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EMULSIONES FARMACÉUTICAS

María del Rosario Osorio Fortich Q.F. Esp. M.Sc.

ASIGNATURA:FARMACOTECNIA II

Programa de Química Farmacéutica
Facultad de Ciencias Farmacéuticas
UNIVERSIDAD DE CARTAGENA

Septiembre de 2012
Formación de Emulsiones
Mezcla de agua y aceite
EMULSIFICACIÓN
Emulsificante
 Se puede definir la
emulsión, como un sistema
termodinámicamente
inestable constituido por
una suspensión de
partículas líquidas en el
seno de otra fase líquida
no miscible.

 Las partículas de líquido
dividido constituyen la fase
discontinua, dispersa o
interna de la emulsión ; el
líquido en el seno del cual
las gotas están dispersas,
representan la fase
continúa, dispersante o
externa.
Emulsiones

Las emulsiones son sistemas de al
menos dos fases en los cuales un líquido
se dispersa en otro líquido en la forma de
glóbulos o gotitas pequeñas.

Farmacopea Argentina VII

RUTAS DE ADMINISTRACIÓN
EMULSIONES FARMACÉUTICAS

Las emulsiones son
sistemas
termodinámicamente
inestables.

La inestabilidad se debe al
aumento del área (ΔA)
durante la emulsificación,
que produce un incremento
de la energía libre de Gibbs
(ΔG).
A G A ¸ A × =
¸
es la tensión interfasial.
•Fase Interna,
Dispersa o
Discontinua

•Fase Externa,
Dispersante o
Continua

•Emulsionante,
Tensoactivo ó
Surfactante

EMULSIONANTES
1. NO TENSOACTIVOS
Partículas sólidas finamente divididas insolubles
en la fase dispersa y el medio dispersante, pero
con una cierta afinidad por éstas.


EMULSIONANTES
2. TENSOACTIVOS
Sustancias anfifílicas con una cierta afinidad con
la fase dispersa y el medio dispersante y que
son solubles en, por lo menos, una de las dos
fases.
TENSIÓN SUPERFICIAL
DISMINUCIÓN DE LA
TENSIÓN SUPERFICIAL
“SURFACTANTE”
Mala traducción de la palabra inglesa surfactant,
que es una contracción de la expresión
surfaceactive agent (agente de actividad
superficial).

El vocablo surfactant fue acuñado por la empresa
GAF Corporation, de los Estados Unidos, como
una marca registrada y, poco después (en 1950),
la palabra fue de dominio público.
EMULSIONES ESTABILIZADAS POR TENSIOACTIVOS
BALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (HLB)
Es un concepto ideado por Griffin (1949).

En una emulsión, el valor del HLB del emulsionante intenta
estimar la atracción simultánea que experimenta por las fases
acuosa y oleosa.
BALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (HLB)
HLB ≈ 10 HLB bajo HLB alto
HLB
ASPECTO DE LA DISPERSIÓN
ACUOSA
EJEMPLO
1-4 No se dispersa en agua.
Colesterol (HLB = 2,7)
3-6 Poco dispersable.
Span 80 (HLB = 4,3)
6-8
Dispersión lechosa después de una
agitación vigorosa.
Span 40 (HLB = 6,7)
8-10 Dispersión lechosa estable.
Span 20 (HLB = 8,6)
10-13
Dispersión translúcida a
transparente.
Monoestearato de PEG 400
(HLB = 11,6)
>13 Dispersión transparente. Lauril sulfato de sodio (HLB =
40)
CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB, SEGÚN GRIFFIN
Alcoholes de cadena larga polioxietilenados y sus ésteres
% en masa de unidades de óxido de etileno
5
HLB =
20 1-
S
HLB
A
| |
= ×
|
\ .
Ésteres en general
S = número de saponificación del éster.
A = número de acidez del ácido del cual deriva el éster.
CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB POR EL MÉTODO DE
DAVIES
¿
+ = grupo de números 7 HLB
Cloruro de cetiltrimetilamonio
CH
3
= 4 x (-0,475)= -1,9
CH
2
= 11 x (-0,475) = -5,2
Amonio cuaternario = 22,0

