Etrane®) Introdus in practica in 1973, enfluranul este un eter halogenat, neinflamabil cu efecte asemdnatoare halotanului. Inducfia si revenirea din anestezie sunt rapide. Produce: = sensi qii, prin acumularea metabolifilor. Este ieftin si incaFarmacologie vol. II Draft 2018 mai — deprimarea respirafiei si cresterea secretiilor traheo-bronsice = deprimare cardio-vascutara proportional’ cu doza administrata, hipotensiune ~ relaxare muscular mai bund ca si Ia halotan. — creste presiunea intracraniants Efecte adverse: = excitafie motorie si convulsi in perioada de inductie si revenire, in special la epileptici = leziuni hepatice (acute, reversibile) = hiperpirexie maligna ISOFLURANUL (Isofluran®, Forane") este un izomer al enfluranului. Este cel, mai utilizat anestezic general volatil. Caracterist — inductia gi revenirea mai rapide ca la halotan si enfluran = deprima miocardul sil sensibilizeaza la actiunea catecolaminelorjn mésurd maimica decat halotanul % = deprima respiratia = se metabolizeazd mai putin, fiind in mai mica mésur& hepato - sau néfrotoxic = cteste mai putin tensiunea intracranian8, de aceea se poate utiliza’th neurochirurgie — poate agrava ischemia (desi produce coronarodilatatie) 1a ¢ei.cu cardiopatie ischemic&, prin fenomenul de ,,furt coronarian” DESFLURANUL (Desflurane”, Suprane®) Este un analog al izofluranului (are un substituent de‘fluor frlocul unui atom de clor). = inductia gi revenirea din anestezie sunt rapide — nivelul anesteziei poate fi modificat cu usurinta in timpul interventiei = relaxarea musculara este suficienta pefitru a/permite intubarea Produce in functie de dozi: = deprimarea respiratiei = vasodilatatie — hipotensiune — iritant pentru muedasa respratorie Efeecte adverse: = tahicardie treedtoaré de natura catecolaminergicd - fir’ rise de a produce aritmii ventriculare — _tuse, apnee trecditoare, laringospasm — hipertensiuie intracraniana — susceptibilitate la hipertermie maligna toxicitatea de organ este neglijabila SEVOFLURANUL (Ultane®) ) este un eter fluorat asemandtoare desfluranului — este mai potent decat desfluranut = _tilizat pentru inductie la copil ca alternativa la halotan are pret de cost mare Cloroformul, anestezic volatil a fost scos din uz din cauza toxicitaii hepatice. Eterul mai exact eterul dietilic este un lichid foarte volatil, cu miros patrunzdtor, iritant, care ii face inhalarea neplacuté, Desi este putin toxic, este pufin utilizat deoarece este inflamabil si explozibil si ‘are o potenjé relativ mica. Inductia i revenirea din anestezie se fac lent si sunt neplacute. Este iritant- produce hipersecrefie traheobronsica, grefuri, varsdturi. Produce stimulare simpatoadrenergica-poate fi déundtoare prin suprasolicitarea inimii, Utilizarea sa este inlocuité de hidrocarburile halogenate. concentratie mare ipsit de clor in moleculi cu. proprietatiFarmacologie vol. II Draft 2018 mai 1.2.2, Anesterice generale gazoase PROTOXIDUL DE AZOT (Niotix®, Entonox") sau oxidul nitros (N20), numit si gazul ilariant”, a fost primul anestezic utilizat in anestezia generali. = este un gaz anorganic, incolor, inodor, mai greu decat aerul = nu este inflamabil si nici explozibil (in amestec cu eterul este explo: ~ inducfia si revenirea din anestezie sunt foarte rapide — relaxarea muscular este foarte slaba, reflexele sunt pastrate — este indicat mai ales pentru suplimentarea altor anestezice mai active (halotan sau etifiuran). ~ nu irité mucoasa traheobronsicd, efectul deprimant respirator este slab se administreaza impreuna cu Op in proportie de 30% - administrarea pura produce asfixie (Or din moleculd nu se mai desprinde si in felul acesta se produce fenomenul de-anoxie tisulara) g — in concentrajii mici (10%) are actiune analgezic, care apare rapid, = laconcentrafii de 20-30% produce analgezie asemandtoare cu cea d’morfine! — la concentrafii de 35-80% are loc pierderea constienfei ig, Yep Efecte adverse: —acfiune deprimanta miocardicd directa — stimulare simpatica trecatoare (10 min) - mascheaza tendinja la hipotensiune arteriala = 10-15% - greturi si varsaturi — distensia viscerelor cavitare (anestezicul difuzeazti/inlocuind azotul in unele spatii din organism) = in prezenfa pneumotoraxului poate mari volumul aéestuia inhibarea toxied a maduvei hematopoetice (inhalarea prelungita) - nu este relevanta, dar ar putea fi un efect ditundtor pentry personalul din salile de operatie = intoxicatii acute (datorate unof oxizi de azot, care pot polua gazul anestezic): methemoglobinemie cu cianoza.rapida (apare in decurs de cdteva minute), este progresiva, nu cedeaza Ia inhalatea de oxigen; th cAteva ore se dezvolta edem pulmonar (Para insuficienta cardiac) care se agraveaza progresiv (in urmatoarele 1-2 zile). Contraindicat f — epileptic — boala Basedow — HTA ~ ateroscleréza, cardiopatie ischemica = astm brongic XENONUL este.un gaz rar inert, cu o actiune anestezicd de 1.5 ori mai puternicd decat a protoxidului de azot. = inducere si trezire din anestezie, rapide ~ nu modifica parametrii hemodinamici %~ deprimarea respiratiei este slaba Pate’a fi anestezicul ideal dar principalul inconvenient este reprezentat de costul acestuia - este de 500 ori mai sump decét protoxidul de azot. il) jjele anesteziei inhalatorii $i ders . Avantaje Anestezic Dezavantaje ul inhalator Desfluran | Necesita un vaporizator special a“Farmacologie vol. II Draft 2018 mai [Analgezie bund Protoxidul de] Anestezie ineompleta Inducere/revenire rapid azot Fard relaxare musculard Sigur, netitant Trebuie utilizat in asociere cu alte | AG. i Hialotan Reduce fluxul plasmatic renal 91 | hepatic Scade presiunea arterial | Sensibilizeaz miocardul la acfiifiea) | catecolaminelor i», % | Toxic hepatic | | Relaxare musculara bund Vofluran ‘Nu creste presiunea intracranian’ Nu sensibitizeaza cordul Ia adrenalina | Relaxarea — musculatur brongice| Sevofluran Toxici | favorabita boinavitor cu astm | | Inductie/revenire rapid | Poate fi utilizat la copii (nu este 1,3, ANESTEZICE GENERALE INTRAVENOASE Realizeazi o anestezie generala practic lipsité de p superficiala si de scurta durata. Pot fi folosite in acest'scop: — barbituricele cu durata foarte scurta de actiune — anestezice generale intravenoase, compusi cu structuri Se utilizeaza pentru; \ducerea anestezi¢i care eventual se continua cu anestezicele generale inhalatorii — realizarea unei stiri de deprimare bazald a SNC, care se completeaza prin doze mici de analgezice, neuroléptice, curarizante, eventual anestezice inhalatorii a. Anestezicele generale barbiturice Barbituricele stint derivati ai acidului barbiturie (un compus cu nucleu pirimidinic, malonil-uree). Sunt caracterizate print prezenta unui atom de suif care iniocuieste atomul de oxigen din pozitia a 2- a a barbituricelor clasice (tiobarbituricele) si/sau substituirea cu un radical metil la atomul de la azotul din pozitia | (barbiturice N-metilate. Aceste particularitati chimice le conferd tiobarbituricelor si barbituricelor N-metilate urmatoarele caracteristiei: = actiune de foarte scurtd durat& =~ liposolubilitate erescuti = sunt mai pufin stabile decdt analogii lor Mecanism de actiune Barbituricele acfioneazi primar la nivelul sistemului reticulat al trunchiului cerebral. Efectul deprimant central se datoreaza, in principal, facilitirii si prelungirii inhibitiei_GABA-ergice. Concentratiile mari au acjiune GABA-ergica interesfind direct canalele pentru ionii de clor din componenta receptorilor specifi Barbituricele administrate i.v. induc repede, in interval 10-30 sec. adi de inductie (cirea 20 secunde) dar,Farmacologie vol. II Draft 2018 mai — ostare de somn ~ relaxare slaba si trecditoare a musculaturii — trezirea este rapida si fri fenomene secundare Barbituricele traverseazi placenta cu consecinte deprimante respiratorii la fit, Farmacocinetica Se fixeaza repede si in proportie mare de proteinele plasmatice. Moleculele rimase libere difuzeazi rapid in fesuturile bine vascularizate (creier, ficat, inim’). Creierul fiind bine vascularizat si bogat in lipide, capteaza in primele 30-40 sec peste 10% din cantitatea injectata, ceea ce explica deprimarea centrala rapid’. Redistribuirea ulterioara de la creier la muschi si fesut adipos explica disparitia efectelor anestezice Sunt indicate: — pentru inductia anesteziei generale, in asociere cu un opioid si cu un curarizant, aditinistrand ‘in continuare un anestezic general inhalator = pentru interventii de durat& relativ scurté in asociere cu protoxidul de azot,- ca anestezic unic — pentru a realiza pierderea constientei in vederea unor intervenfii. minote, de scurta durata (repunere fracturi, manopere endoscopice etc) = pentru controlul unor stiri convulsive Reaefii adverse: risc de deprimare respiratorie gi circulatorie. Contraindicati — alergie la barbiturice — afectiuni cardiovasculare severe — TA = soc — insuficienta hepatica si renala — porfirie (fiind inductoare enzimatice; declanseaza criza) Reprezentantiz TIOPENTALUL SODIC (Pentothal”) este un tiobarbituric utilizat pe scara large. Injectat iv. in doza obisnuitt! provoaca: — pierderea cunostintéi iit 10-20 sec. — efectul este maxtin dup 40.sec, apoi scade progresiv — bolnavul se trezeste dup 20-30 min = nuare efect analgezic — deprima thoderat respiratia si circulatia = ladoze mari seade presiunea arterial —__nilare efect aritmogen ~ ‘creste-reactivitatea traheo-bronsicii si laringiand - este necesara atropinizarea pacientului = _ reduce edemul cerebral - scade consumul cerebral de O2 Administrat i.v. se distribuie rapid la creier, echilibrul cu concentratia plasmatica realizindu-se pentra. acest fesut dup | min. Se redistribuie repede in muschi si grdsimi, ceea ce explica efectul de scurta durata. Se utilizeazi dizolvat 2,5% in apa distilata, ser fiziologic sau glucoz’, extemporaneu, deoarece precipita in timp. Doza necesara pentru anestezie prezinta variajii in functie de varsti si sex (persoanele tinere necesiti doze mai mari decat adulfii si batranii, iar barbatii doze mai mari decat femeile). Calculul dozei in functie de masa corporala reduce variatia individualai, astfel dozele trebuie reduse cu 10-50%, dup& premedicatia cu: benzodiazepine, opiacee, sau agonisti a» adrenergici deoarece se produce un efect hipnotie aditiv. fotone. Solujia se prepara BFarmacologie vol. II Draft 2018 mai Se leagi putemic de proteinele plasmatice (85%), se metabolizeaza hepatic prin CYP450. METOHEXITALUL SODIC (Brey al”) ) Este un barbituric N-metilat, cu actiune de foarte scurta durata si cu o potenfai mai mare decat cea a tiopentalului. in timpul inductiei pot si apara: = miscai involuntare = tuse ~~ stranut = sughit 5 = laringospasm, Revenirea din anestezie se face mai repede - in 5-10 min. b. Anestezice generale nebarbiturice Aparlin diverselor clase farmacodinamice si pot fi utilizate pentru inductie. si pentru’mentinerea anesteziei generale. Produc o deprimare central deosebiti de cea care caracterizéazi anestezia generala clasica. Produc sedate marcati si 0 oarecare relaxare muscular. PROPOFOLUL (Profast®, Propofol Lipuro®, Propofol”) are o structura, chimica diferita de a altor anestezice generale intravenoase. Este o solutie uleioas’ care se administreaza i.v. sub forma de emulsie 1% sau 10%, Dupa preparare solutia trebuie utilizata in cel mult-4 hypentru ed se degradeaza, Are proprietaji asemdnatoare cu ale barbituricelor intravenoase, find Ia ora actual cel mai folosit AGin. Injectat iv. 2 mg/kg induce anestezia foarte repede - in aproximativ 30 secunde. Revenirea se face mai rapid decat pentru tiopental, cu staré:confuziva minima. Se metabolizeazi hepatic in compusi mai putin activisi se elimina renal. La fel ca si in cazul barbituricelor, pentru ca se leagd in proportie mare dé proteinele plasmatice, farmacocinetica sa poate fi influenjaté de situatiile in care este modificat& concentrafia plasmaticd a proteinelor. Propofolul = scade presiunea arterial cu 36% = sade fluxul sanguin cerebral — scade presiunea intracraniana — deprima respiratia miai mult decat tiopentalul, pacientii trebuie monitorizati pentru a preveni hipoxemia. Nu produce bronhospasm, find recomandat la pacientii astmatici. = are efect antiemetic, - in timpul inductiei sait-4 revenirii, se pot produce migcari involuntare, tremor, rar convul: Injectarea poate fi dureroasi si poate provoca fenomene de flebita local, se recomandi folosirea venelor mari pentru evitatea acestui efect advers. O complicafie rara dar potential fatala este aga numitul nsindrom al perfuzieicu propofol” (acidoza metabolic’, hiperlipidemie, rabdomioliz’), care poate si pari la perfuzii prelungite cu doze mati de propofol, mai ales ta tineri sau pacienti cu traumatisme cerebrale ESte utilizat freevent pentru: = indacerea si menfinerea anesteziei (inclusiv in condijii de ambulator) - find avantajos prin cefectul de scurti durata +" sedare in vederea unor proceduri diagnostice (endoscopii), in cursul anesteziei locale, unititile de ATI. FOSFOPROFOLUL un medicament nou, hidrosolubil, aprobat numai pentru sedare. Este metabolizat in propofol (fosfoprofolul este un promedicament). ETOMIDATUL (Etomidat Lipuro®) este un derivat de imidazol, utilizat ca anestezic. Injectat i.v. produce foarte repede somn anestezic superficial (durata este de 5 min la 0,3 mg/kg). ‘Nu produce analgezie, necesitind asocierea cu un opioid.vol. Il Draft 2018 mai in timpul inductici anesteziei se produc frecvent miscari involuntare (care nu pot fi evitate dar care pot fi atenuate prin administrare de diazepam). Un avantaj major al etomidatului este stabilitatea sa cardiovasculara dupa induefie, nu scade TA si nu produce tahicardie sau aritmii, nu modifica fluxul coronarian, sciznd consumul de 02 al miocardului. Deprima respiratia mai putin decat tiopentalul. Revenirea din anestezie este uneori insofita de sughit, greata si varsaturi. Are indicele terapeutic mare, totusi necesiti personal calificat, cu mijloace de reanimare la ‘indemana. Este indicat pentru: — induetia AG — interventii chirurgicale seurte — neuroleptanalgezie Se asociaza in mod obisnuit cu analgezice, curarizante si/sau anestezice inhalatorii active. KETAMINA (Calypsol, Ketamine Panpharma’). Este un compus inrudit chimic cu petidina, care se poate administra intravenos sau intramuscular, precum $i oral sau intrarectal. Daca se administreaza intravenos, in cirea 30 secunde apare un somn superficial si analgezie intensa; trezirea se face dupa 10 ~ 15 minute, dar analgezia dureaza pand la 45 de minute. Pacientul este intr-o stare cataleptica specific’, numit’ anestezie disociativa (este amnezic, nu punde la comenzi, are analgezie profund’, respira spontan iar pe tot parcursul anesteziei ochii sunt deschigi.) Ketamina — stimuleaza aparatul cardio-vascular: produce tahicatdie, HTA, cresterea DC. Efectele sunt indirecte si apar probabil prin inhibitia recaptarii neuronale a catecolaminelor, central si in periferie. — reste fluxul sanguin cerebral si tensiunea intracranian’, fird s8 altereze metabolismul creierului — creste presiunea intracraniand si intradculara, de aceea nu se administreaz in neurochirurgie ~ are efect bronhodilatator Este un antagonist competitiv al receptorilor pentru. aminoacizii excitatori actionati de acidul glutamic (receptori NMDA). Administrata la pacientii care iau opioide pe termen lung, reduce aparitia toleranfei fata de acestea. Reacjii adverse: tulburiti psihice 5-30% (halucinatii, delir, stare oniricd, tulburairi comportament), care pot dura’24 de or Aceste manifestiri sunt favorizate de stimuli vizuali, verbali, tactili (prevenite de administrarea prealabilai de diazepam side izolarea pacientului dupa Este indieat& pentru: —_ intervenjii chirurgicale de scurti duratd, care nu necesit& relaxare musculara = induéerea anesteziei generale ~~ anestezia general la hipovolemici si la pacienfi cu rise de hipotensiune ~ AG la pacienfii astmatici ‘Contraindicatii: +" cardiopatie ischemic& ipertensiv psihoze neurochirurgie Alte anestezice intravenoase: = Midazolam, Diazepam, Lorazepam - benzodiazepine utilizate ca premedicatie sau componente ale anestezici balantate de (SsFarmacologie vol. II Draft 2018 m — Morfina, Fentanil, Sufentanil, Remifentanil - opioide utilizate in scopul suplimentarii cefectului analge: MIDAZOLAMUL (Dormicum®) are o potenti de 3-4 ori mai mare decat diazepamul i un efect mai rapid. produce amnezie anterograds. = nw are acfiune analgezica - analgezia se completeaza cu un opioid Inducerea anesteziei se produce dupa injectarea i.v. lent a dozei de 0,2-0,3 mg/kg (2-2,5 min). inistrarea midazolamului se face sub monitorizare. , Midazolamul faciliteazé transmiterea GABA-erigi ceea ce determina cresterea infliikului de Cl cu hiperpolarizare gi inhibitie. % DEXMEDETOMIDINA este un sedativ utilizat in sect pe receptorii ap de la nivelul unor formatiuni centrale. Dexmedetomidina are efecte sedative, analgezice, simpatolitice si anxiolitice, ceea.