Enzim Fase II

Fase II fase termasuk glucuronosyltrasferases, glutathione-S-transferases, N-acetyl-

transferases, dan sulfotransferase. Uridine diphosphate glucuronosyltransferase mengkatalisis
penambahan kovalen asam glukuronat ke berbagai senyawa endogen dan eksogen,
membuatnya lebih larut dalam air. Glucuronidation adalah jalur metabolik penting untuk
beberapa obat yang digunakan selama anestesi, termasuk propofol, morfin (menghasilkan
morfin-3-glukuronida dan morfin-6-glukuronida aktif farmakologi), dan midazolam
(menghasilkan 1-hidroksimidazolam aktif farmakologi). Enzim Glutathione-S-transferase
(GST) terutama merupakan sistem pertahanan untuk detoksikasi dan perlindungan terhadap
stres oksidatif. N-asetilasi dikatalisis oleh N-asetil transferase (NAT) adalah reaksi fase II yang
umum untuk metabolisme amina aromatik heterosiklik (terutama serotonin) dan arilamin,
termasuk inaktivasi isoniazid.

Oksidasi
Enzim Cytochrome P450 sangat penting untuk reaksi oksidasi. Enzim-enzim ini memerlukan
donor elektron dalam bentuk nukleotida dinukleotida nikotinamida yang berkurang (NAD) dan
oksigen molekuler untuk aktivitasnya. Molekul oksigen dibagi, dengan satu atom oksigen yang
mengoksidasi setiap molekul obat dan atom oksigen lainnya yang dimasukkan ke dalam
molekul air. Contoh metabolisme oksidatif obat yang dikatalisasi oleh enzim sitokrom P450
termasuk hidroksilasi, deaminasi, desulfuration, dealkylation, dan dehalogenation. Demetilasi
morfin menjadi normorphine adalah contoh dealkilasi oksidatif. Dehalogenasi melibatkan
oksidasi ikatan karbon-hidrogen untuk membentuk metabolit menengah yang tidak stabil dan
secara spontan kehilangan atom halogen. Anestesi volatil terhalogenasi rentan terhadap
dehalogenasi, yang menyebabkan pelepasan ion bromida, klorida, dan fluoride. Oksidasi
alifatik adalah oksidasi dari rantai samping. Sebagai contoh, oksidasi rantai samping thiopental
mengubah obat induk yang larut dalam lemak ke dalam turunan asam karboksilat yang lebih
larut dalam air. Thi pental juga mengalami desulfuration ke pentobarbital dengan langkah
oksidatif.

Epoksida intermediet dalam metabolisme oksidatif obat mampu mengikat kovalen dengan
makromolekul dan mungkin bertanggung jawab untuk beberapa toksisitas obat yang diinduksi
obat, seperti disfungsi hati. Biasanya, intermediet yang sangat reaktif ini memiliki keberadaan
transien sehingga mereka tidak melakukan tindakan biologis. Ketika induksi enzim terjadi,
bagaimanapun, sejumlah besar intermediet reaktif dapat diproduksi, yang menyebabkan
kerusakan organ. Hal ini terutama mungkin terjadi jika glutathione antioksidan, yang dalam
persediaan terbatas di hati, habis oleh intermediet reaktif.

Pengurangan
Sitokrom P450 e nzymes juga penting untuk reaksi reduksi. Dalam kondisi tekanan parsial
oksigen rendah, enzim sitokrom P450 mentransfer elektron secara langsung ke substrat seperti
halotan daripada oksigen. Apakah keuntungan elektron yang diberikan ke substrat hanya terjadi
ketika jumlah oksigen yang tidak mencukupi hadir untuk bersaing untuk elektron.
Hidrolisis
Enzim yang bertanggung jawab untuk hidrolisis obat, biasanya pada ikatan ester, tidak
melibatkan sistem enzim sitokrom P450. Hidrolisis sering terjadi di luar hati. Misalnya,
remifentanil, suksinilkolin, esmolol, dan ester anestesi lokal dibersihkan dalam plasma dan
jaringan melalui hidrolisis ester.

Konjugasi
Konjugasi dengan asam glukuronat melibatkan enzim sitokrom P450. Asam glukuronat
disintesis dari glukosa dan ditambahkan ke obat larut lemak untuk membuat mereka larut
dalam air. Hasil konjugat glukuronat larut air kemudian diekskresikan dalam empedu dan urin.
Pada bayi prematur, aktivitas enzim mikrosomal yang berkurang mengganggu konjugasi,
menyebabkan hiperbilirubinemia neonatal dan risiko ensefalopati bilirubin. Kemampuan
konjugasi neonatus yang berkurang meningkatkan efek dan potensi toksisitas obat-obatan yang
biasanya diinaktivasi oleh konjugasi dengan asam glukuronat.

