Tablet padat lepasan berkelanjutan yang berisi artemeter-lumefantrine

sebagai rejimen selang sehari untuk pengobatan malaria untuk meningkatkan

Abstrak
Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan tablet liquisolid dosis rendah dari dua obat
antimalaria artemeter-lumefantrine (AL) dari pembawa lipid nanostructured (NLC) lumefantrine (LUM)
dan memperkirakan potensi AL sebagai sistem pengiriman oral pada tikus Wistar malariogenik. LUM-
NLCs disiapkan dengan homogenisasi panas menggunakan Precirol® ATO 5 / Transcutol® HP dan
lemak tinggi / Transcutol® HP yang dioptimalkan sistem yang mengandung 3: 1 rasio lipid, masing-
masing, sebagai matriks. Karakteristik LUM-NLC, termasuk morfologi, ukuran partikel, potensial zeta,
efisiensi enkapsulasi, hasil, stabilitas tergantung pH, dan studi interaksi, diselidiki. Dioptimalkan LUM-
NLC dicampur dengan bubuk artemeter dan bahan kering lainnya dan bubuk yang dihasilkan dievaluasi
untuk micromeritics. Tablet AL liquisolid berikutnya diuji untuk pelepasan obat in vitro dan aktivitas
antiplasmodial in vivo pada tikus yang terinfeksi Plasmodium berghei berghei (NK 65). Hasil
menunjukkan bahwa dioptimalkan LUM-NLC stabil, bulat, dipolimerisasi tetapi nanometric. Persentase
hasil dan efisiensi enkapsulasi adalah ~ 92% dan 93% untuk batch Precirol® ATO 5 / Transcutol® HP,
kemudian 81% dan 95% untuk lemak lemak / Transcutol® HP batch sementara LUM adalah amorf dalam
matriks NLC. Pelepasan AL in vitro dari compacts liquisolid mengungkapkan pelepasan burst awal dan
pelepasan berkelanjutan berikutnya. Kompak tablet Liquisolid yang diformulasikan dengan Precirol®
ATO 5 / Transcutol® HP-AL4 mencapai pelepasan LUM yang lebih tinggi dalam cairan usus simulasi
(84,32%) daripada lemak lemak / Transcutol® HP-BL3 (77,9%). Difusi non-Fickian (anomali) dan
transpor super case II adalah mekanisme utama pelepasan obat. Penurunan parasitemia yang sama diamati
untuk kedua batch tablet compacts (~ 92%), lebih unggul daripada reduksi yang diperoleh dengan
formulasi antimalaria komersial: tablet Coartem® (86%) dan tablet klorokuin fosfat (66%). Tidak ada
perbedaan yang signifikan (P <0,05) dalam pengurangan parasit antara dosis ganda (4/24 mg / kg) dan
tunggal (2/12 mg / kg) kekuatan dosis AL compacts diamati. Hasil kami menyoroti bahwa AL dapat
diformulasikan dalam dosis yang jauh lebih rendah (4/24 mg / kg), untuk administrasi oral sekali dalam
dua hari untuk meningkatkan kepatuhan pasien, yang saat ini tidak dapat diperoleh dengan bentuk dosis
AL konvensional.