¢e explica majoritatea efectelor cardiovasculare. “he Reduce necesarul de anestezice volatile, sedative si analgezice care pot fi rispunzitoare de deprimarea respiratiei Ad le de ATI. Ca si clonidina este un agonist 2, ANESTEZICELE LOCALE Dana Gosa 2.1, Generalitati. Anestezicele locale (AL) sunt medicamente care’blocheaz& functional si reversibil generarea gi conducerea influxului prin fibrele nervoase, cu pierderea temporara a sensibilitafi, in primul rand a celei dureroase, intr-un teritoriu delimitat al corpului. Nu irifluenfeaza starea de constien{i si nici functiile vitale. é ; Istoric ¢ Primul anestezic local descoperit a fast cocaina. Cocaina se géseste din abundenga in frunzele arbustului de coca (Erythroxylon coca), Alcaloidul a fost izolat in 1860 de Niemann, elevul lui Wohler. Wohler a sesizat gustul amat al eocainei si a simtit un efect ciudat la nivelul limbii, 0 senzatie de amorteala si lipsd aproape'completa a’sensibilitapii. Von Anrep a studiat in 1879 actiunile farmacologice ale cocainei si a observat ed-dupé injectare subcutanaté, pielea situatd deasupra zonei infiltrate devine insensibila la infepdtura unui ac, El a indicat ed acest alcaloid ar putea fi utilizat ca anestezie local in clinica. Totusi, nu Sadat curs sugestiei sale, iar meritul pentru descoperirea anesteziei locale li se atribuie medicilor Sigmund Freud si lui Karl Koller. Acesta din urma a introdus cocaina pentru anestezia invoftalmologie. Alfi cercetdiori au largit in mod rapid observatia inifiald a lui Kéller. Intr-un interval scurt de.timp, Hall (1884) a introdus anestezia localé in stomatologie, iar Halsted (1885), a demonstrat potentialul cocainei de a bloca transmiterea prin trunchiurile nervoase, a pus bazele blocajului anestezic in chirurgie. Corning (1885) a produs anestezie rahidiand la cdini, insci au trecut miulfi ani pnd cand aceasta tehnicd a fost folosita in chirurgia umand. Cercetarile chimice asupra substituenjilor cocainei au inceput in 1892 odatd cu Iucrarile lui Einhorn; el a sintetizat in 1905 procaina, care a devenit anestezicul local cel mai utilizat in urmétorii 50 de ani. Din 1905 au fost sintetizate numeroase anestezice locale, cu scopul reducerii iritafiei locale si a distrugerilor tisulare, pentru a scédea toxicitatea generala si pentru a objine un efect rapid si duratd seurté. Lidocaina, cel mai utilizat AL in prezent, a fost sintetizatd in 1943 de céitre Léferen $i este consideraté prototipul anestezicelor locale.Farmacologie vol. II Draft 2018 mai Anestezicele locale permit efectuarea unor interven}ii de scurti durati si a unor manevre endoscopice. Sunt utilizate si ca analgezice in tratamentul unor dureri localizate, in diferite afectiuni medicale. Anestezicele locale afecteaza oricare tip de neuron si de fibra nervoasd. Blocarea conducerii nervoase se produce in urmatoarea ordine: fibrele vegetative gi cele ale durerii si temperaturii (initial) fibrele proprioceptive fibrele sensibilitiii tactile si de presiune fibrele motorii somatice (Ia sfarsit) Fibrele amielinice sunt afectate la inceput, dupa care urmeaza interesarea fibrelor mielinice. Teaca de mielina este un obstacol in difuziunea AL, deoarece la nivelul ei, numarul ‘sana}éloy membranare pentru Na” la nivelul carora actioneaza anestezicele locale, este mic. Fibrle de suprafaf ale nervilor sunt afectateinaintea celor din profunzime (anesteioulajunge la acestea, pe masurd ce difuzeaza de-a lungul cailor intrafasciculare). Anestezia progteseaza de la teritoriile proximale (inervate de fibrele superficiale) la cele distale (inervate de fibrele centrale). Revenirea se face jin sens invers. Structurd, Proprietii fizico-chimice M Majoritatea anestezicelor locale sunt baze slabe, cele mai multe sunt insolubile in apa $i au o structura complexa, aledtuitd din: = un rest aromatic, important pentru lipofilia molecule, capacitatea de legare de proteinele plasmatice, potenga si respectiv pentru durata de actiune. Proporfia de legare de proteine mica inseamn’ durata scurti de actiune. ~ 0 grupare aminicé terminal®, ionizabita, hidrofita = 0 catend alchilicd de legdiurd, care contine 4-5 atomi. Poate fi de tip ester gi amid. Structura catenei de legatura permite clasificarea AL in dau’ gruputi: esteri si amide. cayyomene este! << leo- ote < = potetita’ direct proportional’ cu gradul de liposolubilitate durdta de acfiune - dependenti de gradul de legare de proteine — timpul de instalare a efectului, dependent de liposolubilitate si de constanta pKa - o diferent ‘mare intre pKa si pH-ul fesutului inseamna o fractie ionizata mare, ceea ce limiteaz’ capacitatea de penetrare a membranei fosfolipidice, adicd un timp de instalare prelungit. ~ activitatea vasodilatatoare intrinsec’ Gruparea aminicd se giseste fie sub form neionizata (neprotonata), fie sub forma jonizata, de amoniu cuaternar, Proporfia relativa a celor 2 forme depinde de pKa-ul moleculei si de pH-ul solutiei. Forma neionizata care este foarte liposolubili, difuzeaz usor prin membrane, in functie de gradientul de concentratie care exista intre mediul intracelular si cel extracelular. Sirurile anestezicelor locale (mai ales clorhidratii) sunt solubile in ap’, sunt stabile, un au caracter slab acid si disociaza in apa. GFarmacologie vol. IL Draft 2018 mai Cu exeeptia benzocainei (pKa=2.5), AL au constanta de disociere mare, in zona bazied, intre 7.5 3i 9.05. O activitate optima necesita un echilibru intre lipofilia, respectiv hidrofilia moleculei. Relafii structurd-activitate Cu cat molecula este mai mica si mai lipofila, cu att traverseaza mai rapid si este nevoie de 0 concentrafie mai micd pentru a asigura un efect anestezic local. Potenfa este corelaté cu solubilitatea in lipide, chiar daca o parte din medicament raméne hidrosolubil - solubilitatea in apa este necesara pentru a difuza spre locul de acjiune. Moleculele hidrofobe interactioneazi cu receptorul canalului sodic m: puternic si pentru o perioada mai lunga de timp. Lidocaina, procaina, mepivacaina sunt mai hidrosolubile decit tetracaina,” etidocaina si bupivacaina. Acestea din urma sunt compusi cu efect anestezic mai intens si au o durat& de’acfitine mai lunga. % Ele se fixeaza intr-o proportie mare de proteinele plasmatice si deplaseaz sau sunt deplasate de pe locurile de fixare de catre alte medicamente. “Pp Mecanism de actiune Ye Anestezicele locale blocheaz conducerea nervoasa prin interferarea cu’propagarea potentialului de actiune (PA) prin axon. Principalul lor efect este reprezentat de blocaréa canalelor pentru sodiu. Anestezicele locale determing: ® = cresterea pragului de excitabilitate — intérzierea depolarizarii ~ blocarea propagirii impulsului nervos. AL in solutie exist atat sub forma neionizati cat si inizata, intre ele existind un permanent libru. Forma neionizati a anestezicului local, care este foarte liposolubili, traverseaz membrana celulara gi se leaga de canalele de Na’, inhiband influxul de Na’ prin acest canal. Cu cat anestezicul este ‘mai liposolubil, cu atdt are o potent mai mare (traverseaza mai usor membrana). Exist, dowd modalitati de actiune: a = blocarea canalelor de Na’ substan{éle liposolubile, neionizate, tree prin membrana fosfolipidica in axoplasma unde sunt protonate (jonizate). Forma ionizati din interiorul celulei se leaga mai usor si mai stabil de de canalul de.Na’ pe care il blocheazs, = mecanismul comprimatii - moleculele neionizate patrund in membrana celular de unde pot inchide canalul de Na’, fie’direet, fie prin modificarea conformatiei lipoproteinelor membranare. In majoritatea cazurilot, blocarea canalelor sodiului este dependent de potentialul de actiune si de timp: canalele de sodiu in stare de repaus (potentialul de membrand este negativ) au o afinitate mai redusd pentru anestezicele locale decat canalele de sodiu active (porfi deschise) si inactive (potentialele de membrana sunt pozitive), Sensibilitatea nervilor la actiunea anestezic’ este influentata de urmatorii factori: — _stiftiularea repetitiva a ner ~ freeventa mare a stimula =. potentialul membranar pozitiv. Cu cat canalele de sodiu sunt deschise timp mai indelungat, cu atét este permisi patrunderea moleculelor de anestezic spre locurile de legare din interior. Ariestezicele care, odata patrunse in canale, rman legate in interiorul acestora, realizeaza un bloc ‘mai stabil, efectul fiind mai putin dependent de starea de excitatie. in particular, anestezicele locale pot bloca, la concentrafii foarte mari si canalele pentru K* si Ca”, blocarea conducerii nervoase nefiind insotiti de 0 modificare important a potenfialului de actiune. Are loc 0 actiune la nivel mitocondrial, cu scaderea sintezei de ATP. Si alte medicamente au efect de stabilizare membranara de tip anestezic local (antiaritmicele din clasa 1 si antiepitepticele).Farmacologie vol. II Draft 2018 mai = Samer inseam, UOTE BESET Fig. Mecanismul de acfiune al anestezicelor locale Intensitatea si durata efectului anestezic local depinde de: i — tipul anesteziei = fesutul cu care vine in contact substanta activa, Tipuri de anestezie locali 1. Anestezia terminala (de suprafata sau de contact) Presupune anestezia receptorilor de suprafaja, anestezicul’se aplica direct pe tegument sau pe mucoase. Anestezicele pot fi aplicate pe mucoasa conjunctivala si corneean&, mucoasa nazala, bucala, faringiand si esofagian’, mucoasa tractului taheobronsic, a apatatului genito-urinar. Anestezia este superficiala (nu intereseaza fesutul submucos). 2. Anestezia prin infiltratie Anestezicul se injecteaza in fesuturi, strat cu strat, unde blocheaza transmiterea excitatiilor spre SNC. Poate interesa atat pielea cat si fesuturile profunde. 3. Anestezia de conducere (prin bloc neryos) Poate fi impartita in mai multe categori @) Prin bloc nervos periferie:, ~ anestezia plexurilornervoase - brahial, cervical —_ anestezia tronculara (prin care se realizeazi anestezia unui trunchi nervos) Se obfine insensibilitate si;eventual paralizie motorie; zona interesati este situat’ distal, incepand de la cAtiva em de la locul de injectare. Anestezia apare mai repede in cazul nervilor decat in cazul plex nervoase. 3) Prin bloc nervos tontral (relizeaza frecvent si bloc motor) — anestezia peridurala (epidural). Injectarea se face de obicei lombar (L3-L,). Anestezicul difuzzeaza prin dura mater in spafiul subarahnoidian, De asemenea, pZtrunde in spafiul paravertebral si produce bloc nervos paravertebral. Exista o relatie directa de proportionalitate intre volumul de solutie injectat si teritoriul interesat. — anestezia spinala (rahianestezia, anestezia intratecals, subatahnoidiand). Injectarea se face lombar (L2-L«), foarte rar toracic, Nivelul topografic al anesteziei depinde de locul injectari, de pozitia pacientului si de concentrafia solufiei. Anestezia actioneaz asupra raidacinilor spinale si intereseaza fibrele senzitive si motorii somatice si fibrele vegetative. 4, Anestezia intravenoasd regionala (bloc Bier) in acest caz se aplic’ un manson pe regiunea respectiva pentru a impiedica raspandirea anestezicului in circulafie. Este un procedeu complica. Anestezicele locale mai pot fi administrate: — intraosos (anestezicul se introduce in spongioasa osului) — intraarticular sau intralezional 4Farmacologie vol. II Draft 2018 mai = intrapleural, Farmacocinetici Activitatea AL este dependenta in mare masura de pH fiind: — crescutti la pH alcalin, end proportia forme’ ionizate este redus = sclizuti la pH acid, Forma ionizata trece greu prin membrane, patrunderea AL este foarte redusd in conditiile unui pH acid. Acest fapt are important clinic: = fesuturile inflamate care au cel mai adesea un pH acid, sunt rezistente la actiunea AL“? — in cazul injectirii repetate, freevente, in acelasi tesut, se produce epuizarea capacitaii locale de tamponare a solutiei anestezice, cantitatea de molecule neionizate este sczuta, deci eficacitatea scazuta. “ Benzocaina, care nu are in moleculi gruparea amino hidrofili, are actiune anestézic’ locala independent de pH; ea patrunde in cantitate mare in interiorul membranei fibrelor nervoase si/actioneaza blocand canalele sodiului ‘ Absorbtia este proportionali cu concentrafia solutiilor folosite si cu. vascularizatia locala. Cu cat esuturile sunt mai bine vascularizate, cu atét absorbia este mai mare, Majoritatea anestezicelor locale de sintezi au actiune vasodilatatoare, din aceast% cauzi au un efect de,.scurta durata. Asocierea vasoconstrictoarelor prelungeste timpul de anestezie cu circa 30% pentru infiltratii si pana la dublu, pentru anestezia regional (prelungirea efectului local se datoréaz’ reducerii absorbjiei sistemice a moleculelor de anestezic, ca urmare a sciderii fluxului sanguin datorita vasoconstricfiei - care reduce semnificativ si concentrafia plasmatica a anestezicului si deci toxicitatea lui). Vasoconstrictorul asociat in mod frecvent, este adrenalina, in concentratie de 1/200000 (5 j1g/ml) sau mai mult pnd la 1/20000 (50 pg/ml). Pentru rahidinestezie, se introduce odata cu anestezicul 0,1-0,5 mg de adrenalin’, Pentru anestezia de contact, se prefera asocierea fenilefrinei (50 jig/ml) sau nafazolinei (200 jg/ml) care piteund bine prin mucoase.Noradrenalina este rareori utilizata. ‘Anestezicele locale se absorb bitie de pe mucoasele respiratorii gi urinare. Nu se absorb de pe ‘tegumentele intacte (nu pot difuza pana la terminatiile nervoase - ele sunt active numai daca pielea este lezata, de exemplu in diferite dermatoze acute:sau cronice). Distribufie. Anestezicele locale cu structurk estericd se leag’ foarte putin de proteinele plasmatice, in timp ce amidele se leaga specific (55-95%) de a glicoproteina acid gi nespecific de albumine. Se distribuie preferenfial in fesuturile bogat vascularizate. Trec prin placenti si in lapte, traverseaza bariera hemato-encefalicd. Epurarea se face prin metabolizare si eliminare renal Metabolizare, Esterii sunt scindafi rapid de esterazele serice (pseudocolinesteraze) si tisulare (hepatice), ceea ce detetmina durata scurté a efectelor sistemice si toxicitatea relativ mica (ex. procaina). LCR nu confine sau are 0 cantitate mic& de esteraze astfel, anestezia produsi prin administrarea intratecala persist pénd cand anestezicul local ajunge in circulati Amidele sunt dezalchilate in sistemul microzomial hepatic (CYP450), iar ulterior sunt hidrolizate. Prilocaina intr-o prim& etapa este hidrolizata si rezult’ metaboliji (orto-toluidina) care pot produce ‘methemoglobinemie. Afectiunile hepatice, medicamentele (ex. halotanul, propranololul) care diminua fluxul sanguin hepatic si inhibitorii sistemului microzomial hepatic, intarzie metabolizarea si prelungesc timpul de ‘injumatitire al anestezicelor cu structura amidica. Un anestezic local ideal trebuie si indeplineasc’ efiteva condif — siinu aiba toxicitate local sau generala — siidetermine o anestezie de calitate si durabila ~ sGinu determine leziuni ale terminatiilor nervoase ~ si fie hidrosolubilFarmacologie vol. II Draft 2018 mai — si permita asocierea cu vasoconstrictoare (pentru a reduce absorbtia) — siise poati asocia si cu alte medicamente. ‘Nu exist pana in prezent un anestezic local ideal. Anestezia local este potentati de ionii de Mg’, K*, de narcotice, hipnotice, analgerice si antagonizata in misurd mai mare sau mai mici de medicamentele cu efect stimulant SNC. Utiliziri terapeutice Anestezicele locale sunt utilizate in numeroase speci calmarea durerii si realizarea anesteziei. Astfel sunt utile: / — inchirurgie - intra gi postoperator = pentru calmarea durerii in timpul travaliului - in obstetrica = calmarea durerii si pruritului ~ in specialitajile medicale pentru efectuarea unor manopere exploratorii, diagnostice sau terapeutice (endoscopii, intubatie traheala, punctii) ’ wb miopatii si boli neurodegenerative te, in anestezia locala de suprafata prin aplicare pe tegumente sunt utile fn: arsui ‘nfepaturi de insecte, anterior puncjiei venoase ~ prin aplicare pe mucoase: = ocularéin tonometrie, leziuni comeene, compi straini ~ oro-faringiand si respiratorie, conduct auditiv extern in: afte, faringite, penteu bronhoscopie, anterior intubatiei traheale, in investigafii ORL in tratamentul otitelor externe = uretrala pentru cistoscopie — mucoasa ano-rectald — pentru tratamentul fisurilor anale, hemoroizilor, pruritului anal. Anestezia localii prin infiltratie este util® pentru,realizarea unei anestezii anterior unei proceduri interventionale localizate (ex. suturd de plagi, extractie dentari, paracentez, ete) Blocul epidural este — interventii chirurgicale pe abdomenul inferior — travaliu si interventie Gezariana = pancreatita acuta (‘pentru realizarea unui bloc epidural continuu) Blocul spinal se wilizeaz’ in intervenfi chirurgcale pe abdomenu! inferior, obstetric& (cezarian, travaliu). Ai Efectele adverse ale anestezicelor locale Se pot imparti in-erori de tehnic’, reactii alergice, react 4. Reactii alergice Apar maifrecvent la compusii cu structurd esteried gi sunt inerucigate pentru toate anestezicele de acest tip. Nu existd cross-reactivitate intre esteri si amide, Sunt atribuite si substanfelor auxiliare. Pot fiz = localizate: erupfii cutanate, eczema de contact —_ genefalizate: reactii anafilactoide gi anafilactice (foarte rar, soc anafilactic) 2. Reactii idiosincrazice Hipertetmie malign’ - Este o reactie rar intalnita, apare mai freevent la AL cu structurd amidica. 