Tratament

Obiective: indepartarea agentului etiologic oprirea evolutiei mentinerea starii de compensare si inactivitate prevenirea decompensarii prevenirea complicatiilor tratamentul lor

igieno-dietetic: repaus pt. cirozele decompensate, spitalizare complicatii repaus postalimentar in clinostatism dupa masa principala pensionare evitarea meselor abundente prevenirea constipatiei consumul de alcool interzis restrictii pt. proteine (in EH), lichide si sare (ascita) consumul de proteine 1g/kgc/zi ( daca nu exista EH) 20-40g/zi in formele usoare si medii de EH si se exclud la cei cu EH avansata lichidele 1500ml/zi; 2-4g sare/zi

etiologic: alcoolul, virusurile hepatice, alti factori etiologici ( Cu, Fe) patogenetic: tratament antifibrotic toate cirozele exista 4 linii de actiune antifibrogena: 1) tratament imunomodulator; 2) inhibitori ai celulelor stelate; 3) tratam. antioxidant; 4) modularea sintezei si degradarii colagenului compusi imunomodulatori: corticosteroizi, IFN-, colchicina, interleukine - corticosteroizii incetinesc fibroza - colchicina agent antiinflamator, colagenolitic; incetineste fibroza 1mg/zi, 5 zile/saptamana - IFN antifibrotic antioxidanti: Silimarina, vitamina E acid ursodezoxicolic blocheaza apoptoza, toxicitatea acizilor biliari suplimentari vitaminice cand exista deficite: K, B6, B12 in cirozele autoimune Prednison 40-60mg/zi; eficient si in cirozele alcoolice in perioadele de activitate si in hepatitele alcoolice acute supraadaugate in ciroze biliare primitive acid ursodezoxicolic 2x 150mg/zi; eficient si in ciroze alcoolice si virale, forme colestatice

tratamentul ascitei formarii, eliminarea sau indepartarea lichidului abdominal - restrictia de Na: 1-2 g/zi - lichide : 500-1000 ml/zi - diuretice de ansa ( furosemid) si cele care prezerva K (spironolactona ginecomastia) la cei cu edeme si ascita: G 1000 g/zi la cei fara edeme cu ascita : G 500 g/zi se incepe cu Spironolactona 150mg/zi si se adauga furosemid la nevoie - in ascita refractara evacuarea lichidului (< 8 l) + infuzii de albumina sau solutii macromoleculare (dextran) - shunt peritoneo-venos, transjugular intrahepatic porto-sistemic (TIPS)

transplantul hepatic metoda ideala de tratam.

tratamentul complicatiilor: PBS Amoxicilina + gentamicina risc de nefrotoxicitate Cefotaxim 1-2 g la 8 ore, 7-10 zile Albumina 1,5 g/kg/zi in zilele 1, 3 ale tratamentului antibiotic

SHR HDS Cancer hepatic EH

Tratamentul encefalopatiei hepatice

BOALA WILSON (degenerescenta hepatolenticulara)

 boala metabolica caracterizata prin depunere de Cu in ficat, sistem nervos, ochi, rinichi se manifesta clinic prin ciroza hepatica, semne neurologice, inel Kayser-Fleischer

Epidemiologie la homozigoti: prevalenta de 1 la 30.000 la heterozigoti: prevalenta de 5 la 1.000.000 mai frecventa in Sardinia, in cateva insule japoneze, la arabi, chinezi, indieni

Etiopatogeneza se transmite genetic, autosomal recesiv aportul zilnic de Cu 4 mg, se absorb 2 mg/zi; excretia biliara 1,2 mg/zi in BW se elimina prin bila doar 0,2-0,4mg, restul se depune eliminarea biliara scazuta este consecinta unor tulb. functionale lizozomale ale hepatocitului, determinate genetic totodata se descrie o a sintezei de ceruloplasmina (enzima transportatoare a Cu), care este secundara depunerii Cu si tulb. metab. consecutive, dar care o agraveaza prin diminuarea transportului seric primul organ in care se depune excesul de Cu este ficatul

Morfopatologie In copilarie hepatomegalie si steatoza; apoi benzi fibroase, cu infiltratie moderata cu mononucleare (bridging fibrosis), apoi ficatul devine atrofic, cu suprafata neregulata ciroza hepatica macronodulara Cu e distribuit uniform in celule, in lizozomi si se evidentiaza prin coloratie cu acid rubeanic In s.n.c. apar atrofii, degenerescenta chistica in nucleii caudat si putamen, dilatarea ventriculilor; leziuni de tip Alzheimer