Variabilitas Individu
Respon terhadap banyak obat sangat bervariasi di antara pasien. Setelah pemberian dosis
identik, beberapa pasien mungkin memiliki efek samping yang signifikan secara klinis,
sedangkan yang lain mungkin tidak menunjukkan respons terapeutik. Beberapa keragaman
respon ini dapat dianggap berasal dari perbedaan laju metabolisme obat, terutama oleh keluarga
enzim sitokrom P450. Penggabungan farmakogenetika ke dalam kedokteran klinis mungkin
berguna dalam memprediksi tanggapan pasien terhadap obat-obatan.

Variabilitas tanggapan individu terhadap obat sering mencerminkan perbedaan farmakokinetik

dan / atau farmakodinamik di antara pasien (Tabel 2-4). Ini bahkan dapat menjelaskan
perbedaan efek farmakologis obat pada pasien yang sama pada waktu yang berbeda. Dosis
yang akurat sulit dicapai dengan adanya variabilitas antarindividu dan tidak biasa untuk
menemukan variasi dua atau lebih dalam konsentrasi plasma yang dicapai pada individu yang
berbeda menggunakan skema dosis yang sama. Ini berlaku untuk obat-obatan yang dihirup dan
disuntikkan. Selain itu, mungkin ada rentang vefold dalam konsentrasi plasma obat yang
diperlukan untuk mencapai efek farmakologis yang sama pada individu yang berbeda, dan
rentang ini bahkan mungkin lebih besar jika toleransi telah berkembang pada beberapa
individu.

Kepentingan relatif dari banyak faktor yang berkontribusi terhadap variasi tanggapan individu
terhadap obat tergantung, sebagian, pada obat itu sendiri dan rute ekskresi yang biasa. Obat-
obatan yang diekskresikan terutama tidak berubah oleh ginjal cenderung menunjukkan
perbedaan yang lebih kecil dalam farmakokinetik daripada obat-obatan yang dimetabolisme.
Penentu yang paling penting dari tingkat metabolisme adalah genetik. Perubahan dalam tingkat
metabolisme memiliki sedikit dampak pada obat-obatan dengan rasio ekstraksi tinggi karena
efisiensi ekstraksi begitu besar sehingga aliran darah hepatik adalah faktor pembatas tingkat
bijih daripada metabolisme. Sebaliknya, pembersihan sistemik obat ekstraksi rendah sangat
rentan terhadap perubahan kecil dalam tingkat metabolisme. Sebagai contoh, pembersihan
sistemik alfentanil sangat sensitif terhadap induksi dan inhibisi CYP, sedangkan pembersihan
opioid ekstraksi tinggi seperti fentanyl dan sufentanil sangat dipengaruhi. Variabel
interindividual dalam respon terhadap kodein prodrug ditentukan oleh aktivitas CYP2D6-
mediated. O-demetilasi menjadi morfin dan morfin-6-glukuronida. CYP2D6-individu yang
mengalami defisiensi telah berkurang atau tidak ada pembentukan morfin setelah pemberian
kodein, sedangkan individu dengan pengalaman amplikasi gen CYP2D6 membesar-besarkan
efek opioid setelah pemberian kodein (“codeine intoxication”). Quinidine menghambat
CYP2D6 dan secara nyata mengurangi metabolisme kodein metabolit aktif, morfin. keadaan
dinamis konsentrasi reseptor, karena dipengaruhi oleh penyakit dan obat lain, juga
mempengaruhi variasi dalam tanggapan obat yang diamati di antara pasien. Akhirnya, anestesi
inhalasi, dengan mengubah fungsi sirkulasi, hati, dan ginjal, dapat mempengaruhi
farmakokinetik obat yang disuntikkan.
Dalam praktek klinis, dampak variabilitas antar pasien dapat ditutupi oleh pemberian dosis
tinggi obat. Sebagai contoh, pemberian 2 sampai 3 3 ED95 dari obat penghambat
neuromuskular nondepolarizing adalah praktek umum untuk mencapai paralisis otot skeletal
pada semua pasien. Variabilitas rawat inap, bagaimanapun, adalah nyata jika tingkat blokade
neuromuskular dan durasi aksi dimonitor. Lebih lanjut, ini adalah praktik umum dalam anestesi
untuk memberikan obat secara proporsional terhadap berat badan meskipun prinsip
farmakokinetik dan farmakodinamik mungkin tidak mendukung praktik ini. Dalam upaya
untuk meminimalkan variabilitas antarindividu, sistem infus komputerisasi (sistem infus yang
dikendalikan target) telah dikembangkan untuk memberikan obat intravena (alfentanil,
remifentanil, etomidate, propofol) untuk mencapai konsentrasi (target) yang diinginkan
(ditinjau pada referensi 3)