3. Reactii toxice La dozele uzuale, riscul producerii reactiilor adverse sistemice este nesemnificativ, concentratiile plasmatice objinute find in general mici. Devin evidente clinic ta doze toxice, fie in conditii de supradozare sau atunci cand se injecteaza accidental i.v, Reactiile toxice se manifesta in principal asupra SNC si a sistemului cardiovascular. Toxicitate asupra SNC Toxicitatea la nivel SNC se manifesta clinic prin: gust metalic inclusiv in cele solare, ulcere varicoase, prurit, iosincrazice, efecte toxice. aFarmacologie vol. II Draft 2018 mai itus = tulburati vizuale = parestezii — fasciculatii musculare — convulsii — pierderea constienjei mergand pana la com’, apnee in faza final’. Singurul anestezic local cu efecte diferite asupra SNC este cocaina, care produce cuforie Ia doze mult mai mici decat cele care produc convulsii, datorité efectului su specific de inhibare a récaptirit neuronale a monoaminelor cerebrale. “ Toxicitatea cardiovasculara ‘Dupa administrarea anestezicelor locale poate apairea: ipotensiune ~ bradicardie, bloc AV = stop cardiac %e — aritmii ventriculare (dupa bupivacaina, acestea fiind greu de resuscitat): Efectele cardiovasculare ale AL se datorese in principal deprimarii, miocardului si vasodilatatici produse de AL. Scaiderea forfei de contractie a miocardului este rezultatul indirect al blocirii canalelor de Na* in muschiul cardiac, se&derea Na’ determina reducerea consecutiv a Ca” intracelular si scaderea fortei de contractie Peg vy Vasodilatatia afecteaza in principal arteriolele si se datoreaZity pe de o parte, unui efect direct asupra fibrelor musculare netede gi pe de alta parte, inhibitici sistemului nervos simpatic. Deprimarea miocardului si vasodilatatia produsi pot determina hipotensiune accentuat’, care poate suryeni bruse gi poate fi foarte grav, mergénd pana la eolaps si stop cardiac, Cocaina actioneaza diferit (inhiba recaptarea neuronal a catecolaminelor), producdnd o crestere a activitatii simpatice cu tahicardie, cresterea debitului cardiac, vasoconstrictie si hipertensiune arteriala. Bupivacaina si etidocaina i pot produce colaps cardiovascular, de obicei refractar la terapie (ambele substanfe au un grad! mare de legare tisular’). Ropivacaina si levobupivacaina au efect cardiotoxic mai redus. Acestea disociaz& mult mai repede de pe canalele de Na’. Factorii care crese toxicitatea AL. sunt hipercapnia, hipoxia si acidoza, in concluzie intoxicatia acuti se manifesta p1 — hipotensiune si colaps = bradicardie gfalte tulburiri de ritm = deprimarea respiratiei ‘Tratamentul intoxicatiei: — la ptimiele semne de to: oxigen =. convulsiile se trateaz cu midazolam 1-2 mg sau cu tiopental 50-200 mg ~ pentru intubare, daca este necesar, se utilizeaza relaxante neuro-musculare. 4. Reactii determinate de substantele auxiliare 0 categorie aparte de reacjii adverse sunt cele produse de asocierea substanfelor auxiliare sau a vasoconstrictoarelor. ‘Astfel, adren: = agitatie tate se intrerupe administrarea de anestezic si se administreazaFarmacologie vol. II Draft 2018 mai — palpitatii — tahicardie — dureri anginoase Se administreaz cu prudenta sau se evi ~ aritmii (mai ales ventriculare) — hipertensiune arterial —_ hipertiroidism — anestezie general cu halotan 5. Erori de tehnicé Printr-o tehnied necorespunzitoare se pot produce leziuni ale miduvei spinarii, ale plextirilor si ale trunchiurilor nervoase. Sunt posibile fenomene de ischemie care pot merge pana la gangren atunci cand anestezicul local este asociat cu un vasoconstrictor (de obicei adrenalina) si este injectat in teritorii cu circulajie terminala la nivelul nasului, urechilor, degetelor, penisului. Aceste reactii se pot produce si daca anestezicul este administrat subcutanat. Injectarea accidentala intravenoasi se produce, de obicei, in blocurile nervoase, unde exist vase mari de singe si poate intoxicatie acuta. precautii icatd administrarea in caz de: asocierea adrenalinei la bolnavii cu: 2 3. diselectrolitemii 4 Este necesarii pregatirea mijloacelor de resuscitare’(mai ales atunci cénd se realizeazai blocul central). Prudenfa la asocierile anestezicelor locale cu substanje vasoconstrictoare. Clasificarea anestezicelor locale Exist mai multe criterii de clasificare. 1, Dupi potenti si durata de actiune Compusi cu potenta| Compusi cu potenta si mare (activi in concentratii| durati medie de actiune (60- Compusi eu potenti miei si durath de actiune! seurti (20 min-45 min) | wiper | Tunga (400-450 min) LIDOCAINA PROCAINA | BUPIVACAINA, MEPIVACAINA CLOROPROCAINA. CINCOCAINA PRILOCAINA | ETIDOCAINA | ROPIVACAINA | | | TETRACAINA_ | 2° Dupa structura chimicd Cu structura amidied Cu structura estericd Procaina | Ropivacaina | Benzocaina Mepivacaina | Tetracaina | Articaina | Prilocaina | | | Etidocaina Bupivacaina 2Farmacologie vol. II Draft 2018 mai 2.2, ANESTEZICE LOCALE DE TIP AMIDA Lidocaina (Lidiam®, Lidocaina clorhidrat’, Xilina”, Lidocaina grindeks®, Versatis®) Are acfiune rapida, de durat& medie. Asocierea adrenalinei ti prelungeste efectul. Administrata i.m sau i.v are proprietii antiaritmice, fiind folosita in aritmiile ventriculare ap3rute pe fond ischemic. Se leagi de proteinele plasmatice (de acidul alfa-glicoproteinic) in proportie de 70%, este metabolizata in ficat (prin dezalchilare), fiind eliminata 2% nemodificata prin urind. Anumiti metabolifi intermediari (xilidida) determina proprietatile farmacologice si toxice ale lidocainei. Indica: Lidocaina se administreaza parenteral ca si antiaritmic si topic ca si anestezic local Lidocaina (Lidoderm®) sub forma de plasture transdermi din nevralgia postherpetica. Lidocaina (Dentipach®) sub forma de plasture oral, se aplic& pe mucoasa bucala’in diverse proceduri stomatologice superficiale, Lidocaina, combinatii Asocierea lidocaina (2.5%) + prilocaina (5%) (Fortacin®, Romla’) cunoseuta $i sub denumirea de Emla® sau Emla cream® se utilizeazi anterior punctiei venoase si in anestezia de infiltrafie in sfera genitala, sau in interventii minore la nivelul pielii (indepartarea verucilor), Se aplicd cu o ord inaintea interventiei sub un pansament ocluziv, Nu se administreaza la pacientii cu methemoglobinemie intrucat toluidina, un metabolit al prilocainei, poate produce methemoglobinemie. Nu se aplic’ pe mucoase, deoarece determina o absorbjie foarte rapida a anestezicului. Se administreazd cu prudenta la pacientii care primesc antiaritmice blocante ale canalelor de Na’ pentrii cd are‘efecte aditive cu acestea. Lidocaina + tetracaina (Pliaglis*, Synera®) se poate utiliza in dermatologie pentru proceduri superficiale: injectii, tratamente cu laser, excizii, electrocauterizari, biopsii sau anterior punctiei venoase Cathejell cu Lidocaina”, gel, conjine lidocaina si clorhexidina (antiseptic si dezinfectant) si este utilizata pentru anestezia locaki inainte de,efectiiarea unei cistoscopii sau a unei cauterizari la nivelul uretrei, Posologie Doza maxima este de 4 mg/kg (aproximativ 300 mg la adult). in asociere cu adrenalina doza poate creste pana la 7 mg/kg (500 mg). — pentru anestezia de infiltratie se utilizeaz& solutia 0,5% sau 1% (durata anesteziei este de 50- 60 minute). ~ pentru realizarea blocului nervos se utilizeaza solutia 1% sau 2%. Anestezia se instaleazit in 3-5 minute (pentru trunchiurile nervoase) si in 10-15 minute pentru plexuri, Durata este de I- 2 ore. — pentru rahianestézie se injecteaza lidocain’ in solutie 4-5%. Efectul dureaza aproximativ 1 orl ~ pentru.anestezia epidurala se utilizeazA solutia 1-2%. Adrenalina prelungeste efectul la 70-80 minute in anestezia de infiltratie si la 2 ore in anestezia regionala. Lidocaina in solutie 2-4% sau in unguente 2-5% este eficact ‘in 3-4 minute si dureazi 30 - 45 minute. Ca antiaritmic se administreaza injectabil iv de 1-4 mg/min. Reacfii adverse: somnolengi, amefeli, convulsii la doze mari, reactii alergice (rar). Au fost raportate cazuri rare de hipertermie maligna, Contraindicafii: alergici, IC. tulburari de conducere AV. Nu se asociaza cu digitalicele, existénd un rise de bradicardie severa si tulburari de conducere. Trebuie evitate dozele mari la bolnavii care se afl sub tratament cu beta blocante (deprima cordul). se utilizeaza ca analgezi¢, in'dtirerea anestezia de contact, Efectul apare it 25-50 mg/min, urmata de o doz de intrefinereFarmacologie vol. II Draft 2018 mai ina Infosint*, Sensorcaine®, Marcaine Spinal si Heavy”) Are 0 acjiune de durati mai lung decét lidocaina si cardiotoxicitate mai mare. Dozele mari deprima miocardul. Poate provoca colaps cardiovascular. Pe EKG se pot observa complexe QRS largi Doza nu trebuie si depaseasc& 2,5 mg/kg (3,5 mg/kg céind se asociaz& cu adrenalina). Se prefera cd se doreste un efect anestezic de durata cu obfinerea unui bloc motor mai redus. Se utilizeaz& pentru anestezia de infiltratie, regional, spinala. Este contraindicata in obstetrics. Bupivacaina se gaseste sub forma de solutic 0,25 si 0,5%, cu sau fri adrenalina. Solutia de 0,5% conjine 80 mg/ml de glucoz’, ceea ce ii conferi o greutate specific’, important’ pentri: administrarea subarahnoidiana. Ropivacaina (Naropin®, Ropivacaina Kabi") Se giiseste in concentratii de 2%, 7,5% si 10%. Enatiomerul R este mai putin activ gi*mai toxic. Are 0 liposolubilitate redusa si prin urmare, o penetrabilitate mai redusa in fibrele nervoase de-tip A-beta motorii. Blocul motor produs de ropivacaind se instaleaz mai ineet, este de intensitate mai redusd si de durat& mai scurti (comparativ cu bupivacaina), Se metabolizeazi hepatic, are un’ debut mai lent al efectului anestezic, o durati mai lung de acjiune, o potenfé mare si 0 toxigitate moderatd. Este utila pentru analgezia epidural, datorita blocajului senzitiv mult mai mare deedt a celui motor. Mepivacaina (Mepivastesin®, Scandonest”, Mepidental®), Este 0 amida cu proprietiti similare lidocainei, cu un efect mai-lent si cu o duratii de 1% - 3 ore, Doza totala este de 4 mg/kg (7 mg/kg cand se asociaza cu adrenalina), Este toxic pentru nou-ndscut, de aceea nu se utilizeaza in obstetric’. Prilocaina (Prilotekal®) este asemnitoare lidocdinei cu”o actiune vasodilatatoare slab&. Poate produce somnolenta, methemoglobinemie la doze mari-(datorit metabolitului ortotoluidin3). Tratamentul methemoglobinemiei const& in injectarea iv. de albastru de metilen (1-2 mg/kg) sau acid ascorbic. Este contraindicat&é administrarea prilocainei in obstetrica, Articaina (Artidental”, Septanest Cu adrenalina®) este un anestezic local de tip amidic, care are gi © grupare estericd in structura. Este utilizaté pentru anestezia locala in stomatologie, mai ales cand este necesara anestezie prelungita. Bupivacaina (Bu 2.3, ANESTEZICE LOCALE DE TIP ESTER Procaina (GerovitalH3°) este prototipul anestezicelor locale cu structura esterica. Este esterul acidului PABA cu dietilaminoetanolul. Este putin solubilé la pH-ul fiziologic, iar actiunea anestezica local se instaleaz’ lent. Durata efectului este scurti. Are poten} mic. Concentrafiile necesare pentru AL stint 0,5-2%. Eficacitatea ca anestezic de contact este relativ stabi Pe langa efectul AL; procaina are si multiple efecte sistemice: analgezice, efecte M-colinolitic ganglioplegice, deprima cordul, efecte antiaritmice, vasodilatatie. Este indicata rar in anestezia locala. Metabolizarea procainei sub acfiunea pseudocolinesterazei descompune procaina in bietil-amino- acetahol si in acid paraaminobenzoic (PABA), compusi raspunzatori de reactiile alergice. Administrata ium. are efecte favorabile in geriatrie, ameliorind troficitatea tisulara si intarziind procestil de imbatranire. De asemenea, i-au fost descrise proprietifi nootrope aseminatoare piracetamului. Probabil c& actiunile biotrofice ale procainei sunt consecinta stabilizarii membranelor si interventiei biochimice ale celor doi metaboliti: acidul p-aminobenzoic si bietil-amino-acetanol. Procaina este, in general, bine suportata. Reactiile alergice sunt mai freevente decat in cazul lidocainei. Fenomenele toxice sunt similare cu ale celorlalte anestezice locale, pe prim plan fiind deprimarea respiratorie. Nu se injecteazi in fesuturile infectate, Nu se administreaza la pacientii care se afl sub tratament cu antibiotice sulfamidice. Cloroprocaina (Nesacain®) are actiune mai rapida, potenta mai mare si toxic procaina. fate mai mick decat 2Farmacologie vol. Il Draft 2018 m: Tetracaina (Pantocaine®) este esterul acidului p-aminobenzoic, are un efectul lent, de durata. Potenta si toxicitatea sunt mari. Este foarte activ in aplicare pe mucoase, se utilizeazi mai ales topic in solufie sau unguente 0,5% in oftalmologie gi sub forma de solujie 2% pentru aplicare in afectiuni ORL. Tetracaina este metabolizati mult mai lent decdt procaina. Tetracaina se utilizeazé limitat in infiltrafi (solutie 0,1-0,2%), pentru anestezie epidural (solufie 0,4-0,5%) si rahianestezie (solufie 1%). Benzocaina este esterul PABA cu etanolul, Este pufin solubila in apa, se foloseste exclusiv local, in aplicatii pe piele sau mucoase lezate, Are efect prelungit. Hexoraletten N® este 0 combinafie de benzocaina si clorhexidind, administrati sub forma de pastile (5-10 mg), utilé in cazul tratamentului leziunilor mucoasei buco-faringiene. C4 Intra in componenta unor preparate dermatologice (pomezi, creme) care se administreazi in arsuri, infepaturi de insecte, prurit, sau a unor supozitoare gi unguente antihemoroidale. Cocaina este un alcaloid cu structurd estericd, confinut in frunzele de Erytroxylon Coca, Aplicatt pe mucoase in concentratie de 4%, provoacd in 4-5 minute o anestezie locala, care dureaza circa 45 minute, fiind insofitd de vasoconstrictie. Se foloseste exclusiv local in ORL si stomatologie. Are efecte generale de tip adrenergic: vasoconstrictie, HTA, tahicardie, stimulare psihomotorie, efect euforizant (datoriti edruia este folositd ca substanyés de abuz). Eféctele adrenergice se datoresc inhibarii recaptarii neuronale a catecolaminelor din fanta sinaptica, cu cresterea consecutiva a disponibilului de mediator in fanta sinaptica. Este 0 substanja cu IT mic, fiind inclusé in categoria stupefiantetor, Intoxicafia acuté apare la doze mici si se caracterizeazés prin