Tablou clinic la copii > 6 ani Manifestari hepatice: hepatomegalie, splenomegalie, icter, stelute vasculare, ascita, HDS prin ruptura de varice esof. hepatita acuta fulminanta cu anemie hemolitica modalitate de debut: datorita hepatocitolizei eliminarea Cu efect hemolitic icter progresiv, ascita, insuficienta hepatica, insuficienta renala hepatita cronica apare la 10-30 ani ciroza hepatica - evolueaza mult timp

Manifestari neurologice: manifestarile sindr. extrapiramidal: tremor, disartrie, rigiditate, tulburari de coordonare, tulburari psihice (anxietate, depresie, scaderea memoriei, simptome maniacodepresive) Manifestari oculare: inel Kayser- Fleischer patognomonic: datorita depunerii de Cu la periferia corneei; cenusiu- brun sau verzui

Diagnostic clinic biologic ceruloplasmina serica este (dar si in SN, enteropatie cu pierdere de proteine, SM); in hepatita ac. fulminanta poate fi normala Cu din urina > 100 g/24 ore (pe seama Cu liber; crescut si in alte hepatite si ciroze, mai ales colestatice)( VN < 40 g/24 ore) Cu seric total este ( fractiunea principala legata de ceruloplasmina) dar Cu liber Cu hepatic = 205-300 g/g de tesut hepatic (poate creste si in alte afectiuni hepatice cu colestaza)(VN = 15-35 g/g de tesut) incorporarea Cu radioactiv in ceruloplasmina testele hepatice de citoliza si colestaza pot fi modificate histologic depozite de Cu in ficat

Diagnostic diferential Ciroza biliara primitiva ceruloplasmina serica normala si AMA+ Inelul Kayser-Fleischer unilateral la bolnavii cu fragmente de Cu intraocular; dupa consum mare de caroten Sindr. Menkes cu encefalopatie severa, anomalii arteriale, anomalii ale parului, malformatii osoase Sindr. de malabsorbtie poate evolua cu ceruloplasminei, dar se normalizeaza dupa indepartarea cauzelor Sindroame neurologice Cu seric, hepatic, ceruloplasmina sunt normale

Forme clinice Forma hepatica (b. Kehrer) Forma hepato-neurologica (BW) Forma neurologica (b. WestphallStrumpell) Hepatita acuta fulminanta cu anemie hemolitica

Evolutie netratata rapida in hepatita acuta fulminanta deces in cateva zile sub tratament se amelioreaza suferintele hepatice si manifestarile neurologice

Complicatii HDS prin ruptura de varice esofagiene Insuficienta hepatica fulminanta EH

Tratament - igieno-dietetic: regim alimentar excluderea alimentelor bogate in Cu: scoici, ficat, nuci, ciuperci, cacao, legume - patogenetic: D-penicilamina 1-2 g/zi ani de zile leaga Cu si sinteza de metalotioneina (care fixeaza Cu in lizozomul hepatocitar) se reduce Cu liber (toxic) din sange si se elimina urinar reactii adverse (20%): tr , granulocite , rush cutanat, febra, adenopatie, SN, miastenie se intrerupe temporar tratam., apoi se reia cu Prednison 20-30mg/zi, 2-3 sapt. se asociaza Vitamina B6 (D-penicilinamina are efect antipiridoxinic) bolnavii sunt monitorizati prin ex. clinic si de laborator si se adapteaza doza Trientin alternativa daca D-penicilinamina nu este tolerata; 1-2 g/zi po. Zn absorbtia intestinala a Cu si sinteza de metalotioneina in peretele intestinal; 3x50mg Zn elementar/zi; amelioreaza manifestarile neurologice si hepatice reactii adverse: anemie sideroblastica, alterarea raspunsului imun, cefalee, dureri abdominale, inapetenta

Transplant hepatic Hepatita ac. fulminanta asociata cu hemoliza (la debut sau dupa intreruperea tratam. cu D-penicilamina) Ciroza hepatica decompensata care nu raspunde la tratam. cu chelatori si la cel al cirozei

Profilaxie Primara greu de realizat, boala e ereditara Sfatul genetic poate reduce nr. cazurilor de boala Secundara homozigotii asimptomatici si heterozigotii Tratam cu chelatori previne dezvoltarea manifestarilor hepatice si neurologice

HEMOCROMATOZA

 stocarea de fier in celulele unor organe parenchimatoase, mai ales in ficat, cu efect toxic hemocromatoza primara tezaurismoza ferica, determinata genetic; se caracterizeaza prin ciroza hepatica, DZ bronzat, pigmentare cutanata, artropatie, afectare cardiaca si hipogonadism. hemocromatoza secundara consecinta unor boli: anemie hemolitica, ingestie crescuta de fier, consum de alcool, insuficienta renala

rara, incidenta in crestere (diagnostic posibil si in stadii asimptomatice)