Pasien Lansia
Pada pasien usia lanjut, variasi respon obat kemungkinan besar mencerminkan (a) penurunan
curah jantung, (b) peningkatan kadar lemak, (c) penurunan ikatan protein, dan (d) penurunan
fungsi ginjal. Penurunan curah jantung menurunkan aliran darah hepatik dan, dengan demikian,
pengiriman obat ke hati untuk metabolisme. pengiriman menurun, dikombinasikan dengan
kemungkinan penurunan aktivitas enzim hati, dapat memperpanjang durasi kerja obat seperti
lidokain dan fentanyl. Kompartemen lemak yang membesar dapat meningkatkan Vd dan
menyebabkan akumulasi obat yang larut dalam lemak seperti diazepam dan thiopental.
Peningkatan total konten lemak tubuh dan penurunan pengikatan protein plasma obat
menyumbang peningkatan Vd yang menyertai penuaan. Penurunan paralel total air tubuh
menyertai peningkatan simpanan lemak. efek bersih dari perubahan ini adalah peningkatan
kerentanan pasien lanjut usia terhadap efek obat kumulatif. Pengaruh usia pada PK dan PD
dibahas secara rinci dalam Bab 46.

Aktivitas Enzim
Perubahan dalam aktivitas enzim seperti yang tercermin oleh induksi enzim mungkin
bertanggung jawab untuk variasi respon obat di antara individu. Sebagai contoh, asap rokok
mengandung hidrokarbon polisiklik yang menginduksi fungsi campuran oksidase hati, yang
mengarah ke peningkatan kebutuhan dosis untuk obat-obatan seperti theophylline dan
antidepresan trisiklik. Asupan alkohol akut dapat menghambat metabolisme obat-obatan.
Sebaliknya, penggunaan alkohol kronis (.200 g per hari) menginduksi enzim mikrosomal yang
memetabolisme obat. Karena induksi enzim, metabolisme yang dipercepat ini dapat
bermanifestasi sebagai toleransi terhadap obat-obatan seperti barbiturat.

Gangguan Genetik
Variasi dalam tanggapan obat di antara individu disebabkan, sebagian, perbedaan genetik yang
mungkin juga sensitivitas reseptor ect. Variasi genetik dalam jalur metabolisme (cepat vs
asetilator lambat) mungkin memiliki implikasi klinis yang penting untuk obat-obatan seperti
isoniazid dan hidralazin. Farmakogenetik menggambarkan keadaan penyakit yang ditentukan
secara genetik yang pada awalnya diungkapkan oleh respons yang diubah terhadap obat-obatan
tertentu. Contoh penyakit yang dibuka kedoknya oleh obat-obatan termasuk (a) enzim
kolinesterase tipikal yang diungkap dengan blokade neuromuskular yang berkepanjangan dan
pemberian suksinilkolin atau mivacurium; (b) hipertermia ganas yang dipicu oleh suksinilkolin
atau anestesi volatile; (C) glukosa-6-fosfat dehidrogenase defisiensi, di mana obat-obatan
tertentu menyebabkan hemolisis; dan (d) porfiria intermiten, di mana barbiturat dapat
menimbulkan serangan akut.

Interaksi obat
Interaksi obat terjadi ketika obat mengubah intensitas efek farmakologis dari obat lain yang
diberikan bersamaan. Interaksi obat dapat mencerminkan perubahan dalam farmakokinetik
(peningkatan metabolisme obat penghambat neuromuskular pada pasien yang menerima
antikonvulsan kronis) atau farmakodinamik (penurunan kebutuhan anestesi volatil yang
dihasilkan oleh opioid). hasil bersih dari interaksi obat dapat ditingkatkan atau berkurang efek
dari satu atau kedua obat, yang mengarah ke efek yang diinginkan atau tidak diinginkan.
Interaksi obat fisikokimia terjadi ketika dua obat yang tidak cocok dicampur dalam larutan
yang sama (endapan garam konjugat dari asam lemah dan basa lemah ketika pancuronium dan
thiopental dicampur bersama-sama dalam tabung intravena yang sama). potensi interaksi obat
dalam periode perioperatif sangat bagus, mengingat sejumlah besar obat dari berbagai kelas
kimia yang mungkin menjadi bagian dari manajemen anestesi. Misalnya, "anestesi seimbang"
yang khas dapat mencakup benzodiazepin, sedatif-hipnotik, opioid, obat penghambat
neuromuskular, antikolinergik, antikolinesterase, simpatomimetik, obat penghambat sistem
saraf simpatik, dan antibiotik.

Contoh interaksi obat yang menguntungkan adalah pemberian propranolol bersamaan dengan
hydralazine untuk mencegah peningkatan kompensasi pada denyut jantung yang akan
mengimbangi tekanan darah yang menurunkan efek hidralazin. Interaksi antara obat sering
digunakan untuk melawan efek obat agonis, seperti yang tercermin dari penggunaan nalokson
untuk melawan opioid. Interaksi obat yang merugikan biasanya bermanifestasi sebagai
gangguan terapeutik dan / atau peningkatan toksisitas. Dalam hal ini, satu obat dapat
berinteraksi dengan yang lain untuk (a) mengganggu penyerapan, (b) bersaing dengan situs
pengikatan protein plasma yang sama, (c) mengubah metabolisme dengan induksi enzim atau
inhibisi, atau (d) mengubah tingkat ginjal pengeluaran.