neliniste, confucie, delir, tahipnee, HTA, tahicardie, convulsii, urmate de deprimare SNC, colaps, deces; Tratamentul este simptomatic. Intoxicatia cronica (cocainomania) se aseaméné eu intoxicatia cronicé cu amfetamine. Cocaina se utilizeazd ca substanta de abuz prin prizare nazald. Persoana dependenté de cocainé are un comportament extrovertit. Dependenfa psihicd este puternicd, cea fizicd mai slab. Sindromul de abstinenga este moderat si se manifesta prin oboseada, hiperfagie, depresie. Proprietatile farmacologice ale anestezicelor locale (adaptare dup’ Lippincot) Caracteristici ESTERI: AMIDE: Metabolizare Rapidat ~colinesterazele plasmatice Lenta, hepatic Toxicitate sistemica Putin probabil Mai probabila Reactii alergice Posibile - derivaji PABA Foarte rare Stabilitate in solutii Sensibilitate la cAldurd si lumina Foarte stabil chimic Debutul efectului “Lent Moderat spre rapid pKa ‘Mai mare decét pH fiziologic (8.5- Apropiat de pH fiziologic (7.6- : 8.9) 8.1) Medicamentul Potenta Debut Durata Procaina » Slab’ Rapid Scurta Cloroprocaina Slaba Rapid Scurta Tetracaina Mare Lent Lungai (spinal) Lidocaina Slaba Rapid Intermediar& Mepivacaina Slabs Moderat Intermediara Bupivacaina Mare Lent Lungs Ropivacaina Mare Moderat Lunga 3. MEDICAMENTELE ANALGEZICEFarmacologie vol. IT Draft 2018 mai 3.1, ANALGEZICELE OPIOIDE Anca Dana Buzoianu, Vlaicu Sandor Analgezicele opioide sunt medicamente cu actiune analgezicd intensa, insofit’ de efect anxiolitic, sedativ si euforizant. Se numese analgezice opioide pentru ca sunt derivai de opiu, Morfina este considerata prototipul acestui grup de medicamente, find un alealoid confinut fn opi. Cuvéntul opiu provine din limba greac& unde opos inseamna suc. Opiul este un lichid laptos obtinut prin incizia capsulelor inca verzi ale macului alb (Papaver somniferum). Latexul objinut este supus oxida, apoi se usuca si se pulverizeaza objindndu-se astfel pulberea de opiu. } Culturile oficiale de Papaver somniferum sunt controlate si restranse, potrivit usior ‘conventi internajionale, la cdteva {ari, ins culturile ilegale ale acestei plante sunt larg raspandite, in special in Asia de sud-est (“triunghiul de aur”: Thailanda, Laos, Birmania). in ultimii ani culturile ilegale s-au extins in alte regiuni, in prezent Afganistan si Mexic fiind fSrile cu cea mai mare productie ilegal de opiu. Istorie: Proprietcyile opiului au fost cunoscute de mii de ani, fiind folosit,.asa cuni aratdt surse istorice, de vechii sumerieni, greci si romani. Jn Evul Mediu, opiul era mult apreciat pentru calitaile sale, flind administrat sub forma de tinetura laudanum, preparatit primd data dé Paracelsus. in 1680 medicul englez Sydenham a descris opiul astfel: “Dintre remediile pe care: Dumnezeu le-a dat omului ca séi igi aline suferintele, nici unul nu este atat de universal si eficace cum este opiul.” SirWilliam Osler a demumitmorfina*medicamentul zeilor’(God's own medecine) deseriind proprietatile si uilitatea acesteia. Morfina Morfina a fost izolat din opiu in 1863 de cdtre un farmacist gétman, Friedrich Serturner (1783-1841), care a denumit-o astfel dupa Morfeu, zeul somnului:si al viselor in mitologia greact. A fost primul chimist care a identificat si izolat un compus pur,dintr“o planta, ceea ce a permis aparitia unui medicament pentru tratarea durerilor, cu dozaj’ si potenté predictibile. S-au eliminat astfel riscurile supradozajelor care insofeau utilizarea opiului, ceca ce a dus ulterior la dezvoltatea farmacologici moderne. ‘ : Opiul confine peste 20 de alealoizi, dintre care numai cétiva sunt folositi terapeutic. Alcaloizii continuti in opiu sunt de dou’ ti = Alcaloizi fenantrenici: morfina (10%), codeina (0,5%), tebaina (0,2%). Acesti alealoizi au efecte preponderente asupra SNC, efectele periferice fiind reduse. = Alcaloizi benzilizochinolinici: papaverina (1%), noscapina (6%). Acestia au predominant efecte periferice, fiind lipsiti de efecte nervos centrale. Incepand cu anii °90, noscapina a fost inlaturata'din preparatele de opiu, din cauza efectelor genotoxice Sistemul peptidelor opioide endogene 1. Receptorii pentru opioizi (RO) Receptorii opic Morfina si medicamentele opioide produc analgezie si efectele caracteristice prin legarea de niste recepiori specifiti, localizati in creier si in maduva spinarii, receptori implicati in modularea si transmiterea senzatiei dureroase. Au fost izolate si clonate mai multe clase de receptori opioizi: pt. 6 $i Receptorii jt (miu) au denumirea derivata de a morfind, receptorii 8 (delta) au fost descrisi in canalul deferent, iar receptorii « (kappa) caracterizati prin afinitatea pentru ketociclazocina. Sunt receptori in serpenting, cu 7 domenii transmembranare, cuplai cu proteinele G. Fiecare tip de receptor opioid prezint& mai multe su = receptorii ppl, w2 si pS = receptorii 8:1 gi 82 = receptorii k: k1, k2 si k3. ogFarmacologie vol. II Draft 2018 mi Prin studii farmacologice intensive au fost descrise subtipuri de receptori opioizi pentru fiecare din tipurile initiale (111-n3, x1-x3 etc). Clonarea RO si determinarea secventei in aminoacizi au aritat ‘insiici fiecare tip RO este codificat de o singurd gen’, nu de gene diferite pentru fiecare subtip de receptor. Urmare a acestei discordante, au fost depuse eforturi considerabile de evidentiere a unor noi RO. A fost clonat receptorul orfan (fara figand cunoscut) OPRL, iar ulterior a fost descoperit ligandul endogen al acestuia, care a primit dubla denumire nociceptiniVorfanins FQ, ca urmare a evidentietii independente si simultane de catre doua echipe de eereetatori. OPRL are un profil farmacologic diferit de al celor trei tipuri de RO clasici, dar prezintd 48% omologie structuralt cu acestia si mecanisme biochimice de semnalizare celulara similare. In consecinfa, OPRL “deorfanizat”, a fost adoptat ca al patrulea tip de RO, generénd feecvent ambiguitaji in terminologia RO. RO sunt localizati in regiuni ale sistemului nervos central implicate in controlul noci¢eptiei;-dar gi al reglatii functiilor cardiovasculare, respiratorii, metabolice. in mod particular, densitatea lot este mare in substana cenusie periapeductali, aria rostralaventro-medialt a bulbului, sistemul Timbie, in coamele posterioare ale maduvei spindtrii, Periferic, RO sunt localizati in cele mai multe organe (cord si vase, pkimdni, tact digestiv, organe endocrine, sistem imun). Fig 1. Receptorul pts Dimerizarea RO este complex. Se pot forma homodimeri, heterodimeri intre subtipurile de RO (u cu 8, 5 cu x) si heterodimeric, receptori ai altor molecule implicate in semnalizarea celulara (2, CCK2, NMDA etc.). Componenja heterodimerilor determin’ afinitatea pentru diversii liganzi. Semnalizarea prin RO Semnalizarea prin cele 4 tipuri de receptori pentru opioizi se face prin mecanisme biochi Acestea surit‘initiate de cuplarea agonistilor opioizi cu proteinele Gyo. Subunitatea Gi inhiba Iciclaza, iar blocu! Ges actioneaza pe canalele ionice. Astfel are loc la nivel intracelular: 1. Inhibifia ade 2. Blocarea canalelor de caleiu (N si L); 3eActivarea canalelor de potasiu (de rectificare spre interior-inward); “4, Activarea fosfolipazei C, cu cresterea consecutiva a calciului intracelular; 5, Reglarea cascadei proteinkinazelor activate prin mitogeni (cascada MAP-kinazelor). Scaderea,concentrafiilor intracelulare ale cAMP prin inhibijia adenilileiclazei, activitatea pe canalele ionice, in mod concertat stabilizeazd membrana celulara. La nivel neuronal cele mai multe efecte ale ‘ile membranare. Opiozii pot produce hiperalgezie (cresterea sensibilitatiii dureroase), mai ales Ia administrare cronied, precum si tolerangé si dependenta fizica. Mecanismul producerii acestor efecte are la bazi cuplarea cu proteine Gs, cu stimularea sistemelor celulare afectate, Liganzi ai receptorilor opioi A) Liganzi endogeniFarmacologie vol. II Draft 2018 mai 1. Endorfine Mecanismul prin care se produce efectul analgezic si alte efecte nervos centrale ale morfinei si opioidelor se datoreazi legarii de receptori specifici numiti receptorii opioizi, situati in SNC si in MS. Liganzii endogeni ai acestor receptori sunt opioidele endogene, care apar Ia animale i om. Izolarea unor peptide endogene active pe receptorii opioizi a avut loc abia in anii ’70. Opioidele endogene sunt liganzi endogeni ai receptoritor opiotzi (RO). Au fost identificate 4 familii de opioide endogene: enkefalinele, endorfinele, dinorfina si orfanina. Fiecare familie provine dintr-un precursor distinct si are distributie anatomicd specifica. Au proprietii comune, similare cu ale hormonilor polipeptidici; acestea sunt exprimate prin gente distinete ca prepropeptide, Prin clivaj succesiv se formeaz& peptidele opioide finale. Pe lang’ peptidele opioide, prepropeptidele contin si alte peptide cu efecte pe alte sisteme functionale, Precursorii cu molecula mare sunt enumerati mai jos: = proopiomelanocortina (POMC) din clivarea careia rezulta B-endorfina’ POMC este de asemenea precursorul pentru peptide nonopioide cum sunt: hormonul adrenocorticotrop (ACTH), hormonul melanocitostimulant (MSH) si B-lipotropina. — preproenkefalina cate contine mai multe molecule de met-enkefaling g leu-enkefalina. — prodinorfina — conjine 3 peptide de lungimi diferite care toate au initial secventa leu- enkefalinei: dinorfina A, dinorfina B si neoendorfina. — nociceptina sau orfanina are similitudini structurale cu diriorfina A. Peptidele opioide au turnover rapid, fiind inactivate eficient de proteaze cu specificitate redusa, interferand astfel cu sistemele de semnalizare ale altor polipeptide. Endorfinele sunt concentrate in sistemul nervos central, dar si in neuroni periferici, in glande endocrine gi in celule imunocompetente. Specificitatea pentru un anume tip de RO este reiativa, in general redusé (tabel 1). Enkefalinele au afinitate mai mare pentru ROS, f-endorfina pentru ROu, dinorfinele pentru ROx, iar nociceptina pentru OPRLI Din cauza duratei scurte de actiune, enkefalinele si celelate endorfine nu se utilizeazi curent in practica medicala. Inhibitorii enkefalinazelor gi-au gasit aplicabilitate ca medicamente cu actiune antidiareica (racecadotril) 2. Morfina endogend. Morfina se giiseste, in mod surprin: 0 singura copie de tor, in coneentratii mici in organismul vertebratelor. Sistemul enzimatic de biosintezi a morfinei transforma tirozina succesiv in precursori Morfina endogend actioneaza selectiv catecolaminelor si prin complicate reactii de ciclizare, in morfin pe receptorul 43. 3. Endomorfitiele. Tetrapeptide cu structura diferita de cea a endorfinelor, endomorfina-1 si endomorfina-2 au selectivitate marcatai pe receptorii p. Au fost identificate in sistemul nervos central. Nu se cunoaste dac’ au un precursor specific si o eventuala gen’ codificatoare B) Liganzi exogeni 1. Exorfine Prin degradarea unor proteine din surse alimentare, rezulté peptide active pe receptorii opioizi. Afinitatea lor este mai redusi decat a endorfinelor si a opiaceelor naturale si de semisinteza. Din acest grup fac parte hemorfinele (din hemoglobina), peptidele din lapte (casomorfine), din gluten si din alte produse vegetale. 2. Opiacee Medicatia analgezica cu actiune pe sistemul opioizilor este bazat aproape in totalitate pe opiacee, alcaloizi naturali din opiu si produsi de semisintezA sau sinteza chimica, cu structuri inrudite. La acest consistent grup se adaug’ produsii de sintez& cu structuri diferite de ale alcaloizilor naturali (opioizi exogeni). 25Farmacologie vol. {1 Draft 2018 mai Opiut, alealoi 1. OPIU Opiul provine din latexul colectat prin incizia capsulelor necoapte de ma care devine de culoare bruna, sféramicios (turte de opiu). Opiul se foloseste in primul rand ca materie prima pentru objinerea alcaloizilor. Poate fi prelucrat -a forme oficinale: pulbere, tinctura, sirop i exoticele forme farmaceutice elixir gi vin. ~ Opiul confine peste 20 de alcaloizi, dintre care numai cativa sunt folosifi terapeutic. Preparate din opiu Papaveretum este un preparat din opiu total, conjinand amestecul clorhidrajilor de morfind, papaverina si codeina. Conditionat sub forma de solutie (Omnopon") se mai utlizeaz& uneori ca antialgic. din opiu si derivafii cu structur similar alb, intait prin pastrare, sumar, Opiul este inclus in grupa Venena a preparatelor farmaceutice. in Farmacopeea Romana, ed X (PRX) (vezi tabel doze) sunt oficinale urmitoarele preparate de opiu: Pulberea de opiu (Opium pulveratum). Este standardizati, confine 10% tidrfina. De obicei se asociazi cu alte medicamente pentru efecte analgezice gi antitusive. Pulberea Dover (Pulvis opii et ipecacuanhae, Pulvis Doveri) este uh améstec de pulbere de de ipeca, cate 10 parti din fiecare si 80 pari lactoza, Este preserisi in primul rand pentru efectele expectorante (ipeca) si antitusive (opiu) si poate fi asociatd cu alte medicamente. Tinctura de opiu (Tinctura Opii) se objine prin dizolvarea pulberii de opiu in alcool diluat, acidulat cu acid fosforic. Standardizarea realizeazi o concentratie'de morfind de 1%, Se foloseste pe cale oral ca analgezic, antispastic, antidiareic. ‘Tinctura anticolerina (Tinctura anticholerina, Tinctura’Davilla) este un amestec de tinctura de opiu (172%) cu extract fluid de Frangula i uleiuri etetice. Se administreaza pe cale oral’, picdituri, ca antispastic intestinal, antidiareic gi antiaigic. Preparatele de opiu se prescriu gi se elibereazi sub control sitict, in conformitate cu Legea 339/2005, cu excepjia combinatiilor. 2. MORFINA Morfina a fost izolata din opiu intre 1804-1817 de catre un farmacist german, Friedrich Serturner (1783-1841). A fost comercializata incepand cu 1827 Morfina este cel mai abundent alcaloid din opiu (8-14% din greutatea uscat&), Morfina a fost detectata, aparent neasteptat, in’ organismele vertebratelor superioare, inclusiv la om, ca molecula endogena, de biosintezd, In scop medical, morfina se obfine in continuare din opi. A fost produs& si prin sintezA chimica, prima oarivini 1952 Mecanism de actiune Morfina este prototipul opiaceelor. Actioneaz ca agonist pe tofi receptorii opioizi, eu predilectie totusi pe receptorii jiUnele efécte centrale pot fi atribuite stimularii receptorilor non-opioizi (sigma) Morfina sintetizaté in organism (endogend) acjioneaza pe un sistem de semnalizare distinct, prin receptorii trunchiati us, cu formarea de oxid nitric, Efeete farmacologice Efecte centrale © Bfectul analgezic este principalul efect pentru care morfina se foloseste terapeutic. Morfina determin’ analgezie fara ca starea de constienfa si fie alterata Analgezia produsai de morfina are o dubla component = componenta obiectiva, actioneazi prin cresterea pragului de perceptie al senzatici dureroase (avesta se mareste cu aproximativ 60%). Cresterea pragului perceptiei dureroase poate fi pus in evidenta la animale prin teste experimentale (ex. testul plicii incailzite ,.hot plate”). — componenta subiectiva, emotionald. Morfina determina cresterea tolerantei fata de durere, care igi pierde din caracterul de suferinga si este suportat& mai ugor de bolnay. Morfina are efecte mai bune asupra durerilor surde, continue decat in durerile ascutite, colicative, ins& in doze mai mari este eficace si in durerile severe din colica renala sau biliar’, Asupra durerilor de naturaFarmacologie vol. II Draft 2018 mai inflamatorie, morfina are eficacitate mai slaba. De asemenea, in durerile neuropatice cauzate de leziuni nervoase, rispunsul la morfind si opioide este slab, fiind necesare doze mari de medicament. © Efectul sedativ si anxiolitic. Morfina provoac’ somnolent’ (sedare) si diminu& anxietatea, determinand o stare de indiferen|a fai de durere si situatiile neplacute, astfel inedt aceasta este mai bine suportatd. Nu provoact amnezi © Bfectul euforizant. Morfina provoaca euforie, o senzatie placuta de satisfactie, lips’ de griji si detasare faydi de problemele nepkicute. Acest efect reprezinta principalul motiv pentru care morfina si derivatii sai sunt folosite ca substanje de abuz. Rar, Ia unele persoane, maivales la femei, morfina poate determina disforie, stare opus euforiei, manifestata’ prin neliniste, senzatia producerii iminente a unei nenorociri, * © Deprimarea respiratiei. Morfina