HLB = 7 + 22,0 – 1,9 – 5,2 = 21,9

MÉTODO DE LITTLE (1978)
(PARA TENSIOACTIVOS ANIÓNICOS Y NO IÓNICOS)
( )
( ) 0 , 6
2 , 8 54
÷
÷ ×
=
o
o
HLB
δ = parámetro de solubilidad
CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB DE MEZCLAS DE
TENSIOACTIVOS, SEGÚN GRIFFIN (1949)
A A B
HLB HLB f HLB f = × + ×
Por ejemplo, el valor del HLB de una mezcla de 30 % m/m de Tween 80
(HLB = 15,0) y 70 % m/m de Span 80 (HLB = 4,3) es igual a, según
Griffin:
0, 30 15, 0 0, 70 4, 3 HLB = × + ×
4, 5 3, 0 7, 5 HLB = + =
INFLUENCIA DE LA CONCENTRACIÓN DEL EMULSIONANTE SOBRE
LA ESTABILIDAD
AGENTES HUMECTANTES
Un agente humectante es un tensoactivo que, cuando
se disuelve en el agua, hace disminuir el ángulo de
contacto y ayuda a desplazar la fase aérea de la
superficie, reemplazándola por otra líquida
Para que un agente humectante actúe con eficacia, es
decir, para que presente un ángulo de contacto
pequeño, deberá tener un valor HLB alrededor de 6 a 9
AGENTES SOLUBILIZANTES
Cuando un tensoactivo se
disuelve o se dispersa en un
líquido, quedan adsorbidos
uno en la superficie del otro.

Pero si la concentración del
tensoactivo es elevada,
existirá un exceso de éste que
no puede ser adsorbido en la
superficie del líquido y que ha
de permanecer en él formando
agregados moleculares
coloidales, denominados
micelas.
TENSIOACTIVOS
Catiónico
Anfotérico
No iónico
Aniónico
V
TENSIOACTIVOS ANIÓNICOS
Se caracterizan por la existencia en su molécula de cationes orgánicos e
inorgánicos (Na+, K+, etc.)
y una parte hidrofílica que contiene los grupos aniónicos (-COO-, -SO3-,
etc.) unido a la fracción orgánica.

• Están constituidos por una cadena alquílica lineal o ramificada que va de
10 a 14 átomos de carbono, también puede ser una estructura cíclica,
y en el extremo polar de la molécula se encuentra un anión
Se dice que un tensoactivo es de tipo aniónico si la carga eléctrica
presente en el grupo hidrófilo es negativa.



Hay casos (ácidos carboxílicos), que a bajo pH no presentan carga
eléctrica neta, pero que a pH más elevados son aniónicos.
TENSIOACTIVOS ANIÓNICOS
Ácidos carboxílicos y sus sales




Esteres de sulfato





Alquil benceno sulfonatos


TENSIOACTIVOS CATIÓNICOS
• Compuestos de por lo menos una cadena de 8 a 25 átomos de carbono,
derivada de ácidos grasos o una estructura cíclica y un nitrógeno cargado
positivamente, el anión
suele ser un haluro.

• La mayoría están constituidos por una cadena larga de sales de amonio
cuaternarias o sales de alquilaminas.

• La cadena larga es el grupo hidrofóbico y el grupo hidrófilo es pequeño y
altamente ionizado
Poseen una carga eléctrica neta positiva en su parte hidrófila.

Las sustancias que a pH altos no presentan carga neta pero a pH
menores son catiónicas también se incluyen en este grupo, como es el
caso de las alquil aminas.
Sales de aminas ( Primarias, Secundarias
y Terciarias)





Compuestos de amonio cuaternario







Bases no nitrogenadas y nitrogenadas

TENSIOACTIVOS CATIÓNICOS
TENSIOACTIVOS NO IÓNICOS
No poseen carga eléctrica neta.