Saluran Ion Tegangan-Gated

Saluran ion tegangan-gated adalah kompleks dari subunit protein yang bertindak sebagai portal
switchable yang sensitif terhadap potensial membran melalui mana ion dapat melewati
membran sel. ey adalah "tegangan-sensitif" karena mereka membuka dan menutup dalam
menanggapi perubahan tegangan melintasi membran sel. Bagian yang dibebankan dari molekul
secara fisik bergerak sebagai respons terhadap perubahan tegangan untuk secara energik
mendukung keadaan saluran yang terbuka atau tertutup. Misalnya, saluran natrium terbuka
sebagai respons terhadap depolarisasi mendadak, menyebarkan potensial aksi dalam saraf.
Saluran ion tegangan-gated hadir dalam neuron, otot skelet, dan sel endokrin. ey are en named
berdasarkan pada ion yang melewati saluran (mis., sodium, chloride, potassium, dan calcium
channel).

Saluran natrium tegangan-gated adalah kepentingan khusus untuk anestesiologis, karena itu
adalah situs tindakan anestesi lokal. Anestesi lokal memblokir konduksi saraf dengan
menghalangi bagian natrium melalui saluran natrium tegangan gated.
Eter manusia yang lalu berhubungan dengan gen (hERG) saluran kalium adalah saluran
pengaman tegangan ke dalam saluran potasium, yang sebagian besar terkenal karena
hubungannya dengan sindrom QT yang berkepanjangan. Saluran kalium HERG sensitif
terhadap banyak obat dan bertanggung jawab atas kematian mendadak dari obat-obatan yang
mempengaruhi pasien menjadi torsades de point. Penghambatan saluran kalium HERG juga
bertanggung jawab untuk peringatan kotak hitam FDA tentang droperidol.

Saluran Ion Ligand-Gated

Saluran ion ligan-gated (reseptor ionotropik) adalah kompleks subunit protein yang berfungsi
sebagai portal yang dapat diubah untuk ion. Saluran ion ligand-gated terlibat terutama dengan
transmisi sinaptik cepat antara sel-sel yang tereksitasi. Pengikatan molekul signaling ke
reseptor ini menyebabkan perubahan konformasi segera di saluran ion, membuka (biasanya)
atau menutup (jarang) saluran untuk mengubah permeabilitas ion membran plasma dan karena
itu potensial membran. Saluran ion ligan-gated diaktifkan oleh ligan yang diberi nama.
Reseptor nicotinic acetylcholine (nAChRs), reseptor serotonin (5-HT3), reseptor asam g-
aminobutyric (GABAA) (lihat Gambar 3-7), dan reseptor glisin dibuka dengan adanya
asetilkolin, serotonin, GABA, dan glisin, masing-masing. Kadang-kadang agonis yang diberi
nama saluran bukanlah agonis asli. Sebagai contoh, reseptor NMDA dan a-amino-3-hydroxyl-
5-methyl-4-isoxazole- propionate (AMPA) dibuka secara selektif oleh NMDA dan AMPA,
tetapi agonis asli untuk kedua reseptor adalah glutamat.

Glutamat
Glutamat adalah neurotransmitter asam amino rangsang utama dalam CNS. Reseptor glutamat
adalah saluran kation non selektif, memungkinkan natrium dan beberapa kalsium mengalir ke
sel, dan kalium mengalir keluar dari sel. Karena saluran nonspesifikasi terutama mendukung
aliran ke dalam kation ke bawah gradien listrik, reseptor glutamat adalah depolarisasi dan
rangsang. Reseptor responsif glutamat didistribusikan secara luas di CNS. Glutamat
memainkan peran kunci dalam belajar, dan memori, transduksi nyeri sentral, dan proses
patologis seperti cedera saraf eksitotoksik setelah CNS t rauma atau iskemia.
Glutamat disintesis oleh deaminasi glutamin melalui siklus asam trikarboksilat. Glutamat
dilepaskan ke celah sinaptik sebagai respons terhadap depolarisasi terminal saraf presinaptik.
Pelepasan glutamat dari terminal presinaptik adalah proses tergantung ion kalsium yang diatur
oleh beberapa jenis saluran kalsium. Secara umum dengan banyak sistem neurotransmiter
sentral lainnya, tindakan glutamat dalam celah sinaptik diakhiri oleh reuseake natrium
tergantung tinggi dari glutamat.