deprim& centri respiratori bulbari_ prin’ aejiunié asupra receptorilor pt gi k. Efectul este dependent de doz. Moartea in intoxicatia acuta ett opioide se produce prin stop respirator. La doze terapeutice de morfindnu sé produce ,deprimarea ‘marcata a respiratiei, doar in situatiile in care bolnavul prezinta boli palmonare cu disfunctie ventilatorie. De asemenea, riscul aparifiei insuficientei respiratorii reste in cazul asocierii opioidelor cu alte medicamente care deprima centrii respiratori (anestezice generale, tranchilizante, sedative, hipnotice, alcool). Riscul maxim-de deprimare respiratorie apare la 10 minute dupa administrarea i.v., respectiv la 30-90 minute dup& administrarea s.c. sau ism. {in mod caracteristic, morfina produce scaderea reactivitajii ventrilor respiratori la dioxidul de carbon. . © Efectul antitusiv. Morfina deprima puternic cénttii biilbari ai tusei. Inhibitia reflexului de tuse apare la doze mai mici decat cele care deprima respirafia. Cu toate acestea, efectul antitusiv al morfinei este putin utilizat terapeutic, din cauza riscului crescut de dependent. De asemenea, morfina inhiba motilitatea ciliard si ingreuneazA expectoralia. © Mioza. Este un efect care apare-ta majoritatea opioidelor, mediat parasimpatic prin stimularea fibrelor colinergice din nucleul, Edinger-Westphal. Mioza punctiforma este un semn caracteristic in intoxicatia acuta cu opioide. Fati de actiunea miotic’ a morfinei, nu se dezvoltd toleran}a. Dozele terapeutice de morfind scad presiunea intraocular, atét pe ochiul normal cat si in cazde glaucom, + Bfectul emetizant. Morfina produce greata si varsituri, mai freevent la doze mi este datorat stimuli zonei chemoreceptoare bulbare (triggerul vomei). La doze mari este inhibat centrul vomei. Varséturile produse de morfind sunt favorizate de vestibiulara. Acjiunea emetizanti a morfinei prezintt variabilitate mare in ‘inele persoane nu vars niciodata dup& morfina, in timp ce alti prezinta voma la fiecare administrare. «©, Efecte asupra musculaturii striate. Morfina si analgezicele opioide crese tonusul ‘inusculaturii striate a trunchiului, producand hipertonie musculara la acest nivel. Acest efect apate. prin actiune supraspinali datorita stimularii receptorilor yt din nigrostriat. Scade complianta toracicd, accentuind deprimatea respiratiei produsi central. Acest efect este mai accentuat la analgezicele opioide liposolubile (fentanil si derivatii sti) utilizate in anestezia ‘generala si poate fi antagonizat prin administrare de curarizante. «© Efectele asupra pragului convulsivant, Dozele terapeutice de opioide (in special agonistii 8) pot provoca convulsii [a unii bolnavi, mai ales la copii. in mod obisnuit opioidele pot produce convulsii doar la doze mari, convulsii care cedeaza la administrarea de naloxona. © Efecte neuroendocrine. Morlina inhib& eliberarea. hormonilor tropi_hipotalamici: gonadotropin releasing factor (GRF) si corticotrop releasing factor (CRF). Scade astfel concentratia plasmatic’ a FSH, LH, ACTH, a testosteronului si cortizolului, Stimuleaz& eliberarea de ADH, prolactina si STH. EfectulFarmacologie vol. II Draft 2018 mai Efecte preponderent periferice © Bfecte cardiovasculare. La botnavul aflat in pozitie culcata, morfina administeata in doze terapeutice nu are efecte notabile asupra tensiunii arteriale sau a frecventei cardiace. Dac bolnavul se ridicd in picioare poate si apari hipotensiune postural auza faptului ca morfina produce vasodilatafie arteriolara gi venoasi si deprimsi reflexele circulatorii. Efectul se datoreaza activarii unor mecanisme endorfinice centrale si eliberdrii de histamina din mastocite printr-un proces diferit de degranularea directa, nemediata imunologic. s + Bfecte asupra tractului gastro-intestinal. Morfina inhib& peristaltismul muscilatueit netede a tractului gastrointestinal. La nivelul stomacului scade motilitatea gastrica, reste tonusul regiunii antrale si al pilorului, intérzie evacuarea gastrici ‘si scade secretia acid. Scad secrejiile intestinala, pancreatica si biliari, diminué motilitatea intestinal si creste vascozitatea confinutului intestinal. La nivelul colonului, inhib& undele:peristaltice propulsive si creste tonusul colonului avand efect spasmogen, ‘reste de. asemenca tonusul sfincterului anal. Toti factorii enumerafi anterior contribuie la produceree constipafiei, unul ipalele efecte adverse care insofese administrérea opioidelor. in. producerea intervine actiunea morfinei asupra receptorilor.opioizi din plexurile mienterice si Dupai administrarea parenterala'a morfinei ereste presiunéa‘in caile biliare si sfineterul lui Oddi se contracti puternic, efecte care pot dura pana la daua ore dupa injectare,fiind resimfite de bolnav prin simptome variabile, de'la hipocondrul drept, pana la tabloul clinic al unei colic biliare tipice. Spasmul cailor biliare este numai partial antagonizat cu atropina: in-aceste cazuri administrarea nitroglicerinei sublingual avand efecte mai bune. La copil e: ‘megacolonului toxic. © Efecte ta nivelul aparatului genito-urinar Aciiunea spasmogent a morfinei se evidentiaz si la nivelul tractului genito-urinar. Astfel, creste tonusul si peristaltismul ureterelor, al vezicii urinare si al sfincterelui vezical, fiind ingreunatd eliminarea urinii Administrata la femeile in travéliu, morfina prelungeste travaliu, prin scaderea tonusului sia contractiilor uterine. Alte efecte ale morfinei * Eliberarea de histamind.’Mortina este 0 substan bazica ce poate determina eliberarea de histamina din-bazofile prin distrugerea membranelor celulare ale acestora. Eliberarea de HIS produce inros Ja nivelul fefei, gatului si a portiunii superioare a trunchiuh (flushing}y:din cauza vasodilatajiei vaselor tegumentare. Uneori acest fenomen este insofit de prurit, “Tot din cauza eliberdirii de HIS, morfina poate produce bronhospasm si hipotensiune arteriald postural’. ao» Efect coronarodilatator Cresterea presiunii intracraniene '* Efect imunosupresor: folosirea cronica a morfinei determina imunosupresie cu favorizarea infectiilor. ‘© Deprimarea centrilor termoregulatori hipotalamici cu usoara reducere a temperaturii corporale. Farmacocinetict Morfina se absoarbe bine de la nivelul tractului gastrointestinal. Dupi administrarea oral’, morfina are o biodisponibilitate redusd, aproximativ 25%, datorita metabolizatii extensive la primul pasaj hepatic. Din acest motiv doza orali echianalgezicd comparativ cu cea administrata ism, este de 5 ori mai mare. Administrarea ctonic& a morfinei pe cale oral ii creste acesteia biodisponibilitatea, reducdnd dozaFarmacologie vol. I Draft 2018 mai echianalgezicd la numai de 3 ori doza administrat im. Morfina poate fi absorbita si de ta nivelul mucoasei rectale, daca este administrats sub forma de supozitoare. Dup’ administrarea intrarectala, concentratiile morfinei sunt mai mari ca si ale metabolifilor glucuronizi, probabil prin ocolirea primului pasaj hepatic. Dupa administrarea s.c. sau i.m. absorbtia este bund si rapida. Daca se administreazé intratecal sau epidural in canalul spinal realizeaza o analgezie puternica si de lunga duratd. ‘Administrarea i.v. a morfinei produce efecte foarte rapide, ins in acelasi timp produce deprimare respiratorie si hipotensiune mai pronunfate, fiind necesara existenja posibilitatilor de asistare mecanic’ a respiratiei Morfina se leagd in proportie diferita de proteinele plasmatice, aproximativ 35%, eonéeiitratia plasmatica eficace in durerile neoplazice prezentand variabilitate interindividual mare. Se metabolizeazA extensiv in ficat prin glicuronoconjugare, forménd morfin-6-glicuronid si respectiv morfin& 3-glicuronid, metaboliti activi, iar prin demetilare se formeazi notmorfinia. Metabolitul 6-conjugat (6-glucuronidul) are activitate mai intensi decdt morfina ca atare si_contribuie In efectul analgezic al morfinei, mai ales dup administrare repetata, pe cale orala. in’ schimb, morfin-3 glucuronidul poate antagoniza efectele analgezice si ar putea fi responsabil pentru hiperalgezia observata la unii pacieni tratafi cu morfind cronic. Metabolifii se elimina urinar, existand tendinga de cumulare in caz de insuficienga renala, O mica parte din morfina administrata se elimina prin scaun (10% dintr-o doza se excreta pe cale biliar’, mai ales sub forma de metaboliti conjugati, probabil morfina:intrand in circuitul enterohepatic). Cea mai mare parte se excret renal, tot ca si metaboliti conjuigayi. in 24 ore este eliminata 90% dintr-o doz administrati; urme de morfind pot fi depistate in urind si dup’ 48 ore sau chiar mai tarziu. TY mediu este de 2 ore, Morfina traverseaza placenta si se climind in concenttatii reduse in lapte. Indicatite terapeutice ale morfinei $i opibidelor Dreptul de a nu suferi este unul di drepturile fundamentale ale omului, Morfina si analgezicele opioide sunt medicamente de baz in tratamentul durerii, fiind esentiale in practica medical. Din acest motiv este necesara o buna cunoastere a medicamentelor analgezice, a dozajului pottivit si a indicayiilor terapeutice. Morfina se administreazi in dureri de intensitate mare care nu pot fi calmate cu alte analgezice. Este eficace atat in dureri acute cat si in dureri cronice. J) Dureri cronice: catmarea durerilor la bolnavii neoplazici in 1986 Organizatia Mondiala a Sanatatii propunea ca strategie terapeuticd a durerii din cancer, terapia seoventiald, tn. 3 trepteé, utilizand analgezice non-opioide, opioide minore si opioide majore. Aceasti abordare raméne gi'asttzi de refering pentru tratamentul durerii. Evaluarea intensita{ii durerii se face cu ajutorul scalelor de evaluare a duretii (VAS- visual analogue scale, VRS- verbal rating scale sau NRS- numerical rating scale). Tratamentul se incepe cu analgezice - antipiretice (de exemplu paracetamol) sau antinflamatoare nestefoidiene (AINS), apoi se asociaz codeina sau alt opioid “slab”, si intr-o etapa ulterioar’ morfina, administrata initial pe cale oral Opioidele majore sunt esentiale pentru tratamentul durerii moderate/severe din cancer. Pe linga efectul analgezic, in aceasti situatie clinica sunt benefice efectul an: euforizant. Administrarea concomitenta a amfetaminei creste eficacitatea opioidelor. Asocierea AINS la tratamentul cu opioide in durerile neoplazice are avantajul potentérii efectului analgezic si de asemenea reduce riscul aparitiei reactiilor adverse. S-a dovedit c& administrarea analgezicelor opioide la intervale fixe in neoplasme, are beneficii superioare comparativ cu administrarea “la cerere”. Trebuie finut cont de faptul ca administrarea opioidelor in fazele terminale ale bolii canceroase, chiar dac& nu este intotdeauna necesar, poate si faci mai usoard suferinta bolnavului aflat in aceasta tic si cel 33Farmacologie vol. I Draft 2018 mai situafie, si de asemenea, amelioreaza starea sufleteasc& a familiei. in aceste cazuri, medicul nu trebuie s& tina cont de posibilitatea aparifiei toleranjei si dependenjei, datoria lui find si usureze suferinja pacientului. Medicul nu trebuie si astepte cu administrarea morfinei pind ce durerile devin insuportabile, ici un pacient nu trebuie si igi doreasca s& moard pentru a sc&pa de durere doar pentru ci medicul curant nu fi administreaz4 opioidele la momentul pottivit si in cantitate suficienta. Opioidul de prima alegere in durerea moderati/severd din cancer este morfina administrata oral. Pacientii cu dureri severe, care necesit& tratament imediat, pot beneficia de administrare parenterala a opioidelor, subcutanat sau intravenos. Doza de opioide trebuie titrati pentru obfinerea efectului analgezic cat mai tapid, -Titrarea reprezinta procesul prin care dozele de opioid sunt rapid modificate pentru a objine doza adecvaté care realizeaza controlul durerii, cu un grad acceptabil de efecte secundare. Morfina cu eliberare rapid este indicata in timpul fazei de titrare a dozei, pentru tratarea episoadelor acute dureroase (breakthrough pain) si pentru tratarea episoadelor dureroase previzibile (de ex. inaintea manevrélor de mobilizare a pacientului). Titrarea dozelor prin administrare iv. se face in cazul pacientilorieu dureri severe. Toti pacientii trebuie si primeasca o doz de opioid care asigur’ tratamentul de fond (obfinuta pr utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungiti) si un opioid cu eliberare rapida, care se izeazi la nevoie pentru controlul episoadelor acute dureroase (breakthrough dose). Aceste interdoze reprezinta 10-15% din doza zilnicd. Daca pacientul necesita mai mult de 4 interdoze/24 hh, doza de fond de opioid cu eliberare lenta trebuie crescuta. 2) Dureri acute. Administrarea morfinei in durerile acute presupune existenja unui diagnostic corect, avand grij ca opioidele si nu mascheze simptomatologia, Astfel morfina se poate administra in orice situatii clinice insojite de dureri puternice: ~ Infarct miocardic acut. Beneficiul administraii in infarctul miocardic acut const’, pe lang efectul analgezic, in actiunea sa tranchilizanta, morfina calménd anxietatea pacientului care creste consumul de oxigen cardiac, Pé langivefectul tranchilizant, morfina are gi actiune coronarodilatatoare ~ Edemul pulmonar acut cardiogen. Morfina are efecte favorabile in edemul pulmonar acut, sedizind presarcina, postsarcina, reducdnd anxietatea gi ameliorand dispneea. = Colic biliare si renale. Se administreaza opioide numai cand antispasticele nu sunt suficiente si intotdeauna in asociete cu un antispastic pentru a reduce efectul spasmogen al morfinei. = Arsuri extinse = Traumatisme severe (cu an traumatismelor cranio-cerebrale, deoarece creste presiunea LCR) = Analgezie‘obstetricald. in aceasta situatie se foloseste mai ales petidina, Dact se administreaz8 opioide la mama pentru analgezie obstetrical, in vederea preven _Aespiratorii Ja nou-ndscut se injecteaz naloxona in vena ombilicald, — Chirurgie: preanestezie, adjuvant in timpul anesteziei generale pentru completarea analgeziei, anestezie local peridurala, pentru calmarea durerilor postoperator, pentru chirurgicale minore. — _Antitusiv: morfina nu se foloseste ca antitusiv in mod obignuit din cauza riscului mare de “ dependenja. Este indicat in acest scop doar cand dorim s& asociem actiunea analgezica cu cea antitusiva si sedativa, de exemplu in cancerul bronhopulmonar, fracturi costale, masive. = Antidiareie: sunt folosite preparate de opiu (tincturd sau sirop) la bolnavii cu ileostomie sau colostomie. — Frison ~ Sughit rebel Reactiile adverse ale morfinei depresieiFarmacologie vol. II Draft 2018 mai — hipotensiune — deprimarea respiratiei — greays, varsaituri — sedare = constipatie = cresterea presiunii in caile biliare — potential de farmacodependenta — prurit = mictiuni dificile = retentie urinara. Toleranta si dependenta la opioide ADDICTIA Terminologia legata de utilizarea abuziva a opiaceelor este la ora actuala destul de*confuza. in noua editie a manualului de diagnostic al bolilor mentale (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders-DSMS) se preconizeaza inlocuirea in diagnostic a notiunilor de dependent’ si substanja de abuz cu categoria de addictie si tulburdri inrudite ("addiction and related disorders"). Addicjia apare dupa utilizarea continua a unor medicamente’ si substante chimice, dar si dupa unele activitifi fiziologice. Fenomenul de addicjie implic& definirea unor termeni specifici: toleranti, dependenta fizied, dependent psihici si psihotoxicitate. Toleranja si dependenta la folosirea repetata a opioidelor sunt trasaturi caracteristice ale acestei clase terapeutice. Toleranfa consti in necesitatea eresterii dozelor pentru obfinerea aceluiagi efect. Intereseaza efectele: analgezic, euforizant, sedativ, deprimarea respiratiei, vomitiv. Nu apare pentru efectele constipant gi miotic. Fenomenul este initiat inc de la prima doz: Sensibilitatea obignuité revine dup’ o pauzi de cateva zile. Toleranja fai de morfind apare cu‘atat imai repede i este cu atdt mai semnifi tratamentul cu doze mai mari, administrate la intervale scurte. Toleranja are caracter incrucigat, bolnavii care manifesta toleranfa fat de un opioid, prezints, de regula toleranga si la altele. Toleranga incrucisat