Etiopatogeneza eroare metabolica, determinata genetic defect al SRE intestinal de a retine Fe absorbtie a Fe la nivelul intestinului saturarea transferinei plasmatice Fe se depoziteaza in organele parenchimatoase (ficat, pancreas, inima) sub forma de feritina si hemosiderina; peste un anumit nivel (concentratie, durata lunga) toxic prin generarea unor produsi de lipoperoxidare leziuni celulare; Fe induce si sinteza de colagen fibroza (mai intai periportala), apoi ciroza se asociaza cu HLA-A3 (75%), HLA-B7, HLA-B14 HLA-A3 arata riscul de a dezvolta boala (5x mai frecvent)

 Absorbtia

Fe la nivelul intestinului subtire proximal, reglata de motilitatea intest., aciditatea gastrica, acidul ascorbic s.a. in mod normal se absorb 1-2 mg/zi; in hemocromatoza 3-4 mg/zi, acumulandu-se anual 500-1000 mg Fe

Morfopatologie Ciroza hepatica din hemocromatiza e de tip micronodular Fe se evidentiaza prin coloratia Perls granulele de hemosiderina colorate in albastru, feritina in albastru-deschis Microsc. electron.: hemosiderina apare legata de membrana lizozomilor pericanaliculari, iar feritina atat libera in citoplasma, cat si in siderozomii din membrane

Culoarea caracteristica este data de depozitele de fier de la nivelul parenchimului hepatic.

Tablou clinic triada: ciroza hepatica, DZ, pigmentatia tegumentelor poate include si manifestari cardiace, artropatie, manifestari endocrine

Ciroza hepatica: incepe timpuriu; asimptomatica, apoi hepatomegalie si icter; HTP si ascita apar tarziu Diabetul zaharat (70%): Fe induce leziuni ale celulelor -insulare Pigmentarea cutanata: aspect bronzat, mai ales in zonele expuse, prin depunere de melanina Manifestari cardiace ( 10%): prin cardiomiopatie dilatativa ICC

Manifestari articulare: genunchi, coloana vertebrala, artic. metacarpofalangiene, interfalangiene; apar artralgii cu limitarea miscarilor; evt. sinovita ac. (aspect de pseudoguta)

Manifestari endocrine: scaderea libidoului, amenoree datorita insuficientei gonadice

Diagnostic Istoric familial de hemocromatoza Clinic (poate fi asimptomatic) Biologic: - sideremie > 175 gama% - coeficient de saturatie a transferinei > 62% - transaminaze, FA, Br - albumina serica - timp de protrombina - glicemia - determinarea HLA Morfologic: - confirma excesul de Fe (col. Perls) si apreciaza leziunile hepatice (fibroza, ciroza) - concentratia de Fe din ficat >2800 g/g (VN= 1800g/g tesut uscat) - indicele hepatic al Fe: Fe acumulat in ficat /varsta la homozigoti >2, la heterozigoti < 1,8 Imagistic: - CT imaginile se coreleaza cu cantitatea de Fe depozitata in ficat - RMN apreciaza Fe stocat in ficat

Diagnostic diferential
Ciroza hepatica alcoolica: anamneza conduce la etiologia alcoolica coeficient de saturatie al transferinei cu Fe =50-60% conc. Fe in ficat = 1800 g/g tesut uscat indicele hepatic al Fe < 1,6 ex. morfologic corpi Mallory Porfiria cutanata tardiva: clinic Bolile hematologice sau alte conditii patologice: (talasemie majora, aport alimentar crescut de Fe, transfuzii repetate,

Evolutie lunga, asimptomatica supravietuiere: 5 ani de la momentul diagnosticului moartea se produce prin: - EH - cancer hepatic - IC - complicatiile DZ

Tratament Igieno-dietetic: regim alimentar: excluderea alimentelor bogate in Fe si a medicamentelor ce contin Fe Patogenetic: - Flebotomia: de 2-3x/sapt (350-550ml sange/ sedinta, cu scop de a elimina 250mg Fe/ sedinta 70 flebotomii/2-3 ani criterii de apreciere a eficientei flebotomiei: - Ht cu 5-10% sub VN - coef. de saturatie a transferinei cu Fe < 45% - feritina serica < 50ng/ml; dupa obtinerea acestor rezultate sunt necesare doar 2-3 flebotomii/an - la cei cu anemie nu se face flebotomie; se admin. chelatori de Fe: Desferoxamina (Desferal) 750-2000 mg/zi iv. sau sc. se admin. si la cei cu complicatii cardiace (se adauga flebotomiei) si in IRC

Profilaxie Primara doar prin sfat genetic tipizarea HLA sau pe baza antecedentelor familiale Profilaxia complicatiilor: la persoanele cu hemocromatoza in faza asimptomatica, prin excluderea alcoolului, a alim. bogate in fier si a preparatelor medicamentoase pe baza de fier Tratam. cu agenti chelatori previne acumularea Fe in tesuturi.