Dua subkelompok utama reseptor glutamat adalah reseptor inotropik dan metabotropik.
Reseptor glutamat ionotropik (NMDA, AMPA, dan reseptor kainat) adalah saluran ion ligan-
gated. Reseptor glutamat yang merespon NMDA berhubungan dengan nyeri neuropatik dan
toleransi opioid dan diblokir oleh ketamin. Reseptor NMDA sangat kalsium permeabel.
Reseptor glutamat yang merespon AMPA dan kainate terlibat dengan transmisi sinaptik cepat
dan plastisitas sinaptik, termasuk potensiasi jangka panjang.
Reseptor glutamat Metabotropic adalah reseptor transmembran yang terkait dengan protein G
yang memodulasi utusan kedua intraseluler seperti inositol fosfat dan nukleotida siklik.

Serotonin
Reseptor serotonin (5-HT) juga bersifat rangsang, memungkinkan lewatnya natrium, kalium,
dan kation kalsium seperti yang dijelaskan untuk reseptor asetilkolin nikotinat.
Inhibitory Ligand-Gated Ion Channels
Penghambatan saluran ion ligan-gated menyebabkan bagian dalam sel menjadi kurang negatif,
biasanya dengan memfasilitasi fluks klorida ke dalam sel. Saluran kalium yang memfasilitasi
refluks ion kalium juga merupakan penghambatan.

g-Aminobutyric Acid
GABA adalah neurotransmitter penghambat utama di otak. Ketika dua molekul GABA
berikatan dengan reseptor GABA, saluran klorida di pusat reseptor terbuka dan ion klorida
memasuki sel mengikuti gradien konsentrasi mereka (lihat Gambar 3-7). Ion klorida yang
bermuatan negatif hiperpolarisasi bagian dalam sel, menyebabkan penghambatan reseptor
GABA segera setelah lahir. Diperkirakan sebanyak sepertiga dari sinapsis di otak adalah
GABAergic. Saluran klorida terbentuk dari subunit a dan b, dengan atau tanpa subunit g dan
d.
Dalam neuron otak yang sedang berkembang memiliki konsentrasi klorida yang lebih tinggi
maka cairan ekstraseluler. Akibatnya, pembukaan saluran klorida GABA memulai fluks ion
klorida bermuatan negatif keluar dari sel, mendepolarisasi sel. Kemudian dalam
perkembangan, cotransporter kalium / klorida muncul. Transporter ini menurunkan klorida
intraseluler sebagai pertukaran untuk kalium ekstraseluler, menciptakan gradien konsentrasi
untuk klorida yang mendukung fluks ke dalam. Perubahan gradien konsentrasi klorida
membuat reseptor GABA menjadi hiperpolarisasi dan karenanya penghambatan.

Reseptor GABA adalah target propofol, etomidate, dan thiopental, yang dapat secara langsung
membuka saluran pada konsentrasi tinggi, atau pada konsentrasi yang lebih rendah
meningkatkan kepekaan terhadap GABA eksogen. Benzodiazepin juga bekerja melalui
reseptor GABA tetapi meningkatkan sensitivitas reseptor ke GABA eksogen saja daripada
langsung membuka saluran ion. Ada semakin banyak bukti bahwa reseptor GABA
ekstrasinapsik penting dalam respon perilaku anestetik yang diinduksi oleh volatil.

Glisin
Glycine adalah neurotransmitter penghambat utama di sumsum tulang belakang, bertindak
melalui reseptor glisin untuk meningkatkan konduktansi ion klorida ke dalam sel,
menyebabkan hiperpolarisasi. Reseptor glisin juga ada di otak. Saluran ini terlibat dalam
banyak proses neurologis dan dimodulasi oleh berbagai obat anestesi tetapi tidak diketahui
bertanggung jawab atas perilaku induksi anestesi tertentu.
Strychnine dan tetanus toxin menghasilkan kejang karena mereka menentang efek glisin pada
inhibisi postsynaptic. Gangguan visual setelah reseksi transurethral dari prostat di mana glisin
adalah larutan pengairan dapat mencerminkan peran zat ini sebagai neurotransmiter
penghambat di retina. Amplitudo dan latensi potensi visual yang ditimbulkan diubah oleh infus
glisin.

Farmakokinetik anestesi inhalasi menjelaskan penyerapan (a) mereka (penyerapan) dari alveoli
ke dalam darah kapiler paru, (b) distribusi dalam tubuh, (c) metabo-lism, dan (d) eliminasi,
terutama melalui paru-paru. Farmakokinetik anestetik volatil dapat dipengaruhi oleh penuaan,
mencerminkan penurunan massa tubuh tanpa lemak dan peningkatan lemak tubuh. Volume
distribusi (Vd) dari kompartemen sentral (volume plasma) lebih kecil, sedangkan Vd (keadaan
stabil) yang jelas untuk obat-obatan ini pada orang tua lebih besar, terutama untuk anestesi
yang paling larut dalam lemak. Selain itu, pertukaran gas paru yang terganggu dapat
menurunkan izin anestesi dengan usia. Selanjutnya, berkurangnya curah jantung pada lansia
mengurangi perfusi jaringan, meningkatkan konstanta waktu, dan mungkin terkait dengan
distribusi anestesi regional yang berubah. Efek berlawanan pada farmakokinetik anestesi
inhalasi mungkin diharapkan pada yang sangat muda.