poate fi incompleta (probabil datoriti interactiuni cu diverse tipuri de receptori), permifnd uneori schimbarea medicamentului cu unul mai potent, atunci cAnd necesitatea cresterii dozelor este necesard. Dependenfa fizicd determina aparitia sindromului de abstinenta la intreruperea brusca a administrarii sau dup administrarea unui antagonist al opioizilor. Apare datorita mecanismelor contrareglatoare activate la stoparea tratamentului. fn producerea tolerantei si a dependentei intervin mecanisme multiple, in primul rand cele care implica sistemul de receptori (inactivare prin fosforilare, decuplarea proteinelor G, internalizarea recepiorilor). Sunt implicagi in primul rand receptorii pt. Toleranga si dependenta fizic& apar in toate conditiile’in care se administreaza cronic opiacee. Dependenja psihici este definité de dorinta, impulsul nestavilit de a utiliza substanfa continu, fird benefici in sfera sAnataqii, subiectul find cel mai adesea constient de acest aspect. Aparitia dependentei psihice se coreleazi cu efectele psihofarmacologice ale acestor substanfe, de recompensa si de intarire a unor efecte psihice. Starea de euforie, indeparlarea anxietajii, cresterea capacitatii imagin transferul intr-osfera existentiala ireala, cu perceperea exagerat4 a stimulilor pozitiv afectivi, contribuie alituri de factorii de mediu social, la instalarea dependentei psihice. Personalitatea individual are un rol sential in dependen{a psihica. Dependenta psihica genereaz& simptomatologia reziduala din sindromul de abstinenja si este cauza principala a reluarii consumului substantei. De precizat c4 in conditiile utilizarii medicale a opiaceelor, chiar pe termen lung, dependenta psihica este estompati, uneori absent’, chiar daca toleranta si dependenta fizic& sunt inevitabile. Psihotoxicitatea consta in tulburari comportamentale sustinute de preocuparea obsesiva (“craving”) 3SFarmacologie vol. II Draft 2018 mai de obtinere a drogului. in conditiile unui discern&mént limitat, actele imorale, antisociale sunt frecvente. Dependen{a psihica, implicit psihotoxicitatea, sunt greu de influen{at prin intervensii farmacologice dar din pacate, nici terapiile comportamentele si sprijinul familial si social nu dau rezultate favorabile (reluarea consumului opiaceelor poate ajunge pana la 90-98%). Sindromul de abstinent este o caracter a dependentei fizice la opiacee si apare a intreruperea bruset a consumului. Manifestitile abstinenei la opiacee se particularizeaza prin debut, dura, intensitate, {in functie de opiaceul implicat. Sindromul de abstinent apare rapid, cu simptome severe, dar cu durata relatiy scurta, dup’ opiacee cu efecte rapide si de scurta durata (heroin, morfind). Opiaceele cu: duratd lunga de actiune, cu persistent semnificativa in organism (metadona), declanseaza mai lent © simptomatologie mai blanda si de durata mai lung. Sindromul de abstinent apare la intreruperea administrdrii opiaceelor dupa administrare repetat’, dar gi la reducerea dozelor, de ex. in,cadrul tinor comorbiditai (boli infectioase, decompensarea unor boli cu evolutie cronica). Sindromul de abstinenta poate fi declansat si prin administrarea (intempestiva) de antagonisti completi sau parfiali ai opiaceelor la pacienjii sau consumatorii cronici de opioide, in primul rand dupa administrarea compusilor cu aetiune pe receptorii Agonistii partiali $i agonist-antagonistii micsti au caracteristici partiiilare rélativ Ia sindromul de abstinenja. La stoparea tratamentului cronic cu aceste opiacee, sindromul de abstinent apare de obicei lent, cu simptomatologie atenuatd, incompletd si evolujie favorabila. Administrayi pe fondul unui tratament continu cu opiacee de tip agonist sau la dependentii de acesti agonisti, agonistii partiali si agonist-antagonistii micsti declanseaza sindromul de abstinentg. Sunt descrise mai multe stadii in desfisurarea sindromului de ab: opiacee, cu particularitatile determinate de opiaceul in cauza. Stadiul I: apare la 6-12 ore dupa ultima doza, cu transpi disforie, preocupare pentru procurarea drogului (“craving”). Stadiul I: la 12-18 ore de la intrerupere, cu transpiratii profuze, cdscat, disforie, depresie, , licrimare si rinoree pronuntate, agitajie et vociferari, ulterior cu somnolenti sau o stare similard transei. Stadiul ID piloerectie, contractii cu dureri musculare, dureri osoase, erampe senzatia de caldura, midriaza. Stadiul IV: la 24-36 ore de la ineeputul manifestarii cu agravarea pronunfata a evolutiei, dureri abdominale, greturi, scaune freevente, miscari involuntare ale membrelor, tahicardie, oscilatii tensionale, de obicei hipertensiune arterialé, tahipnee, cresterea temperaturii corporale. Stadiul V: dupa 36-72 ore de la debut intensitatea sindromului este la apogeu, apar varsituri, scaunele devin apoase. Pe foridul inapetentei, pierderea de lichide duce la deshidratare, uneori severd, pierdere in greutate. Se produc modificari metabolice (hipo-sau hiperelicemie, leucocitoza). Stadiul VI. Simptomele cedeaza treptat, apetitul revine, se restabileste tranzitul intestinal, respiratia si functia cardiovasculara revin la normalitate. Urmeazi refacerea lenta. Persista simptome de disconfort psihic, acuze digestive, tulburdri vegetative, hiperalgezie pe lungi perioade de timp. Evolujia sindromului de abstinen\a poate fi controlata prin tratament adecvat, iar prognosticul este favorabil la pacientii rd boli cardiovasculare si pulmonare -grave asociate. Administrarea de agonisti opiacei in orice moment al desfigurarii sindromului de abstinent stopeazi manifestarile clinice. Exist diferenfe in ceea ce priveste intensitatea manifestirilor din sindromul de abstinent la diferitele opioide. Sindromul de abstinent este mai bland la opioidele cu eliminare lent, particular la metadona, aceasta fiind folositi pentru inlocuirea morfinei si a heroinei in curele de dezintoxicare la morfinomani. se scoate e mentionat mai sus la pagina 34, Sindromul de abstinengi poate apirea la nou-nascutul din mama dependenta de opiacee, imediat dupa nastere cu simptomatologie similard celei de la adult. La nou-niiscut tratamentul sindromului de ent la morfind si alte abilitate, i intense, anxietate, la 16-24 ore de Ja stoparea administrarii, cu accentuarea simptomatologici, igestive, frison sau dimpotrivaFarmacologie vol. II Draft 2018 mai abstinenta se face cu agonisti ai opiaceelor (morfina), Tratamentul sindromului de abstinenf’ la opioide se face prin inlocuirea morfinei sau a heroinei cu metadona, care produce asa cum am menyionat un sindrom de abstineng mult mai bland, apoi reducerea treptata a dozelor de metadon’, De asemenea, tratamentul sindromului de abstinenfa la opiacee are in obiectiv si redresarea pacientului in faza acuta, prin corectarea tulburarilor neurologice, metabolice, cardiovasculare, respiratorii, hidroelectrolitice etc. Aceste masuri sunt de obicei suficiente. Pentru hipertonia simpaticd existenta se administreazi clonidind, mai ales sub form’ de sistem terapeutic transdermie (TTS) pentru a nu produce hipotensiune marcati. Se mai pot-incerca tranchilizante, psihoterapie, Consolidarea curei de dezintoxicare se face cu antagonisti ai opioidelor cu ine, de exemplu naltrexona, insofiti de meisuri de psihoterapie, terapie Ocupafionala, antidepresive. Recaderile sunt din pacate foarte frecvente. Diagnosticul pozitiv pentru folosirea opioidelor (toxicomanie) poate fi ficut atét-prin,identificare urinara (cantitativa si calitativa), cat si pe baza complexului simptomatologic (toxidiom): mioz8, paloare, urme de infepaturi mai ales la nivelul antebrajelor. Intoxicatia acuta cu opioide se produce mai ales in scop de suicid sau printr-o'supradozA in cazul toxicomanilor. Diagnosticul este relativ simplu cand este vorba de un’ toxicoman cunoscut, care se prezint& cu multiple urme de injepaturi pe antebraje, paloare, mioz, sau poate fi mai dificil end nu se cunoaste c& bolnavul este toxicoman si prezinté coma cu deprimare respiratorie mareat’, mioz& punetiforma. Diagnosticul diferential fata de alte intoxicajii cu deprimante SNC se face prin injectar iv. a naloxonei, antagonist specific al opioidelor, care determin revenirea rapida din coma in cazul supradozitii opioidelor. Contraindicatiile folosirii opividetor Opioidele sunt coniraindicate in urmatoarele situatiielinice: — insuficienga respiratorie — boli care evolueaz cu limitarea funcfiei respiratorii, in care folosirea morfinei poate declansa insuficienta respiratorie: cord pulmonar, bronhopneumopatie cronic& obstructiva astm bronsic (risc de bronhospasm) — traumatisme cranio-cerebrale (créste presiunea intracranian) — hipovolemie, hipotensiune, soc = colica biliara fara asociérea unui antispastic, interventii chirurgicale pe caile biliare — abdomen acut nediagnostie&t (mascheaz’ simptomatologia) — prudent’ in insuficienta hepatica si ciroza — pot declanga coma hepatica — psihoze acute — _intoxicatia aéutd etanolicd si delirium tremens. Opioidele se administreazd cu prudenyd la varstele extreme, nou-nascutii fiind foarte sensibili la deprimarea respiratorieéprodusi de morfina (sunt preferate alte opioide mai liposolubile). De asemenea, la varstnici datoritt°volumului de distributie mai redus si a proceselor de epurare mai lente sunt recomafidate doze mai mici. La acestia deprimarea respiratorie este mai accentuati iar reactiile disforice mai freovente. in insuficienta renala, datorita posibilitatii de cumulare este recomandata reducerea corespunzatoare a dozelor’ Prudent in rectocolita hemoragic& si alte boli inflamatorii intestinale. Nu se administreaz& la soferi sau in profesii care necesita atentie. Cai de administrare Sulfatul de morfin’ si clorhidratul sunt sirurile cele mai utilizate. Se administreazi pe cale oral, mai rar bucala, sublinguala si uneori rectal. Parenteral se folosesc caile iwv., im., s.c., intraspinal (epidurala si intratecal’). La pacientii cu edeme se eviti administrarea s.c. Pe cale parenteralé, administrarea poate fi in bolus sau in perfuzie continua sau intermitentd. Administrarea oral este preferatd, ori de cate ori este posibil’, efectul maxim apare la 2 ore dupaFarmacologie vol. II Draft 2018 mai administrare si are duraté mai lungd decat dupa administrarea parenterala (8-12 ore pentru formele retard), Datoriti fenomenului primului pasaj hepatic doza Ja administrarea oral este mai mare decat la administrarea injectabilé. Parenteral morfina se poate administra im, sau s.c,, efectul maxim apare la 1 of dupa injectare, durata efectului este de 4-7 ore. Administrarea i.v. a morfinei este rezervata situatiilor de urgenyi sau in chirurgie preoperator si in timpul interventiilor chirurgicale; deprimarea respiratorie produsa in cazul administrarii i.v. este mai accentuata, fiind necesara existenta posibilitijilor de asistare mecanicd a respiratiei. Morfina se administreaza intratecal si peridural in travaliu sau postoperator. Pa cale rectal morfina se poate administra in durerile cronice cand calea oral nu este disponil insa biodisonibilitatea pe aceasta cale este redusa si prezint& vz mari. © modalitate modema de administrarea a morfinei este realizaté cu ajutorul ‘unor-dispozitive (prevazute cu sisteme protectoare fati de supradozare) care permit autoadmitiistrarea, asa numita anestezie controlaté de pacient (PCA patient — controlled analgesia). PCA a morfinei se face cu injectoare (pompe) cu debit iv. reglabil, iar pacientul insusi isi stabileste ritmul de administrare in cadrul unei doze zilnice stabilite pentru realizarea analgeziei. Preparate si doze MORFINA f. | ml clorhidrat de morfina 20 mg. MORFINA CU ATROPINA f. a I ml contin clorhidrat de morfiné 20 mg + atropind sulfat 1 mg. SKENAN L.P. 10 MG" capsule retard confindnd sulfat de morfina 10 mg. SKENAN 10 MG" capsule cu eliberare sustinutd, contin sulfat de morfina 10 mg. VENDAL RETARD® comprimate filmate retard, conjin morfina clorhidrat 10 mg, 30 mg, 60 mg, sau 100 mg. MST-CONTINUS® comprimate filmate retard contin imorfing elorhidrat 10 mg, 30 mg, 60 mg, sau 100 mg. Doza orala 5-30 mg la 4-6 ore, comptiinatele retard asigur’ o concentratie relativ constanti pentru 12 ore Injectabil se administreaza 10-20 ing la 6 ore S.c. sau i.m, I.v. se pot administra odat 10 mg lent. Intrarectal se administreazi supozitoare, 10-30 mg la 4 ore. Solutiile de sulfat de morfina sunt stabile timp de cel putin 30 zile in ser fiziologic sau glucoz’ 5%, pistrate in pungi din PVC, la 4 - 23 °C. Solujiile de morfina precipita in mediu alcalin. Sunt incompatibile cu sarurile de‘aminofilina, sarurile de barbiturice si fenitoina. 3.2. SUCCEDANEELE (iNLOCUIT ‘OARELE) MORFINEL ‘Succedaneele (inlocuitoarele) morfinei pot fi incadrate in mai multe grupe chimice: ~ derivati fenantrenici: codeina, heroina, hidromorfonul = fenilpiperidine: petidina, fentanylul si derivatii sai —_métadona, dextropropoxifenul, piritramida ~ ‘derivati.de morfinan: levorfanolul =. benzomorfan: pentazocina = derivafi de tebaina: buprenorfina, 3.2,4: Agonisti complefi ai receptorilor opioizi 3.2.1.1. CODEINA (metil-morfina) Este un alcaloid fenantrenic din opiu, care la ora actuala se obine prin sinteza chimica. Denumirea codeinei deriva din grecescul kodeia - capsule de mac. Codeina se gaseste in opiu in concentratie de 0,9-3%, akituri de morfind (aproximativ 10%) si alfi alcaloizi. A fost izolatd prima oara in 1832, de catre Pierre Robiquet. Timp indelungat s-a obginut prin metilarea morfinei, mult mai abundent& in opiu decat codeina.Farmacologie vol. II Draft 2018 mai Codeina este astizi cel mai utilizat opiaceu pe plan mondial. De asemenea, a fost si este material de start in obfinerea unor deriva - dihidrocodeina, hidrocodond, oxicodond etc. Activitatea analgezic& a codeine, de aproximativ 10 ori mai redusi decat a morfinei, se realizeazi prin biotransformare in morfina. Aproximativ 10% din codeina administrata formeaza prin metabolizare morfind. Exist diferente importante ale intensitiii efectului analgezic, determinate de gradul metabolizarii. Polimorfismul genic si interactiunile medicamentoase stau la originea variagiilor semnificative ale eficacititii. Au fost observate efecte adverse grave si chiar decese la doze obisnuite de codeina, atribuite transformirii excesive in morfind, la metabolizatorii ultrarapi: ‘Are o biodisponibilitate bund dupa administrarea oral, se metabolizeazd in mic& masurd a prima ‘recere prin ficat. Se metabolizeazi hepatic si se elimin& urinar, in cea mai mare parte metabolizat8. Ffectul analgezic al codeinei este relativ slab datorit afinitayii reduse a codeinei pentru receptor opioizi. Se pare c& pentru analgezia produs& este responsabil& morfina format prin metabolizare. O dozi de 30 mg codeind este echianalgezica cu 650 mg de acid acetilsalicilic. Efectul euforizant este mult mai redus decat la alte opioide si din acest motiv potentialul de a dezvolta dependent este mic. ‘Deprimarea respiratorie produsa de codeina este de asemenea mai slaba decat la morfina. Efectul antitusiv este de intensitate medie, este considerat antitusivul etalon la care sunt raportate celelalte antitusive. Indicai — dureri de intensitate moderata, freevent este asociata eu acidul acetilsalicilic sau cu paracetamolul in combinajii de tip antinevralgic. = antitusiv in tusea seacd 7 = tratament de treapta a doua in boala canceroast, Reactit adverse: codeina produce great, constipatie, fn doze mari deprima respiatia, Le copiti mci poate produce convulsii. Fe Este contraindicata in caz de insuficienta respiratorie si la pacientii astmatici.. Dozele uzuale initiale sunt de 15-30 mg, dar depind de afectiune gi de apatitia tolerantei (vezi tabel doze). Administrarea parenteral este mai putin obignuité. Codeina polistirex este inclus& in preparatele cu eliberare modificata. Codeina se asociazi frecvent cu alte antialgice si uneori cu spasmolitice (vezi tabel asocieri). in Roménia, codeina se elibereazd in regim controlat conform Legii 339/2005. Preparatele combinatiilor codeine’ se elibereaz pe baz de prescripfii care se retin la farmacie. Preparate: CODEINA FOSRAT* cpr. 15 mg 15 - 60 mg la 4-6- ore éa analgezic 15 mgla4-6- ore ca antitusiv. ‘Asocieri ale codeinei (Nomenclator medicamente, 2015) Deniimire Cod ATC Codeina Paracetamol Alte medicamente comercial Paradoren NOZAAS9 30mg 500 mg 500mg/30mg Ultracod 500 mg/30 NOZAAS9 30mg 300 mg m: Caffetin, NOIBES1 fosfat sesquihidrat 250mg cafein’ 50 mg ‘comprimate 10mg propifenazona 210 mg Solpadeine, NO2BESI fosfat hemihidrat 8 500mg cafein anhidra 30Farmacologie vol. II Draft 2018 mai comprimate mg mg. Solpadeine, NO2BESI_fosfat hemihidrat $ 500mg cafein& anhidra 30 comprimate mg mg. efervescente ‘Codamin P fosfat hemihidrat 400mg cafein anhidré 23 ‘comprimate 15 mg my Calmant forte, NO2BE71 fosfat hemihidrat 400mg cafein anhidra 25 comprimate 20mg mg — fenobarbital —_ - _ 50 m; Tusocalm ROSDA20_7.5mg guaiacolsulfonat 7,5mg/120mg _ de potasiu 120 mg._ Paragrip C NO2BESI fosfat hemihidrat 500mg acid —ascorbie100."" 