Una característica común en muchos de ellos es la etoxilación.

Como consecuencia, muchos tensioactivos no iónicos podrían ser
clasificados como éteres o alcoholes.

Ciertos derivados del sorbitol producen surfactantes no-tóxicos para
uso farmacéutico o alimenticio.

Su naturaleza química los hace compatibles con otros agentes
tensoactivos catiónicos, aniónicos y coloides cargados eléctricamente.

Los principales para uso en Farmacia son los derivados polioxietilenados
y polioxipropilenados, derivados de sorbitán y alcanolamidas grasas, etc.
TENSIOACTIVOS NO IÓNICOS
 Alcoholes
 Alcanolamidas
Amidas derivadas de las alcanolaminas
Amidas etoxiladas
 Óxidos de aminas
 Ésteres
Ácidos carboxílicos etoxilados
Glicéridos etoxilados
Ésteres de glicol y derivados
Monoglicéridos
Poligliceril ésteres
Ésteres y éteres de polialcoholes
Ésteres del sorbitan/sorbitol
Triésteres del ácido fosfórico
 Éteres
Alcoholes etoxilados
Derivados etoxilados de la lanolina
Polisiloxanos etoxilados
Éteres de PEG propoxilados

SPAN
• Esteres de ácidos grasos de sorbitan

SPAN 20
Sorbitan monolaurate


SPAN 40
Sorbitan monopalmitate


SPAN 60
Sorbitan monostearate


SPAN 80
sorbitan monooleate
TENSIOACTIVOS NO IÓNICOS
TWEEN 80
Polyoxyethylene (20)
sorbitan monooleate
TWEEN 20
Polysorbate 20 Polyoxyethylene (20)
sorbitan monolaurate
TWEEN 40
Polysorbate 40 (Polyoxyethylene (20)
sorbitan monopalmitate)


TWEEN 60
Polysorbate 60 (Polyoxyethylene (20)
sorbitan monostearate)

TWEEN
• Esteres de ácido graso de sorbitan con 20 moles de óxido de etileno

TENSIOACTIVOS NO IÓNICOS
La carga eléctrica de la parte hidrofílica cambia en función del pH del medio.

Poseen una carga positiva en ambientes fuertemente ácidos, presentan
carga negativa en ambientes fuertemente básicos
TENSIOACTIVOS ANFOTÉRICOS
Tienen en su estructura grupos ácidos y básicos:
 Amino y carboxílico
 Amino y éster sulfúrico
 Amino y ácido alcano sulfónico
 Amino y ácido aromático sulfónico
VALORES HLB DE ALGUNAS SUSTANCIAS USADAS EN
FARMACOTECNIA
Sustancia HLB
Acido oleico . . ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 1
Monoestearato de glicerilo ... ... ... ... ... ... ... ... . 3,8
Monooleato de sorbitán (Span 80) ... ... ... ... .. 4,3
Monolaurato de sorbitán (Span 20) ... ... ... ... .. 8,6
Goma arábiga ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 8,0
Gelatina (Farmagel B) ... ... ... ... ... ... ... ... .. 9,8
Metilcelulosa (Methocel, 15 cps) ... ... ... ... ... .. 10,5
Oleato de trietanolamina ... ... ... ... ... ... ... ... ... 12,0
Goma tragacanto . . . , ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 13,2
Monooleato de sorbitán polioxietilénico (Tween 80) 15
Monolaurato de sorbitán polioxietilénico (Tween 20). 16,7
Oleato sódico ... ... ... . ... ... ... ... ... ... .... ..... ... 18,0
Lauril sulfato sódico ... ... ... ... ... ... ... .:. .. .. .. .. 40
HLB REQUERIDO
ACEITE HLB
req
O/W HLB
req
W/O
Vaselina
líquida
10-11 4
Lanolina
anhidra
12 8
Aceite de
ricino
14
Alcohol
cetílico
15
CÁLCULO DEL HLB REQUERIDO, SEGÚN GRIFFIN, PARA LA FASE
OLEOSA DE UNA EMULSIÓN O/W
COMPONENTE % EN LA EMULSIÓN % EN LA FASE
OLEOSA
Vaselina líquida 10,0 68,97
Lanolina anhidra 1,5 10,34
Alcohol cetílico 3,0 20,69
Emulsionante

