La reaccin de oxidacin - decarboxilacin del piruvato es el nexo entre la gluclisis y el ciclo de Krebs.

Esta reaccin irreversible es catalizada por un complejo enzimtico (piruvato deshidrogenasa) localizado en la matriz mitocondrial de eucariotas, y en el citosol de procariotas El piruvato pierde el grupo carboxilo como CO2, y los dos carbonos restantes unidos a la CoA conforman la acetil-CoA . En la reaccin se reduce un NAD a NADH.H que a su vez cede los H a los otros transportadores de cadena respiratoria, con la consecuente formacin de 3 ATP

En todo el proceso participan varias enzimas y todas ellas forman parte del complejo del Piruvato deshidrogenasa . Reaccin general
+ + + + 2 + + +

Es exergonica (G=- 333.4kJ/Mol= 8 kcal/mol) y el NADHpuede utilizarse posteriormente para generar ATP a traves de la cadena de transposte de electrones

Figura 3. Reaccin resumen de la descarboxilacin oxidativa del piruvato. PDH (piruvato deshidrogenada).

Reaccin 1.

Esta reaccin es la ms lenta del proceso, por lo que es lalimitante de la velocidad de la reaccin global.

Reaccin 2

El oxidante es el grupo disulfuro de la lipoamida que se reduce a sulfihidrilo. El otroazufre se liga al acetil. Esta posicin de la lipoamida seencuentra en una cadena flexible de aminocidos que lepermite rotar de un sitio activo al otro.

Reaccin 3:

Reaccin 4:

El ciclo de Krebs (de los cidos tricarboxlicos o del cido ctrico) es una va metablica presente en todas las clulas aerobias, es decir, las que utilizan oxgeno como aceptor final de electrones en la respiracin celular. En los organismos aerobios las rutas metablicas responsables de la degradacin de los glcidos, cidos grasos y aminocidos convergen en el ciclo de Krebs, que a su vez aporta poder reductor a la cadena respiratoria y libera CO2

Figura 1. Visin panormica de la convergencia de las vas catablicas de glcidos, aminocidos y cidos grasos al ciclo de Krebs. Los hidrgenos presentes en esas molculas son los que abastecen a la cadena respiratoria desde el NAD o FAD, hasta combinarse con el oxgeno y formar agua. Los carbonos se eliminan como CO2.

Como va catablica introduce la endoxidacin de los sustratos energticos

Produce casi todo el CO2 fabricado en tejidos humanos.

Plataforma giratoria del metabolismo intermedio

ROL CENTRAL DEL CICLO DEL CIDO CTRICO EN EL METABOLISMO

Ciclo anfiblico

Produce precursores de rutas anablicas

Dirige el exceso de energa y muchos intermediarios a la biosntesis de cidos grasos.

Sus componentes regulan de forma directa (precursorprecursor) o indirecta (alostrico) otros sistemas enzimticos.

Es fuente de las muchas coenzimas reducidas que impulsan la produccin de ATP en la cadena respiratoria.

FUNCIONES DEL CICLO DEL CIDO CTRICO

REACCIONES INDIVIDUALES DEL CICLO DEL ACIDO CITRICO

Las 8 enzimas del ciclo del acido ctrico funcionan en un ciclo cataltico de varios pasos para oxidar un grupo acetilo en 2 molculas de CO2 con la generacin simultanea de 3 NADH, 1 FADH2 y un GTP. La energa libre liberada cuando la enzima liberada cuando la coenzima reducida por ultimo reduce el O2 se usa para generar ATP.

1 REACCIN:

Formacin de citrato Reaccin de Condensacin

La citrato sintasa cataliza la condensacin de acetil-CoA y oxaloacetato para formar acido ctrico en una reaccin altamente exergnica (G=-32.8kJ/mol=-7.8kcal/mol) Formacin de un nuevo enlace C-C. Hidrlisis del citril-CoA para dar citrato y CoA-SH.

Figura n 01: mecanismo de la reaccin de la citrato sintasa

2 REACCIN: Isomerizacin de citrato a isocitrato

La aconitasa cataliza la isomerizacin de citrato (compuesto aquiral) en isocitrato (compuesto quiral). La enzima forma una unin asimtrica. Intermediario: cis--aconitato. PASOS : 1 PASO: Deshidratacin del citrato en la que se elimina un protn y un OH. 2 PASO: Rehidratacin del doble enlace de cis-aconitato para formar isocitrato.

3 REACCIN: Descarboxilacin oxidativa del isocitrato a

- cetoglutarato

La isocitrato deshidrogenasa cataliza la Descarboxilacin oxidativa del isocitrato en - cetoglutarato para producir los primeros CO2 y NADH del ciclo del acido ctrico, mediante el intermediario oxalsuccinato. La isocitrato deshidrogenasa dependiente de NAD requiere la presencia de Mn+2, que ayudan a polarizar el grupo carbonilo recin formado. PASOS: 1 PASO: El isocitrato se oxida a oxalosuccinato. 2 PASO: El oxalosuccinato se descarboxila y libera CO2 y

- cetoglutarato.