10 mg mg 2 No-Spaigin® NO2BESI Fosfat hemihidrat 500mg clorhidrat’ de & mg. drotaverina 40 mg _ 3.2.1.2. OXICODONA Oxicodona a fost sintetizati in 1916 din tebaina. Introdusa in clinicd in 1917, este actualmente unul dintre cele mai utilizate analgezice opiacce. In 2007 in lume au fost manufacturate 75,2 tone oxicodona. Farmacocinetica Biodisponibilitatea pe cale oral si rectali ajunge la 60-87%: pe cale nazali 46%. Efectul analgezie apare la 10-15 minute dupa administrare p.o; formularile cu eliberare prelungita reduc durerea dupa 1 or’. Oxicodona se metabolizeaza extensiv la om prin CYP450, unii metabolifi flind activi, Distribujia este buna in toate fesuturile, inclusiv in sistemul nervos central. Oxicodona si metabolitii se elimina pe cale renala si prin secretia sudorald. Se acumuleaza in insuficienta renala. Oxicodona se utilizeazi in durerile acute si cronice, moderate si severe. in 2001, Asociatia Europeanti de ingrijiri Paleative (European Association for Palliative Care) a recomandat oxicodona ca tratament de a doua alegere pentru durerea din cancer. Dupa administrare pe cale orala, oxicodona este mai activ decat morfina, In schimb, morfina parenterali are efect cu aproximativ 50% mai pronunat decait oxicodona. Chiar dac nu este mai eficace decat morfina, oxicodona are efecte adverse mai reduse si este mai bine suportati de bolnavi. in durerile cronice se folosese preparatele cu eliberare prelungita. Oxicodona poate fi folosita si in sindroamele diareice neinfluentate de loperamida si difenoxilat. Efectele adverse sunt similare cu ale altor opiacee. Riscul addiotiei este de asemenea de luat in considerare, desi conditionarea cu eliberare prelungiti limiteaza posibilitatile unei astfel de utilizar. Preparate. Sub form’ de comprimate cu eliberare prelungiti, oxicodona clothidrat este condifionata in concentrafii multiple. Comprimatele nu se fragmenteazi i nu se mestecd la administrare, deoarece pot elibera oxicodona rapid, in concentrafii mari cu efecte adverse redutabile, © Oxicodona Sandoz (40 mg, 60 mg, 80 mg) Alnagon (10 mg, 20 mg, 40 mg) Oxidolor (10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg), OxyContin® (10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg), Reltebon (10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg). Oxicodona se asociaz cu antiinflamatoare nesteroidice pentru o analgezie mai bun’, cu doze mici de oxicodonii. Cele mai obignuite sunt combinatiile cu paracetamol sau aspirina. O alta asociere se face cu naloxona. Antagonistul opiaceu adaugat in doze mici, are efect numai la nivel digestiv si reduce efectele constipante ale oxicodonei, dar nu influenfeaz& analgezia. Combinatia celor dou opiacee se administreazi ora, sub forma de comprimate cu eliberae prelungits. Targin® 5 mg/2,5 mg (oxicodond/naloxona) Targin® 10 mg/S mg, Targin® 20 mg/10 mg, Targin® 40mg/20 mgFarmacologie vol. II Draft 2018 mai 3.2.1.3. ETILMORFINA (Dionina, Codetilina) Dionina este unul dintre opiaceele mult intrebuintate. Ca si codeina, etilmorfina este metabolizata la morfind prin CYP2D6. Actiunea analgezicd este mai slaba ca a morfinei, dar mai intensa decat a Se utilizeazd ca analgezic, antidiareic, antitusiv. Aplicat& topic are actiune antiinflamatoare in ite. Se asociaz& pe cale oral& cu codeina ca antitusiv si cu AINS pentru efectul analgezic. Ca gi alte opiacee este incercati ca substan{a de abuz. Sindromul de abstinen{& are similitudini cu cel produs de codeina. 3.2.1.4, LEVORFANOL Este un derivat sintetic aseméndtor morfinei, cu efect analgezic durabil (8 ore ld’ admirfistrarea orala). Este folosit in tratamentul durerilor de intensitate medie sau severd si ca preanestézic. Se metabolizeazi lent si se acumuleazd in organism, dupa administrari repetate. Izomerul’ dextro DEXTROMETORFAN are efect analgezic slab, fiind folosit ca antitusiv. 3.2.1.5. HIDROMORFON Compus semisintetic cu proprietiji asemanitoare morfinei. Are poténgi mare, duraté scurti de actiune. HIDROMORFON+ f. 2 mg/1 ml Se administreaza 1-2 mg la 4-6 ore. 3.2.1.6. HEROINA (diacetil-morfina) Este similar’ morfinei, find objinuta prin semisintez8. Efectul’este rapid si de durati mai scurta dacat la administrarea morfinei. Din cauza faptului ca prezint& un rise'mare de addictie iar sindromul de abstinen{& produs la intreruperea administrarii este foarte “grav, heroina nu mai este folosit’ ca medicament. 3.2.1.7. PETIDINA. Derivat de fenilpiperidina, petidina a fost primul opioid de sintezai, introdus in terapie in 1932. Are douti denumiri comune internationale, in Statele Unite se numeste MEPERIDINA. Se leaga preferential pe receptorii 1. In vitro are efecte anticolinergice, similare atropinei. in plus, blocheazi canalele de sodiu, avand actiune anestezica locala. Inhiba transportorii presinaptici pentru noradrenalina si dopaming si interfereaz& cu mecanismele serotoninergice centrale. Efectele analgezice sunt aproximativ de 10 ori mai reduse ca si ale morfinei, dar apar mai repede, probabil datoriti liposolubilitafii exprimate. Petidina deprima respiratia, iar Efectul antitusiv este redus. Spre deosebire de alte opiacee, prin proprietijile antimuscarinice produce midriaza. Efectele spasmolitice (antimuscarinice) nu sunt evidente in vivo. Pe cord, la injectare i.v., petidina creste frecventa cardiaca, Are ins& un exprimat efect inotrop negativ. Eliberarea histaminei este_mai pronunjati decat la morfin’. Are efect de stimulare-pe uteru! negravid si nu antagonizeazi ocitocicele in travaliu. Pe sistemul nervos central are efecte de stimulaté prin norpetidina, metabolitul hepatic. Petidina se absoarbe bine prin mucoasa intestinal’, Efectul primului pasaj este de aproximativ 50%. Absorbjia iim, este variabili. Se leag’ 60%-80% de proteinele plasmatice. Petidina este metabolizata hepatic Ia acid petidinic, norpetidin’, a i conjugafi ulterior cu acid glucuronic. Norpetidina este toxicd, se acumuleazi si este responsabili pentru efectele adverse pe sistemul nervos central, Petidina si metaboligii hepatici se distribuie bine in tesuturi Indicafii: Petidina se administreaza pentru tratamentul durerilor acute moderate si severe. ~ Chirurgie: preoperator, pentru calmarea durerilor postoperatorii,interventii chirurgicale minore (de exemplu chiuretaje, incizii abcese etc.) = Analgezie obstetricalé — Tratamentul frisonului, al sughifului rebel. Contraindicatii: — boli hepatice, insuficienga hepatica = insuficienga renala rcaFarmacologie vol. I Draft 2018 mai mixedem (precipita coma) i cu inhibitori de monoaminoxidazé (IMAO). Se administreaza oral si pe caile obignuite parenterale (i.m., i.v., epidural si intratecal). Deoarece are actiune de scurtd durati si este neurotoxic&, petidina nu este de ales in dureri cronice. Nu se indic& nici ca antitusiv sau antidiareic. Efecte adverse. Cele mai multe reacfii adverse sunt cauzate de norpetidind. Aceasta are actiuni stimulatoare pe sistemul nervos central, inclusiv convulsii si halucinafii. Numeroase interactiuni survin la nivelul metabolizarii. De asemenea, interferenfele cu transportorii catecolaminelor $i ai serotoninei, pot declansa reactii neurologice si psihiatrice grave, chiar letale, Se contraindicd asocierea cti antidepresive iclice, inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (sindrom serotoninergic), _inhil monoaminooxidaza, cu alte medicamente ce augmenteazi mecanismele monoaminergice, cu medicamente proconvulsivante Preparate si doz Mialgin®, sol.inj. 50 mg/Iml, £2 ml. Se administreazi maxim 100 mg oda 3.2.1.8. FENTANYL $I DERIVATIL Compus de sinteza fenilpiperidinic cu potent mare, Stimuleaza putemic receptorii u, avand potenfa analgezica dé aproximativ 100 de ori mai mare decat a morfinei. Efectele sale si ale derivatilor sai sunt similare-cu ale morfinei, avand debut al actiunii mai rapid si durata efectului mai scurta. Are efecte minime asupra presiunii intracraniene, Nu determina eliberare de histamina. Produce mai frecvent rigiditatea musculaturii trunchiului, Se utilizeazd in administrare i.v. sau intratecalé mai ‘ales in anesteziologie pentru suplimentarea analgeziei, in asociere cu droperidolul in neuroleptanalgezie (un tip special de anestezie general in care boinavul raméne constient), pentru realizarea anesteziei contolate de pacient (PCA). in durerea neoplazica se poate administra gi pe calé'transdermica, sub forma de TTS care se aplici 0 data la 3 zile, Plasturii cu Fentanyl nu pot fi folosifi in timpul perioadei de titrare a dozelor de opioid, deoarece necesita timp pentru instalarea efectului. Exista si sub forma de comprimate bucale cu eliberare rapida (acadele), util pentru tratamentul episoadelor acute dureroase, FENTANYL (Fentanyf*) £. 0,1 mg/2 ml, 0,25 mg/S ml si 0.5 mg/10 ml; plasturi 12,5 meg, 25 meg, 50 meg, 100 meg Doza se stabileste individual 0,002-0,05 mg/kg Se poate administra im., iv. in bolus sau in perfuzie. SUFENTANYLUL ALFENTANYLUL, REMIF find aseméinatoare fefitanylului: 3.2.1.9. METADONA Este un derivat de sintezii de difenilmetan. Metadona a fost sintetizata in 1937 si comercializata in 1941 in Germania, Metadona este disponibilé ca clorhidrat, sub forma racemic’. Este agonist pe receptorii opioizi. Enantiomerul L este de 8-50 ori mai activ decdt forma dextrogira, Efectele analgezice apar la 10-20 minute dupa injectare si la 30-60 minute dup’ administrare orald. Metadona se absoarbe rapid si bine din tractul digestiv, inclusiv mucoasa bucala. Se leagi masiv de,albumin& (60-90%), dar si de proteinele tisulare. Se metabolizeaza hepatic predominant prin CYP3A4, cu participarea minora a sistemelor CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 si CYPIA2. Sunt astfel previzibile multiple interac imentoase. Cresterea concentratiilor plasmatice poate declansa aritmii cardiace prin prelungirea intervalului QT. Produsii de biotransformare si o mica parte din medicament ca atare se elimina urinar, eliminarea fiind accentuati prin acidificarea urinii, Trece prin placent, cantitaji mici ajung in bila si in lapte. Stocarea celulara este determinant& pentru Ty/> lung si pentru eliminarea prelungita. Efectul analgezic este mai intens, durata analgeziei este similar’ cua morfinei, dar alte efecte apar mai lent si persist mai mult (mioza, sedare, deprimare respiratorie). in schimb, sindromul de abstinent consecutiv administrarii $i ulterior intreruperii metadonei, este mult mai ‘i 100 me/zi. INTANYLUL se folosesc in anesteziologie,Farmacologie vol. 11 Draft 2018 mai blind, se dezvolta lent si are 0 evolutie trenantd, Aceste caracteristici impun metadona ca opiaceu de alegere la sfarsitul fazei acute a sindromului de abstinentA prin morfind. Metadona se indic& pentru tratamentul dur. 3-8 ore). Este de ales la pacienfii disforici la morfind, Efectul analgezic devine mai intens si de duratt prin repetarea dozelor. Parenteral, metadona poate fi injectata im. (preferabil), s i chiar intratecal. Metadona a fost utilizata si pentru tratamentul tusei chinuitoare la pacienji cu neoplasm pulmonar in stadiu terminal Metadona a devenit un opiaceu consacrat pentru abordarea terapeutica la dependentii de heroind si alte opiacee. Metadona substituie heroina si amelioreazA simptomele de abstinents, iar administrata ulterior este perceputd favorabil de cétre paciengi si reduce evident componenta psihotoxicdia adtlictiei Tentativa de intrerupere definitiva a consumului de opiacee este facilitats prin dezvoltarea.unuisindrom de abstinenfa atenuat, suportabil. Pe de altd parte, metadona s-a dovedit util, dacd e administrata la nou- nascutii cu sindrom de abstinent la opiacee. Efectele adverse ale metadonei sunt similare cu ale altor opiacee. Administrarea de lung’ durat: este insofiti de transpirajii excesive, limfocitoz’, hiperprolactinemie si aparitia tolerangei si dependente (cu sindrom de abstinenfa la intrerupere), Important’ este cumularea in organism, interactiunile cu medicamentele active pe sistemul CYP450. Sunt menfionate efectele. proaritmogene, prin prelungirea intervalului QT, cu dezvoltarea torsadei varfurilor. Preparate si doze METADONA (Sintalgon+) epr. 2,5 mg Se administreazi 2,5-10 mg/zi, maxim 40 mg/zi 2,5 mg-10 mg la DEXTROPROPOXIFEN (Darvon) Derivat de sinteza cu efect analgezic slab, asemanator codeinei. Este indicat in dureri moderate, in administrare oral’. Se asociaz frecvent cu AINS in preparate antinevralgice. Dupa utilizare indelungat de doze mari poate produce dependenta. PIRITRAMIDA (Dipidolor*) Are efecte analgezice intense, se indied in durerile neoplazice sau postoperatorii, in admin 3.2.1.10. TRAMADOL, Este un analog sintetic al codeinei, efectul analgezic fiind asemanator cu al acesteia (slab agonist al receptorilor pt). Debutul acfiuniieste rapid iar durata efectului lung’. Nu produce deprimare respiratorie si nu determina constipatie. Riscul producerii dependenfei este mi Se administreaza in dureri moderate. De asemenea este eficace in analgezia obstetrical, nu produce deprimare respiratorie la noiinascut. Ca reactii adverse poate produce ameteli, great, vom, sedare, convulsii la pacientii predispusi. TRAMADOL (Tramal”, Mabron®) caps. 50 mg., sol. inj. 50 mg/ml, sup. 100 mg. Preparate retard: Tramadol retard 100 mg, 150 mg, 200 mg Se administreazi oral, 50 mg de 2-3 ori pe zi. Nu se depsese 400 mg pe zi. Exist’ si preparate pentiu administrare i.m., iv. sau s.c. 3.2,1.11, TAPENTADOL Se aseaména structural cu tramadolul. Are acelasi mecanism de actiune, iar efectul analgezic este slab. in plus inhib recaptarea monoaminelor. Nu se recomanda asocierea cu IMAO sau inhibitori ai recaptirii serotoninei. Are aceleasi indicatii gi reacfii adverse ca si tramadolul. Se metabolizeazi prin glucuronoconjugare, 70% se elimin& nemodificat prin urind. TAPENTADOL (Palexia) compr 50, 75 si 100 mg, compr cu elib prelungita 25, 50, 100, 150, 200 si 250 mg, sol. oral 4 mg/ml, 20 mg/ml 3.2.2. AGONISTI - ANTAGONISTI (AGONISTI PARTIALD, 3.2.2.1. PENTAZOCINA 43Farmacologie vol. II Draft 2018 mai Compus sintetic, derivat de benzomorfan. Analgezia pe care 0 produce este mai slaba decat cea produs& de morfind, 30-60 mg fiind echianalgezice cu 10 mg de morfina im. Actioneaza ca agonist pe receptorii k si este agonist partial pe receptorii pt (In prezenta morfinel sau a altui agonist puternic pe receptorii pt, se comport ca antagonist). Din acest motiv, administrarea pentazocinei Ia bolnavii dependenji de morfina declangeazi un sindrom de abstinent foarte sever. Potentialul de a dezvolta dependenta este relativ mic, pentazocina se elibereaza din farmacie pe prescriptie obignuita, si nu pe formutlare speciale. Efectul deprimant respirator este mai redus decét la morfind si nu creste proportional cu, doza. Stimuleaz cordul, produce tahicardie si cresterea tensiunii arteriale. ‘Nu are actiune spasmogena la nivelul sfincterelor. Indicati = dureri acute si cronice de intensitate moderata si mare — anesteziologie. Reactii adverse: poate produce frecvent stiri disforice, mai ales la feme Contraindicatii: — infarct miocardic acut (stimuleaz& cordul) bolnavi aflati in tratament cronic cu morfina sau alfi agonisti Se poate administra oral, eficacitatea fiind mai slaba pe aceasta cale, Parenteral se injecteaza im. si iv PENTAZOCINA (Fortral") compr. 