Serangkaian gradien tekanan parsial yang dimulai pada mesin anestesi berfungsi untuk
mendorong anestesi inhalasi melintasi berbagai hambatan (alveoli, kapiler, membran sel) ke
tempat kerja mereka di CNS. Tujuan utama anestesi inhalasi adalah untuk mencapai tekanan
parsial otak yang konstan dan optimal dari anestesi inhalasi.
Otak dan semua jaringan lainnya menyeimbangkan dengan tekanan parsial anestesi inhalasi
yang dikirimkan kepada mereka oleh darah arteri (Pa). Demikian juga, darah arteri
menyeimbangkan dengan tekanan parsial alveolar (Pa) dari anestesi. Ini menekankan bahwa
Pa anestesi inhalasi mencerminkan tekanan parsial otak (PBRAIN) pada kondisi tunak. Ini
adalah alasan bahwa Pa digunakan sebagai indeks (a) kedalaman anestesi, (b) pemulihan dari
anestesi, dan (c) potensi setara anestetik (MAC). Penting untuk mengetahui bahwa
equilibration antara dua fase berarti tekanan parsial yang sama ada di kedua fase. Equilibrium
tidak berarti kesetaraan konsentrasi dalam dua biofasa. Memahami faktor-faktor yang
menentukan Pa dan dengan demikian PBRAIN memungkinkan kontrol dosis anestesi inhalasi
yang dikirimkan ke otak sehingga menjaga kedalaman anestesi yang konstan dan optimal.

Determinan Tekanan Partial Alveolar

Pa dan akhirnya PBRAIN anestetik inhalasi ditentukan oleh input (pengiriman) ke alveoli
dikurangi pengambilan (kehilangan) obat dari alveoli ke dalam darah arteri (Tabel 4-2).
Masukan anestesi ke alveoli tergantung pada (a) tekanan parsial inhalasi (PI), (b) ventilasi
alveolar, dan (c) karakteristik sistem pernapasan anestesi (persalinan). Penyerapan anestesi
inhalasi dari alveoli ke dalam darah kapiler pulmonal tergantung pada (a) kelarutan anestesi
dalam jaringan tubuh, (b) curah jantung, dan (c) alveolar ke tekanan parsial vena (A-vD).

Tekanan Partial Terhirup

PI tinggi yang dikirim dari mesin anestesi diperlukan selama administrasi awal anestesi. Input
awal yang tinggi o mengatur dampak serapan, mempercepat induksi anestesi sebagaimana yang
diprediksi oleh tingkat kenaikan Pa dan dengan demikian PBRAIN. Seiring waktu, seraya
masuk ke dalam darah menurun, PI harus dikurangi untuk menyesuaikan penurunan
pengambilan anestesi dan oleh karena itu mempertahankan PBRAIN konstan dan optimal. Jika
PI dipertahankan konstan dengan waktu, Pa dan PBRAIN akan meningkat secara progresif
seiring serapan berkurang.

Efek Konsentrasi
Dampak PI pada tingkat kenaikan Pa dari anestesi inhalasi dikenal sebagai efek konsentrasi
(Gambar 4-7). Efek konsentrasi menyatakan bahwa semakin tinggi PI, semakin cepat Pa
mendekati PI. Semakin tinggi PI memberikan input molekul anestesi untuk mengimbangi
penyerapan dan dengan demikian mempercepat laju saat Pa meningkat.
Konsentrasi efek hasil dari (a) efek konsentrasi dan (b) augmentasi trakea dalam aliran. Efek
konsentrasi mempengaruhi konsentrasi anestesi inhalasi dalam volume paru yang lebih kecil
karena pengambilan semua gas di paru-paru. Pada saat yang sama, masukan anestetik melalui
trakea dalam aliran meningkat untuk mengisi ruang (kosong) yang dihasilkan oleh
pengambilan gas.

Efek Gas Kedua

Efek gas kedua mencerminkan kemampuan serapan volume tinggi dari satu gas (gas pertama)
untuk mempercepat laju lipatan Pa dari "pendamping" gas yang dijalankan bersamaan (gas
kedua) (Gambar 4-8). Sebagai contoh, serapan nitrat volume besar awal mempercepat
penyerapan gas pendamping (kedua) seperti oksigen dan anestesi volatil. Peningkatan serapan
gas kedua ini mencerminkan peningkatan trakea pada semua gas yang dihirup (gas pertama
dan kedua) dan konsentrasi gas atau gas kedua yang lebih tinggi dalam volume paru yang lebih
kecil (efek konsentrasi) karena penyerapan volume yang tinggi dari yang pertama. gas (Gambar
4-9). Secara konseptual, hilangnya volume paru dapat dikompensasikan dengan penurunan
ventilasi yang sudah kadaluwarsa serta peningkatan ventilasi inspirasi (peningkatan aliran
trakea). Implikasi bahwa gas ekstra secara rutin ditarik ke paru-paru untuk mengkompensasi
kehilangan volume paru-paru yang menyesatkan jika perubahan kompensasi termasuk
penurunan ventilasi kadaluwarsa dan / atau penurunan volume paru-paru.