Glicerina

Agua
4,5

5,0

76,0
6 , 11
100
15 69 , 20 12 34 , 10 5 , 10 97 , 68
=
× + × + ×
=
req
HLB
COMPOSICIÓN DE LA MEZCLA EMULSIONANTE
Tween 60 HLB = 14,9
Span 60 HLB = 4,7
( )
100
100 7 , 4 9 , 14
6 , 11
T T ÷ × + ×
=
T = 67,6 %

S= 100 - T = 32,4 %
COMPOSICIÓN FINAL DE LA EMULSIÓN
COMPONENTE % EN LA EMULSIÓN
Vaselina líquida 10,0
Lanolina anhidra 1,5
Alcohol cetílico 3,0
Span 60

Tween 60

Glicerina

Agua
4,5 x 0,324 = 1,5

4,5 x 0,676 = 3,0

5,0

76,0
FASES DE LA EMULSIÓN
FASE ACUOSA
FASE OLEOSA
Puede contener un cierto
número de substancias
hidrófilas
(alcoholes, glicoles, azúcares,
sales minerales
y sales orgánicas, etc.)
Puede contener
sustancias lipófilas
(ácidos grasos, alcoholes
grasos, ceras, principios
activos liposolubles.
Aceite en agua O/W

Agua en aceite W/O

No acuosas.

Múltiples.
El tipo de la emulsión depende de:
La naturaleza de los constituyentes
Modo de preparación de la emulsión
Proporciones relativas de los constituyentes
Se puede transformar una emulsión aceite-agua en agua-aceite, o viceversa,
por pequeñas modificaciones en el sistema
Este fenómeno se llama "inversión".
Tipos de Emulsiones
Cuando la emulsión se forma,
(emulsión aceite en agua) el emulsificante o
tensoactivo se coloca en la interfase
entre el agua y el aceite con su
cadena hidrófoba orientada hacia el aceite
y el grupo hidrófilo orientado hacia
el agua.

Para el caso de una emulsión agua
en aceite, el grupo hidrófilo está
dirigido hacia el interior de
los glóbulos acuosos mientras
que la parte hidrófoba hacia la fase
continua.

EMULSIÓN DEL TIPO ACEITE EN AGUA
EMULSIÓN DEL TIPO AGUA EN ACEITE
EMULSIÓN NO ACUOSA
ag
EMULSIÓN MÚLTIPLE AGUA EN ACEITE EN (W/O/W)
Agua
Agua
Aceite
ag
Aceite
Agua
Aceite
EMULSIÓN MÚLTIPLE ACEITE EN AGUA EN ACEITE (O/W/O)
EMULSIÓN
EMULSIÓN MÚLTIPLE

EMULSIÓN MÚLTIPLE
DETERMINACIÓN EXPERIMENTAL
DEL TIPO DE EMULSIÓN
Conductividad eléctrica: Las emulsiones o/w son mejores conductoras
que las w/o.

Dilución: Una emulsión es soluble en su fase externa.

Método de los colorantes: Se utilizan colorantes hidrosolubles y
liposolubles. La uniformidad del color adquirido por la emulsión indica si es
o/w ó w/o.

Método de la gota: Sobre sendas porciones de emulsión se agrega una
gota de vaselina líquida y una de agua. Se observa la velocidad con que
se extiende en la superficie de la emulsión.

Aplicación sobre la piel: Las emulsiones o/w en general penetran más
rápidamente en la piel.

Observación microscópica: Se disuelve un colorante en una de las
fases, durante la preparación de la emulsión, y se observa al microscopio.