50 mg., f. 30 mg/ml Se administreaza oral 50 -100 mg la 4 ore. In durerile puternice se injecteazA i.m. sau iv. 30 mg la 4 ore, maxim | mg/kg/2i iam. sau ssi 0,5 mg/kg iv, 3.2.2.2. BUTORFANOLUL (Morado!") fol, 0,2% Compus de sinteza asemanator pentazocinei, agonist pe receptorii k si agonist partial 4. Se poate administra i.m. 2-4 mg la 4 ore sau i.v. 0,5-2.mg la 3 ore! 3.2.2.3, BUPRENORFINA (Temgesic®) cpr..0,2 mg. Este un compus semisintetic derivat“de tebain& mai liposolubil decat morfi superioara morfinei 0.4 mg buprenorfind fiind echianalgezice cu 10 mg morfina im. Realizeazi o analgezie intens& si durabila, 6-8 ore. Deprima putin respiratia si nu influenteazi aparatul circulator. Este agonist partial pe receptorii j1, antagonist pe receptorii k. Se administreaza i.m., iy. sau sublingual, avand efect rapid. Se administreaza 0,2 mg la 6 ore. ANTAGONISTII OPIACEELOR NALOXONA (Narcan*) Este un compus sintetic care actioneazi ca si antagonist complet al of Mecanism de acfiune: blocheazi competitiv gi reversibil receptorii si k. Administraté..in- intoxicatia acuta cu morfina antagonizeaza caracteristic sedarea, deprimarea respiratorie, hipotensiunea. Efectul este de durata scurta, 20-30 de minute, fiind necesara administrarea tepetatd. Bolnavii trebuie supravegheafi permanent, avand in vedere c& deprimarea respiratorie produsi de morfina poate dura cdteva zile in timp ce efectul naloxone’ este de scurtd durat’, In obstetric, dacd se administreazi opioide la mama in timpul nasterii, se injecteazi naloxona imediat dupa expulzie in vena ombilicala la nou-nascut pentru antagonizarea deprimati respiratorii. La bolnavii cu intoxicatie cronica (dependenti) determina declansarea unui sindrom de abstinent acut care apare rapid si dureaz4 aproximatiy 2 ore. Reactii adverse: hipertensiune arterial, aritmii. Are o potenti cu opioide — anestezia generalFarmacologie vol. I Draft 2018 mai NALORFINA (Nalorphine®) Este analogul N-alil al morfinei. Actioneaza ca si antagonist partial sau agonist-antagonist. Astfel, administrata la persoane care nu au primit opioide provoaca o stare disforicd, cu anxietate si halucinafii, mioza, deprimare respiratorie slaba si efect analgezic intens. in caz de intoxicatie acuta cu morfind, injectarea i.v. a nalorfinei antagonizeaza specific deprimarea respiratorie produsa de morfind, efectul analgezic si in parte sedarea. Injectata la bolnavii cu intoxieajie cronica cu agonisti completi, declanseaza sindromul de abstinenfi, dar nu si la, pentazocind. Mecanism de actiune: Nalorfina se comporti ca si antagonist pe receptorii p fiind’in acelagi timp agonist al receptorilor k. Din acest motiv nu produce sindrom de abstinenta la pentazocina si ali agonisti- antagonisti Indicatit: Intoxicatia acuta cu opioide, diagnosticul toxicomanilor. NALTREXONA este un antagonist complet al opioidelor cu durata ufiga Le, _actiune si administrare oral. Se foloseste pentru consolidarea curelor de dezintoxicare la morfinomani, in cazul in. cate acestia nu mai folosesc deloc opioide, precum si in tratamentul alcoolismului cronic. POSOLOGIA OPIACEELOR - FARMACOPEEA ROMANA X. Doze (erapeutice > Doze terapeutice 1 Denumire Cale adm uzuale ‘odati 2th data 2th ‘Codeinum| po. 0,01-0,02 0,05 0,06 02 Codeini po. 0,01-0,02 0,06 0.1 0,3 hydrochloridum Codeini po. 0,01-0,02 7 0,06 OT 03 phosphas Ethylmorphini 0. 0,015-0,03 * 0,03-0,09 On 03 hydrocloridum s Hydromorphoni 0,002-0,004 0,004 0,008 hydrocloridum Methadoni 0,005-0,01 0,015 0,04 hydrochloridum 0,005-0,01 0,01 0,02 Morphini 0,01-0,04 0,02 0,06 hydrocloridum 0,01-0,04 0.02 0,06 Pethidini™ - 0,05- 0,15 05 hydrochloridum,._ 0,2 0,15 04 , 0,05- 0,2 1 03 0,05-0,15 Pulvis Opi et Po. 03- 1135 T 4 _Ipecacuanh: 05 ‘Tinetura Opii po. 05-1 102.0 2 3 3.2, MEDICAMENTELE ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS) 9sFarmacologie vol. II Draft 2018 mai Anca Buzoianu, Ruxandra Schiotis 3.2.1, REPERE FIZIO-PATOLOGICE Medicamentele analgezice, antipiretice si antiinflamatoare cuprind un grup heterogen de compusi cu structur chimicé variaté dar cu. proprietifi_ asemandtoare. Mai sunt denumite antiinflamatoare iene (AINS) pentru a le deosebi de steroizi si constituie una dintre clasele de medicamente cu cea mai largi utilizare terapeutic, fiind freevent administrate férd indicatia medicului (over the counter - OTC), pentru dureri de intensitate moderata. Istoric.Efectul antipiretic al cojii de salcie a fost eunoseut de secole. Principiul activ coninu in coaja de salcie este un glicozid cu gust foarte amar, numit salicind. Prin hidroliza aéestuia rezulta alcool salicilic si glucozd. Alcoolul salicilic se poate transforma in acid salicilic, care a fost ‘itilizat pentru prima data in tratamentul reumatismului articular acut (RAA) in 1875. Succestil uriageavut de acest medicament a determinat firma germand Bayer s@ sintetizeze acidul acetilsalicilic, care a fost introdus in terapie in 1899 sub numele de aspirinii. Spre sfarsitul secolului XIX-a fost descoperit paracetamolul, urménd ca in anul 1963 sé fie introdus in terapia artrite’ reumatoide indometacinul Descoperirile ulterioare de noi compusi cu proprietati similare au fost foarte numeroase, culmindnd in anit 1990 cu introducerea in terapie a inhibitorilor selectivi ai COX2. Farmacocinetica Absorbfia: Toate AINS sunt substante acide, puternic lipofile, astfel reprezentanfii clasei impart aceleasi caracterisitici in ceea ce priveste absorbtia. Absorbjia dupa administrarea orala ineepe la nivelul stomacului si este in general, tapidi si completi la nivelul intestinului subjire. Administrarea concomitenta cu alimentele si medicamente antiacide le poate intarzia sau chiar reduce absorbtia, istributia: Cel mai important aspect al distributiei AINS il reprezinté legarea de proteinele plasmatice. AINS sunt legate in proportie crescuti-de proteinele plasmatice (99%), in principal de albumine, prin legaturi ionice si prin forte de interdetiune hidrofoba, ceea ce reduce distribufia acestor medicamente in spatiile extracelulare. Volumul aparent de distributie este in conseGinja foarte redus, de obicei mai mic de 0.2 Likg Deoarece in procesele inflamatorii are loc. extravazarea proteinelor plasmatice, AINS se vor acumula in teritoriile inflamate precum articulalii, tendoane, muschi. in consecinfi, durata lor de actiune va fi mai mare decét cea estimaté prin timpul de injumatatire al eliminarii. Acesta variaza in limite largi intre reprezentanfii clasei, inregistrand o valoare de | h Ja tolmetin pana la 50 h la piroxicam. (tabel 1). Fenomenul de deplasire de pe proteinele plasmatice reprezinti o reactie de interactiune amentoasi frecventa atuitci cfind AINS sunt administrate concomitent cu alte medicamente care se eagi la fel de intens de albumine (ex. anticoagulantele orale cumarinice, metotrexatul, antidiabeticele orale, hormonii tirdidieni). Déplasarea (dislocuirea) acestor medicamente de pe albumine de catre anumite AINS poate duce la cresterea activitatii si toxicitifii medicamentelor respective. Semnificatia clinica a acestor interact} nu este bine stabilita, reactia nefiind descrisa la toate AINS. ¢ Prin urmare s- a constat ¢& in pufine cazuri are consecinte terapeutice, deoarece fracjiunea liberi a medicamentului nu este influentaté de aceasta interactiune. Cel mai relevant exemplu al acestei interactiuni medicamentoase este cresterea efectului anticoagulant al acenocumarolului cand este administrat impreund cu aspirina sau cu fenilbutazona. Efectul interactiunii cu metotrexatul folosit in dozi mica la pacientii cu poliartrita reumatoidd (PAR) si functie renala buna nu este relevant clinic. Concentratia plasmatica a celor mai multe AINS se reduce semnificativ atunci cénd acestea sunt co-administrate cu aspirina Biotransformarea are loc in ficat pentru majoritatea reprezentantilor. Principala cale este oxidarea prin intermediul sistemului enzimatic P50. Eliminarea: depinde in mare masura de biotransformarea hepatic care generareazi. produsi inactivi. Eliminarea renal a produsilor activi este redusa (sub 5% din doza). Clearance-ul total al acestor medicamente este redus gi in general se inregistreazi valori de sub 200 ml/min. Mecanism de actiuneFarmacologie vol. II Draft 2018 mai AINS inhiba eliberarea mediatorilor pro-inflamatori din leucocitele si macrofagele periferice precum si Ia nivelul sistemului nervos central. AINS inhibii reversibil enzima prostaglandin H sintetaza {PGHS) cunoscuta si sub denumirea de ciclooxigenazi (COX). COX apartine familiei mieloperoxidazelor si catalizeaz& formarea din acidul arahidonic a prostanoizilor, prostaglandinelor (PG) si a tromboxanului A2 (TxA2). Acidul arahidonic este eliberat de catre fosfolipidele membranare sub actiunea fosfolipazei ‘A2 $i participa la formarea celor 4 clase de eicosanoizi sub actiunea enzimelor specifice: leucotriene, prostanoizi, izoprostanoizi, epoxizi (figura 2). Odata eliberati din celule, prostanoizii acti i paracrin prin intermediul diferigilor receptori care activeaza cai de transmitere intracelular’ inca incomplet definite. Prostanoizii igi exercita acfiunea asupra sistemului imun, aparatului cardio-vascular, aparatului gastto-intestinal, aparatului renovascular, pulmonar, sistemului nervos central si reproductiy. in afara rolului lor in medierea reactiei inflamatorii; si a tonusului vascular, PG au fost asociate cu patogeneza cancerelor (in special pliman, san si colon), cu boala Alzheimer, boala Parkinson si cu boli cardio-vasculare, cum ar fi accidentul vascular cerebral, infarctul miocardic gi ateroscleroza. Mecanismul de acfiune al AINS implicd reducerea sintezei de PG prin inhibitia competitiva a acidului arahidonic pentru substratul situ enzimatic reprezentat de COX. Pentru ca un medicament s& fie un antagonist competitiv eficient al acidului arahidonic, trebuie s& posede atit o structurat intens lipofilica cat si o inalta aciditate. Existi doua izoforme ale enzimei COX: COX! si COX2:Desi sunt codificate de gene diferite, izoformele COX1 si COX2 au o inalté omologie secventionala si tridimensional. Locusul activ al enzimei este localizat intr-o zon’ intens hidrofob3. Accesul substratului si al inhibitorilor la acest locus se face prin intermediul unui canal care traverseazi membrana celulara liposolubilé. Locul de legare al substratului (acidul arahidonic), este identic atét pentru COX cat si pentru COX2, find reprezentat de arginina din pozitia 120, cu care acidul arahidonic formeaz o legatura ionica si patrunde in buzunarul hidrofob al enzimei, inifiind astiel sinteza prostanoizilor. Diferenta in structura celor 2 izoforme apare in 523, unde izoleucina in cazul COX! este inlocuitd cu valina in cazul COX2, dnd astfel nastere unui buzunar lateral care nu afecteaza legarea acidului arahidonic, ci doar a inhibitorului si anume AINS (Fig 3). in ultimii ani a fost identificata o variant a izoformei COX1, numité COX3, localizata in special la nivelul creicrului si maduvei spinarii, insd rolul acestei variante este putin cunoscut. A fost sugerat COX3 ar fi posibila {inti de actiune a paracetamolului. ins aceasta ipotez’ nu este sustinuta de dovezi recente care au identificat c& paracetamolul ar fi un inhibitor selectiv al COX2. . intre cele 2 izoforme exist deosebiri majore: © COX1 este constitutivi, generand prostanoizi implica — menfineréa fluxului sanguin renal, — menfinerea integrititii mucoasei gastrice = _génerarea de TX din plachete (care contin doar COX1), responsabil de producerea agregati plachetare si vasoconstrictie. © COX? este predominant inductibild, find supraexprimata in: — procese inflamatorii, cu generare de prostanoizi care sunt raspunzatori de medierea durerii si inflamatiei =“ procese tumorale — situatii de stimulare a sistemului renin’-angiotensing-aldosteron prin restric{ie de sare, hipertensiune renal sau in urma tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA). COX 2 este si constitutivd, find exprimata in mod fiziologic la nivelul rinichiulu vascular, creier, oase si la nivelul sistemului genital feminin, endoteliului 47Farmacologie vol. II Draft 2018 mai La nivelul rinichiului COX2 constitutiva este intens exprimata ca raspuns la modificdrile volumului intravascular. Metabolitii COX2 au fost asociafi cu medierea clibertrii de renind, controlul excrefiei de Na gi cu menfinerea fluxului sanguin renal. La nivelul endoteliului COX2 este raspunzitoare de sinteza PGI2 cu efect vasodilatator si antiagregant. Inhibarea izoformei COX2 constitutiva poate determina Ja nivelul endoteliului vascular, prin menginerea sintezei de TX2 plachetar, schimbarea balanfei protrombotice/antitrombotice in favoarea trombozei in coneluzie, inhibarea nespecifica a celor 2 izoforme ale enzimei COX duce la lipsa sintezei de PG cu consecinfe favorabile asupra fenomenelor inflamatorii pe care le intrefin dar, in acelasi timpy’sunt interferate funcfiile fiziologice de care sunt raspunzitoare aceste molecule. Exist AINS care inhibi mai ales COX1, de exemplu indometacinul, sulindacul si acidul acetilsalcilic. Diclofenacul si naproxenul inhib’ in masur& egal ambele izoforme ale enzimei, in timp ce etoricoxibul si celecoxibul acfioneaza selectiv pe COX2. Efecte farmacologice Tofi compusii din aceasta clasi au efect antipiretic: scad temperatura erescuta si restabilesc setarea centrului termoreglator hipotalamic pentru temperatura fiziologicd. AINS nu influenteazi temperatura normal. Febra este produs& prin mecanism chimic datorita acjiunii substanfelor pirogene, de origine endo sau exogend, asupra centrilor termoreglatori hipotalamici. Sub aefiunea pirogenilor are loc sinteza crescuti de cytokine, cum sunt IL-1, IL-6, IFN-« si IFN-B sieTNFa, Citokinele amintite determina cresterea sintezei de PGE2 Ia nivel hipotalamic. in producerea febrei se pare c este implicat’ in special interleukina I (IL-1) eliberata din macrofage, care stimuleaz& productia PGE2 in hipotalamus. PGE2 determin’ setarea la valori mai inalte a centrilor termofeglatori din hipotalamus. Efecul antipiretic al AINS este explicat, cel putin in parte, prin inhibitia productiei de prostaglandiné PGE2 in hipotalamus. Febra creeazi bolnavului disconfort datorita simptomielor care o insofese, find necesara scideres ei, chiar daca aceasta poate avea si un efect benefic. Este combitut’ febra din infectiile virale, in cele bacteriene sciderea febrei fiind un indicator al eficacitatii tratamentului antibiotic administrat. De asemenea, se combate febra la bolnavii cu risc, la Care cresterea temperaturii poate produce complicatii (cardiopatie ischemic’, gravide, edem cerebral, copii sub 3 ani susceptibili de convulsii febrile etc). Efectul antipiretic apare dupa 30 de minute de la administrarea antitermicului gi este maxim la 3 ore, dup aproximativ 6 ore-temperatura revenind la valoarea inifiala crescutd, ceea ce face necesard repetarea dozei. fectul analgezic este'de intensitate moderata, inferior celui produs de analgezicele opioide. Sunt influentate pozitiv durerile de naturd inflamatorie, cefaleea, dismenoreea, durerile postoperatorii si mai putin durerile Colicative precum si cele pornite de Ia viscerele cavitare. Efectul analgezic dureaza cAteva ore, instalindu-se ditpa o jumatate de ora de la administrarea medicamentului. Efectulanalgezic se datoreaza inhibi de PG, stiut find faptul ca PG, mai ales PGE2 prostaciolina (PGI2), stimuleaza terminafiile senzitive si favorizeazd efectul algogen al bradikinine’ (BK), serotoninei (5-HT) si histaminei (HIS), prin cresterea cAMP si facilitarea influxului de Ca® in terminatiile nervoase senzitive. Cefaleea se pare ci se datoreazi unui exces local de PG vasodilatatoare, iar efectul benefic al AINS se explica prin inhibitia sintezei acestora. in analiza efectului analgezic al AINS trebuie luate in considerare tipul durerii si intensitatea acesteia, De exemplu, in unele forme de dureri postoperatorii AINS sunt superioare ca eficacitate analgezicelor opioide. De asemenea in durerile inflamatorii eficacitatea lor este superioar’ opioidelor (scad sinteza de PG care actioneaza sensibilizdnd nociceptorii la mediatorii inflamatori, de exemplu bradikinina), in durerile din cancer, administrarea AINS in combinatie cu opioidele reduce cu aproximativ o treime necesarul de analgezice majore.