CIROZA BILIARA PRIMITIVA

colestaza cr. distructia canaliculelor biliare intrahepatice, inflamatie portala cu dezvoltare a cirozei si insuficientei hepatice colangita distructiva nesupurativa se asociaza cu hipercolesterolemie si xantoame cutanate ciroza biliara xantomatoasa

90%

Etiopatogeneza Etiologia nu se cunoaste Factori declansatori: bacterii, virusuri, alti antigeni Factorii de mediu + factorii genetici predispun la dezvoltarea bolii se produc 2 fenomene: 1. exprimarea aberanta si exagerata a antigenilor majori de histocompatibilitate din cl. I si II (HLA-DR3, HLA-DRw8 s.a.) pe celulele epiteliale ale ductelor biliare devin tinta limfocitelor T activate distructia nonsupurativa, progresiva si iremediabila a ductelor biliare (mediata de IL-2, TNF, IFN) ductopenie pana la disparitia lor completa 2. leziunile hepatocitelor consecutive, induse de acizii biliari (acizii biliari in concentratie sunt hepatotoxici)

Modificari ale imunitatii umorale IgM monomeric ( prin deficit functional al limf. T supresor hipersecretie a limf. B) prin defect de polimerizare e anormala d.p.d.v. imunoreactiv -globulinemie Exista multi anticorpi: AMA, ANA, antitiroidieni, antireceptori pt. acetilcolina, antiplachetari. AMA 95-100% reactioneaza cu diferite structuri antigenice din mitocondrii, cel putin 9 (M1-M9) M2 structura antigenica specifica pt. CBP anticorpii anti-M2 sunt cei mai specifici pt. CBP; sunt markerii unei evolutii progresive CIC (formate din AMA si Agi biliari) sunt Anomalii ale complementului

 Modificari

ale imunitatii celulare Limf. T citotoxice infiltreaza canaliculele biliare interlobulare si septale leziuni ale epiteliului canalicular Limf. T supresoare sunt si au anomalii functionale Limf. T helper au functie normala

 Ductopenia

colestaza efect toxic al acizilor biliari biliary piece-meal necrosis la nivel periportal + infiltrare PMN colangiolita Canaliculele biliare distruse nu se regenereaza Hepatocitele se regenereaza fibrogeneza cu expansiunea cordoanelor fibroase ciroza

CBP se asociaza cu alte boli autoimune: 1. PR 2. Dermatomiozita 3. BMTC 4. LES 5. Sclerodermie 6. Sindrom Sjgren 7. Lichen plan 8. Tiroidita autoimuna 9. Trombocitopenie autoimuna 10. GN membranara 11. Acidoza tubulara renala

Morfopatologie In stadiile initiale: leziuni ale ductelor biliare interlobulare si septale In stadiile tardive: si la nivelul ductelor cu diametru mai mare Epiteliul ductelor are contur neregular Celulele au aspect eozinofilic Membrana bazala a ductelor e uneori rupta si se obstrueaza progresiv (leziuni proliferative) In jurul ductelor infiltrat cu limfocite, plasmocite, eozinofile, histiocite leziuni granulomatoase Leziuni ale hepatocitelor (bil. piece-meal necrosis, evtl. corpusculi Mallory) In spatiul portal infiltrat inflamator cu limfocite si plasmocite; apoi apare fibroza si noduli de regenerare

4 stadii: 1. Colangitic sau portal: distructia unor portiuni din canaliculele biliare septale si intralobare: infiltrat cu celule mononucleare ( limf. T) alterarea epiteliului canalicular rupturi ale membranei bazale granuloame infiltratie in spatiul port 2 . Periportal: nr. canaliculelor biliare, unele sunt obstruate proliferari ductale infiltratul se extinde periportal fibroza periportala difuza colestaza periportala granuloame hepatice (colangita granulomatoasa)