Pengantar

Malaria tetap menjadi salah satu penyakit yang paling serius yang ditularkan melalui vektor,
terutama di daerah yang lebih hangat dan basah di daerah tropis.Obat artemisinin merupakan obat yang
paling efektif terhadap parasit yang resisten terhadap hampir semua kelas obat lain. Setelah pemberian
oral, artemeter (ART) diserap cukup cepat dengan konsentrasi plasma puncak tercapai dalam ~ 2 jam.
Dan mempunyai banyak efek samping yang terkait, terutama kecenderungan mual-muntah yang membuat
orang menghentikan pengobatan atau memenuhi buruk, di samping banyak yang serius lainnya. Secara
intramuskular, absorpsi sangat bervariasi terutama pada anak dengan perfusi perifer yang buruk
disamping nyeri injeksi. Waktu paruh eliminasi adalah ~ 1 jam dan tidak ada modifikasi dosis pada
gangguan ginjal atau hati, terlepas dari kemampuan obat untuk menyebabkan neurotoksisitas terutama
setelah konsentrasi darah berkelanjutan dari pemberian intramuskular. Dengan sistem distribusi obat baru,
seperti pembawa lipid berstruktur nano (NLC), yang lebih menguntungkan daripada semua sistem koloid
lainnya (liposom, nanoemulsi, nanopartikel lipid padat dan mikroemulsi, dll) karena kelarutan obat yang
lebih tinggi dalam lipid cair (minyak) daripada lipid padat, hal ini bertujuan untuk mencapai hal-hal
berikut: efisiensi enkapsulasi lebih tinggi (EE), kapasitas pemuatan, pelepasan obat yang dikendalikan
dari muatan dalam inti matriks serta kristalinitas partikel yang lebih rendah. Hal ini akan mengurangi efek
samping terkait dosis (yaitu, meningkatkan keramahan pasien), memfasilitasi penyerapan yang lebih
dapat direproduksi daripada bentuk sediaan konvensional serta melindungi obat terhadap degradasi untuk
mencapai pemberian obat. Artemether-lumefantrine (AL) tetap menjadi obat pilihan pertama di antara
semua terapi kombinasi-artemisinin lainnya dalam pengobatan malaria, dan tersedia pada berbagai tablet
oral kombinasi tetap yang berbeda (80/480, 40/240, dan 20/120 mg) untuk pengobatan malaria falciparum
tanpa komplikasi, termasuk yang resisten terhadap obat-obatan. Meskipun AL dibuat dengan dosis dua
kali sehari dan degradasi dalam kondisi asam lambung, komplementaritas terletak pada kenyataan bahwa
sementara konsentrasi puncak plasma ART tercapai ~ 2 jam setelah pemberian dosis, lumefantrine
(LUM), obat yang sangat lipofilik, dimulai setelah periode lag hingga 2 jam, dengan konsentrasi plasma
puncak ~ 6-8 jam setelah pemberian dosis. Juga, bioavailabilitas relatif ART telah diamati untuk
meningkatkan lebih dari dua kali lipat dan dari LUM 16 kali lipat setelah makan lemak tinggi daripada
dalam kondisi berpuasa. Hal ini menginformasikan pilihan kami untuk penggunaan eksipien lipid untuk
mengusulkan rejimen yang dilengkapi lemak tambahan untuk penyerapan yang lebih baik. Mengingat hal
di atas, penelitian menunjukkan potensi tablet AL dengan dosis yang sangat rendah yang diperoleh dari
NLC yang melibatkan dua homolipid padat (Precirol® ATO 5 dan lemak tallow) dan minyak
(Transcutol® HP) untuk mengurangi parasitemia. pada tikus Wistar malariogenik mengikuti rejimen
selang sehari. Formulasi ini juga menggabungkan surfaktan dari sifat-sifat minyak (Solutol® HS 15 dan
Tween® 80) dan yang larut dalam air (Poloxamer® 188) untuk memastikan retensi LUM yang lebih
tinggi di dalam partikel. Obat cair dimasukkan ke dalam struktur berpori dari bahan pembawa karena
adsorpsi dan penyerapan. AL pada dua kombinasi tetap dari 2/12 mg dan 4/24 mg (1 x 2 hari) diamati
untuk potensi antiplasmodial di Plasmodium berghei berghei-terinfeksi (NK 65) dewasa tikus albino
Wistar jantan di samping formulasi AL komersial (Coartem®) dan tablet oral chloroquine phosphate
(CQ-PO4).

Bahan :
1. LUM ( gambar 1A)
Diperoleh dari Hanzhou, Republik Rakyat Tiongkok).
ART ( gambar 1B )
Diperoleh dari Ipca Laboratories Ltd. (Charkop, India).
2. Precirol® ATO 5 dan Transcutol® HP (PT) diberikan oleh Gattefosse, St Priest, Perancis.
3. Phospolion® 90G ( P90G ). Sedangkan Poloxamer® 188 dan Solutol® HS 15 (BASF,
Ludwigshafen, Jerman, juga diberikan oleh Phospolipid GmbH, Koln, Jerman.
4. Bahan lain :
 Polysorbate® 80 ( Merck kGaA, Darmstadt, Jerman)
 Silikon dioksida koloid (Aeroperl® 300, Degussa, Hanau Jerman)
 Selulosa mikrokristalin (Avicel® PH 102, FMC Biopolymer, PA, USA), dan
magnesium stearat (Peter Greven Fett Chemie, Muenstereifel, Jerman),
 Lemak tallow diperoleh dari batch yang diproses di Departemen Farmasi,
Universitas Nigeria Nsukka.
 Media biorelevan.
 Cairan lambung simulasi (SGF) PH 1,2 dan cairan usus simulasi (SIF) PH 6,8,
disiapkan tanpa pepsin dan pancreatinin, masing-masing.
 Air suling juga digunakan selama penelitian.