Ventilasi Alveolar
Ventilasi alveolar yang meningkat, seperti PI, mendorong input anestesi untuk mengatur
pengambilan. e fi e ect adalah laju peningkatan Pa yang lebih cepat menuju PI dan oleh karena
itu induksi anestesi. Selain peningkatan input, penurunan PaCO2 yang diproduksi oleh
hiperventilasi paru-paru menurunkan aliran darah otak. Dapat dipahami, dampak peningkatan
input pada tingkat kenaikan Pa akan ditentukan oleh penurunan pengiriman anestesi ke otak.
Ventilasi alveolar yang menurun menurunkan input dan dengan demikian memperlambat
pembentukan Pa dan PBRAIN yang diperlukan untuk induksi anestesi. Semakin besar
kepadatan alveolar ke rasio kapasitas sisa fungsional (FRC), semakin cepat laju peningkatan
Pa. Pada neonatus, rasio ini sekitar 5: 1 dibandingkan dengan hanya 1,5: 1 pada orang dewasa,
mencerminkan tingkat metabolisme yang lebih besar pada neonatus dibandingkan dengan
orang dewasa. Akibatnya, laju peningkatan Pa terhadap PI dan dengan demikian induksi
anestesi lebih cepat pada neonatus dibandingkan pada orang dewasa (Gambar 4-10).
Ventilasi Spontan versus Mekanik
Anestesi inhalasi mempengaruhi pengambilan mereka sendiri berdasarkan efek depresan
tergantung dosis pada ventilasi alveolar. adalah, pada dasarnya, adalah mekanisme pelindung
umpan balik negatif yang mencegah pembentukan kedalaman anestesi yang berlebihan
(pengiriman anestesi menurun ketika ventilasi menurun) ketika PI tinggi diberikan selama
pernapasan spontan (Gambar 4-11). Sebagai masukan anestetik menurun secara paralel dengan
penurunan ventilasi, hadir anestesi dalam jaringan didistribusikan dari jaringan di mana ia hadir
dalam konsentrasi tinggi (otak) ke jaringan lain di mana ia hadir dalam konsentrasi rendah (otot
rangka). Ketika konsentrasi (tekanan parsial) di otak menurun ke ambang tertentu, peningkatan
ventilasi dan pengiriman anestesi ke paru-paru meningkat. Mekanisme perlindungan terhadap
perkembangan anestesi yang berlebihan (overdosis anestesi) hilang ketika ventilasi mekanis
paru-paru menggantikan pernapasan spontan.

Dampak Kelarutan
Dampak perubahan ventilasi alveolar pada tingkat peningkatan Pa terhadap PI bergantung pada
solven anestesi dalam darah. Misalnya, perubahan dalam ventilasi alveolar mempengaruhi
tingkat peningkatan Pa anestesi terlarut (halotan, isoflurane) lebih dari anestesi yang sulit larut
(nitrous oxide, desflurane, sevoflurane). Memang, laju peningkatan Pa nitro oksida cepat
terlepas dari ventilasi alveolar. Ini terjadi karena penyerapan nitro oksida terbatas karena
kelarutannya yang buruk dalam darah. Sebaliknya, penyerapan anestesi yang larut dalam darah
bijih lebih besar, dan peningkatan ventilasi alveolar akan mempercepat laju di mana Pa dari
anestesi terlarut mendekati PI. Ini menekankan bahwa perubahan dari pernafasan spontan ke
ventilasi mekanis (terkontrol) paru-paru, yang juga kemungkinan terkait dengan peningkatan
ventilasi alveolar, mungkin akan meningkatkan kedalaman anestesi (Pa) yang dihasilkan oleh
anestesi yang larut dalam darah.

Sistem Pernapasan Anestesi

Karakteristik dari sistem pernapasan anestesi yang mempengaruhi tingkat peningkatan Pa
adalah (a) volume sistem pernapasan eksternal, (b) kelarutan anestesi inhalasi pada komponen
karet atau plastik dari sistem pernapasan, dan (c). ) gas mengalir dari mesin anestesi. Volume
dari sistem pernapasan anestesi bertindak sebagai penyangga untuk memperlambat pencapaian
Pa. Kecepatan aliran gas yang tinggi (5 hingga 10 L per menit) dari mesin anestetik meniadakan
efek buffer ini. Kelarutan anestesi inhalasi dalam komponen sistem pernapasan anestesi
awalnya memperlambat laju di mana Pa meningkat. Pada akhir pemberian anestesi,
bagaimanapun, pembalikan dari gradien tekanan parsial dalam sistem pernapasan anestesi
menghasilkan elusi anestesi, yang memperlambat laju penurunan Pa.