REGLA DE BANCROFT (1915)
La fase continua de una emulsión
es aquella fase en la cual el
emulsionante es más soluble.
•Oleato de sodio (soluble en agua y poco soluble en aceites):
• Emulsiones o/w.

•Oleato de calcio (soluble en aceites y poco soluble en agua):
•Emulsiones w/o.
TEORÍA DE LA CUÑA ORIENTADA
(HARKINS, DAVIES Y CLARK, 1917)
Emulsión o/w estabilizada
por un jabón monovalente
Emulsión w/o estabilizada
por un jabón divalente
TIPOS DE EMULSIONES SEGÚN EL TAMAÑO DE LOS
GLÓBULOS
Nanoemulsiones (miniemulsiones):
Glóbulos de decenas de nanómetros hasta unos 500 nm.

Macroemulsiones:
Glóbulos visibles al microscopio óptico.
.
TAMAÑO DE LOS GLÓBULOS ASPECTO
> 1 µm Emulsión blanca lechosa
0,1 µm a 1 µm Emulsión blanca azulada
0,05 a 0,1 µm Emulsión gris semitransparente
< 0,05 µm Emulsión Transparente
INESTABILIDAD DE LAS EMULSIONES
Reversible
Cremado: La fase dispersa se concentra en la parte
superior.

Sedimentación: La fase dispersa se concentra en la
parte inferior.

Floculación: Se forman agregados de glóbulos que no
se fusionan entre sí.

Irreversible
Coalescencia: Los glóbulos se fusionan entre sí.

Separación de fases: se observan las fases totalmente
separadas.

Inversión de fases: La fase continua pasa a discontinua
y viceversa.
CREMADO Y SEDIMENTACIÓN
( )
q
o o
9
2
continua fase glóbulos
2
÷ ·
=
r g
v
Si δ
glóbulos
> δ
fase continua

V>0 (sedimentación)

Si δ
glóbulos
< δ
fase continua

V<0 (cremado)
Las velocidad de cremado o de sedimentación disminuye aumentando la
viscosidad de la fase continua y reduciendo el tamaño de los glóbulos.
ESTABILIDAD DE UNA EMULSIÓN
Se representa la estabilidad por el tiempo de conservación sin
ruptura de una emulsión en condiciones normales de
almacenamiento.

Existen pruebas aceleradas de estabilidad:

Aumentando el efecto gravitacional, (centrifugación) y
determinando la velocidad de separación de las dos fases.

Sometiendo el producto a cambios bruscos de temperatura, a
agentes químicos y la resistencia a la acción mecánica.
FLOCULACIÓN
La velocidad de floculación disminuye al reducir la
concentración de la fase dispersa y, en menor
proporción, al disminuir la temperatura, ya que la
energía cinética de los glóbulos se incrementa al
aumentar la temperatura.

La floculación es menor cuando se emplean
emulsionantes iónicos debido a la repulsión
eléctrica.
COALESCENCIA
La velocidad de coalescencia depende de:

La velocidad de floculación previa a la fusión de los
glóbulos (por lo tanto, de la concentración de la fase
dispersa).
Las propiedades de la interfase (cargas eléctricas,
características líquido cristalinas).
HLB del emulsionante, composición química y
concentración.
INVERSIÓN DE FASES
La inversión de fases en una emulsión depende de:

Proporción en volumen de la fase dispersa.

Agregado de ácidos o bases.

Agregado de cationes.

Temperatura.