3. Septal, precirotic: leziuni mai extinse si mai severe septe fibroase porto-portale noduli de regenerare mult nr. ductelor biliare colestaza exprimata 4. Cirotic: macronodular absenta canaliculelor biliare colestaza importanta inflamatia se reduce granuloame rare

Tablou clinic debut insidios, 50% sunt asimptomatici, evt. simptomele unei boli asociate prurit precede de obicei icterul cu 6 luni-2 ani icter fatigabilitate severa 80% pigmentare melanica in stadiile avansate; escoriatii cutanate xantelasme se coreleaza cu nivelul colesterolului steatoree apare datorita concentratiei sarurilor biliare din intestin hepatomegalie; splenomegalie prin malabsorbtia vitaminelor K, A, D sindr. hemoragipar, tulb. de vedere, dureri osoase fracturi HTP HDS prin ruptura de varice scaune decolorate, urini colurice, G, febra, dureri abdominale

Diagnostic Clinic Biologic - explorarea sindr. de colestaza FA este la simptomatici; la asimptomatici e normala GT, 5-nucleotidaza cu FA Br e normala initial, cu progresia bolii acizii biliari (preponderent acidul colic) lipidele serice : initial LDL, VLDL, HDL apoi HDL , LDL - explorarea functiei hepatice proteinele serice totale: albuminele, timp de protrombina sunt normale initial stadiile III-IV -globulinele ( IgM) in stadiul final albuminele serice , timpul de protrombina nu se corecteaza cu vitamina K transaminazele normale sau usor crescute - explorarea modificarilor imunologice AMA > 1/40 (95%) cei mai caracteristici - alte explorari VSH , tromb. ( hipersplenism), ceruloplasmina serica

Morfologic
biopsie

hepatica colangiografie retrograda endoscopica exclude colangita sclerozanta primitiva examen laparoscopic culoare verzui a ficatului

Imagistic
Ecografia

si CT nu aduc elemente de diagnostic, dar exclud alte boli

Diagnostic diferential: - Colestaza indusa de medicamente (Clorpromazina, Tiobendazol, Carbamazepina, Eritromicina, Haloperidol) remite dupa intreruperea tratamentului, AMA negativi - Obstructia incompleta de CBP (calculi, leziuni ale ampulei Vater) CRE - Colangita sclerozanta primara AMA absenti; CRE; se asociaza frecvent cu boli inflamatorii intestinale - Sarcoidoza si hepatita granulomatoasa leziunile granulomatoase se gasesc si in alte tesuturi: plamani, ganglioni, tegumente; AMA sunt absenti - HA cu AMA+ TGO, TGP, IgG ; ex. morfologic; raspuns la tratament cu cortizon

Tratament - Patogenetic tratamentul procesului autoimun Corticosteroizii efect pozitiv pe termen scurt; pe termen lung agraveaza osteoporoza Prednison 30mg/zi FA, nu modifica Br Acidul ursodezoxicolic modifica compozitia acizilor biliari; mecanisme de actiune: 1. acumularea de acid colic si chenodeoxicolic; 2. inhiba absorbtia intestinala a acizilor biliari; 3. excretia canaliculara a acizilor biliari; 4. imunomodulare; 5. stabilizarea membranei hepatocitelor (efect citoprotector); influenteaza colestaza si consecintele ei (pruritul) si fenomenele autoimune (inclusiv exprimarea HLA), mai putin modif. morfologice; 13-20mg/kgc/zi in stadiile avansate mai putin eficient D-penicilamina actioneaza ca antiinflamator, inhiba maturarea colagenului, cheleaza Cu 600-1000 mg/zi in 2 prize Simptomele clinice, modif. histologice si supravietuirea nu sunt influentate

Metotrexat 15mg/sapt 3 prize in 24 ore FA, transaminazele, colesterolul seric; se poate asocia cu UDCA Clorambucil 10mg/zi, 10 zile, apoi 2mg/zi Amelioreaza tabloul clinic si histologic Ciclosporina inhiba functia limf.T 10mg/kgc/zi Nu amelioreaza tabloul clinic; are toxicitate renala Colchicina proprietati antiinflamatorii, inhiba sinteza de colagen 1mg/zi, 5 zile/sapt Amelioreaza tabloul clinic si histologic Se poate ascocia cu UDCA cea mai benefica asociere

- Tratamentul cirozei hepatice - Transplantul hepatic la bolnavii cu CBP din clasele child B si C si cu osteodistrofie hepatica; supravietuire la 1 an 80-90%

Profilaxie
Primara:

nu se poate aplica, deoarece nu se cunoaste etiologia bolii Secundara: tratamentul bolnavilor asimptomatici previne dezvoltarea tabloului clinic