Kelarutan
Kelarutan anestesi inhalasi dalam darah dan jaringan ditunjukkan oleh koefisien partisi (Tabel
4-3). Koefisien partisi adalah rasio distribusi menggambarkan bagaimana anestesi inhalasi
mendistribusikan dirinya antara dua fase pada kesetimbangan (tekanan parsial sama di kedua
fase). Misalnya, koefisien partisi: gas darah 0,5 berarti bahwa konsentrasi anestesi inhalasi
dalam darah adalah setengah yang ada dalam gas alveolar ketika tekanan parsial anestesi pada
kedua fase ini identik. Demikian pula, otak: koefisien partisi darah 2 menunjukkan konsentrasi
anestesi di otak dua kali lipat dalam darah ketika tekanan parsial anestesi identik di kedua situs.
Koefisien partisi dapat dianggap sebagai mencerminkan kapasitas relatif setiap fase untuk
menerima anestesi. Koefisien partisi bergantung pada suhu sedemikian rupa sehingga kelarutan
gas dalam cairan menurun ketika suhu cairan meningkat.

Darah: Partisi Gas Koefisien

Tingkat peningkatan Pa menuju PI (dipertahankan konstan oleh ventilasi mekanis paru-paru)
berbanding terbalik dengan kelarutan anestesi dalam darah (lihat Gambar 4-3). Berdasarkan
darah mereka: koefisien partisi gas, anestesi inhalasi dikategorikan secara tradisional sebagai
larut, menengah larut, dan kurang larut (lihat Tabel 4-3). Darah dapat dianggap sebagai
reservoir yang tidak aktif secara farmakologis, ukurannya ditentukan oleh kelarutan anestetik
dalam darah. Ketika darah: koefisien partisi gas tinggi, sejumlah besar anestesi harus dilarutkan
dalam darah sebelum Pa menyeimbangkan dengan Pa. Misalnya, kelarutan tinggi
metoksifluran darah memperlambat laju peningkatan Pa dan Pa relatif terhadap PI, dan induksi
anestesi lambat. Dampak kelarutan darah tinggi pada tingkat peningkatan Pa dapat diatur
sampai batas tertentu dengan meningkatkan PI di atas yang diperlukan untuk pemeliharaan
anestesi. Ini disebut teknik overpressure dan dapat digunakan untuk mempercepat induksi
anestesi, mengakui bahwa persalinan berkelanjutan dari PI yang tinggi akan menghasilkan
overdosis anestesi.

Ketika kelarutan darah rendah, jumlah minimal anestesi inhalasi harus dilarutkan sebelum
equilibrium tercapai; Oleh karena itu, tingkat peningkatan Pa dan Pa, dan dengan demikian
timbulnya efek obat seperti induksi anestesi, cepat. Sebagai contoh, inhalasi PI konstan nitro
oksida, desflurane, atau sevflurane selama sekitar 10 menit menghasilkan Pa yang 80% dari PI
(lihat Gambar 4-3). Penggunaan teknik overpressure dengan sevo urane lebih mudah diterima
oleh pasien karena anestesi ini kurang menyengat daripada des urane. Sesungguhnya, satu atau
lebih kapasitas vital nafas dari konsentrasi tinggi sevoflurane (7% dengan nitrogen oksida 66%)
dapat menyebabkan hilangnya refleks bulu mata.

Terkait dengan peningkatan cepat Pa oksida nitrat adalah penyerapan beberapa liter (hingga 10
L selama 10 10 menit pertama) dari gas ini, mencerminkan administrasi umum pada
konsentrasi inhalasi 60% t o 70%. Penyerapan nitrous oxide bervolume tinggi ini bertanggung
jawab untuk beberapa efek unik dari nitrous oxide ketika diberikan dengan adanya anestesi
volatil atau rongga yang mengandung udara (lihat bagian “Efek Konsentrasi,” “Efek Gas
Kedua,” dan “Nitrous Oxide”. Transfer ke Ruang Gas Tertutup ”).
Kehilangan anestesi inhalasi perkutan terjadi tetapi terlalu kecil untuk mempengaruhi laju
peningkatan Pa. Dengan kemungkinan pengecualian methoxyflurane, besarnya metabolisme
anestesi inhalasi terlalu kecil untuk mempengaruhi laju peningkatan Pa. Kurangnya efek ini
mencerminkan kelebihan besar molekul anestesi yang diberikan dan kejenuhan, oleh
konsentrasi anestetik obat yang dihirup, enzim yang bertanggung jawab untuk metabolisme
anestesi