HLB del emulsionante.
INVERSIÓN DE FASES
INFLUENCIA DE LA PROPORCIÓN EN VOLUMEN DE LA FASE DISPERSA
En algunas emulsiones se produce inversión cuando la fase dispersa supera
cierta concentración.
En una emulsión hipotética, formada por gotas del mismo tamaño e
indeformables, la inversión de fases se produciría cuando la concentración de la
fase dispersa es superior al 74,048 %, que corresponde al volumen ocupado
por esferas rígidas en un acomodamiento compacto.
INFLUENCIA DEL AGREGADO DE ÁCIDOS O BASES
Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con estearato de trietanolamina
(HLB= 20) y un emulsionante de bajo HLB, puede invertirse por agregado de un
ácido.
C
17
H
35
COO(CH
2
OHCH
2
)
3
NH + HCl C
17
H
35
COOH + (CH
2
OHCH
2
)
3
NHCl
estearato de trietanolamina ácido esteárico cloruro de trietanolamina
INVERSIÓN DE FASES
INFLUENCIA DEL AGREGADO DE CATIONES
Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con un jabón de un metal monovalente,
puede invertirse en presencia de un catión polivalente.
2 C
17
H
35
COOK + Ca
2+
(C
17
H
35
COO)
2
Ca + 2K
+

Ca
2
+
Ca
2
+
Ca
2
+
Ca
2
+
Ca
2
+
Ca
2
+
Ca
2
+
Ca
2
+
agua
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
K
+
aceite
INVERSIÓN DE FASES
INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA

En los emulsionantes polioxietilenados, el valor del HLB disminuye al aumentar
la temperatura debido a la rotura de uniones puente hidrógeno.

Por lo tanto, elevando la temperatura se puede producir la inversión de una
emulsión o/w a w/o.

C
16
H
33
-O-CH
2
-CH
2
-O-CH
2
-CH
2
-O-CH
2
-CH
2
-O-CH
2
-CH
2
-OH
INVERSIÓN DE FASES
INFLUENCIA DEL HLB DEL EMULSIONANTE

Se puede producir inversión de fases en:

oEmulsiones del tipo o/w estabilizadas con un emulsionante de
HLB menor que el requerido.


oEmulsiones del tipo w/o estabilizadas con un emulsionante de
HLB mayor que el requerido.
ESTABILIDAD DE UNA EMULSION
Este sistema posee una estabilidad mínima que puede ser controlada
añadiendo un tensoactivo o sólidos finamente divididos.
La estabilidad de una emulsión es la propiedad más importante, y
el sistema no será clasificado como emulsión sino
cumple con un mínimo de estabilidad.
Se mide la estabilidad por la velocidad con la cual las gotículas
de la fase dispersa se agrupan para formar una masa de líquido
cada vez mayor que se separa por gravedad.
Los dos factores más
importantes para
la estabilidad de
las emulsiones son:
a) La existencia de una película
interfasial que se puede considerar
como una envoltura alrededor
de cada glóbulo dispersado.
b) - Una débil tensión interfacial
gracias a agentes tensoactivos
que se adsorben positivamente
en la interfase.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES
•Almacenamiento a 40 ºC: Acelera los procesos de cremado o sedimentación
(disminuye la viscosidad), de floculación y coalescencia (aumenta la agitación
térmica) y disminuye el HLB de emulsionantes polioxietilenados.

•Ciclos frío-calor (40 ºC - 4 ºC): Simula cambios extremos de temperaturas.

•Centrifugación: Aumenta las velocidades de cremado, sedimentación,
floculación y cremado.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES
Se evalúa:

Cremado y sedimentación.
Floculación.
Coalescencia.
Inversión de fases.
Forma de los glóbulos.
Distribución del tamaño de los glóbulos.
pH.
ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES
f (rpm)
r
( )
r
v
s m a
2
2
) / ( =
60
2 (m/s)
f
r v t =
3600
4
) / (
2 2
2
f r
s m a
× ×
=
t
Si
m 15 , 0 = r
2
m/s 10.280 = a
g a 1.048 =
rpm 500 . 2 = f
FORMA DE LOS GLÓBULOS
Emulsión inestable.
DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DE LOS GLÓBULOS
Métodos instrumentales.
Medición directa por
observación con
microscopio.
A partir de microfotografías.
Fase Oleosa Fase Acuosa
Se calientan a igual temperatura (60-95 °C)
Adición de fármacos
Homogeneización
PROCESO DE FABRICACIÓN
Emulsión
Se deja enfriar a temperatura ambiente
MOLINOS COLOIDALES
MARMITAS