4 REACCIN: Descarboxilacin oxidativa del

-cetoglutarato a CO2 y succinil-CoA

La -cetoglutarato deshidrogenasa cataliza la Descarboxilacin oxidativa del -cetoglutarato para producir succinil CoA y los segundos CO2 y NADH del ciclo del acido ctrico.

Reaccin altamente exergnica: G=-33.4kJ/mol=8kcal/mol. Eliminacin CO2: Irreversible (in vivo) Reversible (in vitro , cada reaccin por separado)

5 REACCIN: Formacin de succinato

La succinil CoA sintetasa acopla la escisin de la succinil-CoA de alta energa a la sntesis de un nucletido trifosfato de alta energa (GTP) por medio de un intermediario fosforil-enzima. Reaccin ligeramente exergnica (G=-3.3kJ/mol=0.8kcal/mol) PASOS: La succinil-CoA reacciona con el Pi para formar succinilfosfato y CoA. Luego el grupo fosforilo se transfiere desde el succinilfosfato hacia el residuo His en la enzima y libera succinato. Fosforilacin de GDP a GTP y la reaccin correspondiente a ADP-ATP (reaccin endergnica G=30.5kJ/mol=7.3kcal/mol). La reaccin catalizada por la succinil-CoA es un ejemplo de fosforilacin a nivel de sustrato (sntesis de ATP no depende directamente de la presencia de Oxigeno)

Figura : mecanismo de reaccin de la succinil-CoA deshidrogenasa

6 REACCIN: Formacin de fumarato-Oxidacin ligada

al FAD

La succinato deshidrogenasa (flavoprotena) cataliza la deshidrogenacin estereespecfica de succinato a fumarato. nica enzima enlazada a la membrana mitocondrial interna. El FAD se reduce a FADH2 , y el succinato se oxida a fumarato.

7 REACCIN: Formacin de L-malato

La fumarasa o fumarato hidratasa cataliza la hidratacin del doble enlace del fumarato para formar malato. La reaccin se realiza a travs de un estado de transicin de carbanin. La adicin de OH se produce antes que la adicin de H.

8 REACCIN: Regeneracin de oxaloacetato-paso

final de la oxidacin

La malato deshidrogenasa cataliza la reaccin final del ciclo del cido ctrico , la regeneracin de oxaloacetato. El grupo hidroxilo del malato se oxida en una reaccin dependiente de NAD, a oxaloacetato y otra molcula de NAD se reduce a NADH.

En las clulas de animales, la velocidad del ciclo del acido ctrico se ajusta con precisin para satisfacer las necesidades celulares de ATP los puntos primarios de control son los enzimas alostricos isocitrato deshidrogenasa y acetoglutarato deshidrogenasa, los dos primeros enzimas del ciclo que generan electrones e alta energa.

El primer sitio de control es la isocitrato deshidrogenasa. El enzima es estimulado alostericamente por el ADP, el cual aumenta la afinidad del enzima por sus sustratos. La unin de isocitrato, NAD+ , Mg+2 y ADP es mutuamente cooperativa. Por el contrario, el ATP resulta inhibidor. El producto de la reaccin, en NADH, inhibe a la isocitrato deshidrogenasa desplazando directamente al NAD+ . Es importante anotar que varias etapas del ciclo requieren NAD+ o FAD, que solo son abundantes cuando la carga energtica es baja.

Funciones biosinteticas del ciclo del acido ctrico. Los intermediarios sustrados para la biosntesis(representados por las fechas rojas) se reponen mediante la formacin de oxalacetato a partir del piruvato. As a medida que el nivel de ATP aumenta, una menos proporcin del enzima queda saturado con acetil-CoA y por ello se forma menos citrato.

Los nutrientes que el organismo consume pueden incluir molculas de gran tamao. Los cidos nucledos constituyen un porcentaje mas bajo de los nutrientes presentes en los alimentos y no consideramos su catabolismo El primer paso en la descomposicin de nutrientes es la descomposicin de grandes molculas para obtener otras mas pequeas. los polisacridos son hidrolizados por enzimas especificas para producir monmeros de azcar. Un ejemplo es la descomposicin de almidn por las amilasas. Las lipasas hidrolizan los triacilgliceroles para dar cidos grasos o glicerol. Las protenas son digeridas por proteasas y los productos finales son aminocidos. Posteriormente los azcares, los cidos grasos y los aminocidos entran a vas metablicas especificas.

Esquema de las diversas vas catablicas que alimentan al ciclo del acido ctrico, donde se muestra tambin el papel centra del ciclo del acido ctrico, donde los productos finales del metabolismo de carbohidratos, lpidos y aminocidos aparecen todos (PEP es fofoenolpiruvato; TA es transaminacion; es una va de pasos mltiples)

El ciclo del acido ctrico constituye una fuente de materia prima para la biosntesis de muchas molculas importantes, pero el suministro de la materia prima que sea componente del ciclo debe ser renovado para que el ciclo contine funcionando: en particular, el oxaloacetato de organismo debe mantenerse a un nivel suficiente para permitir que la acetil-CoA entre al ciclo. Las reacciones que repone un intermediario del ciclo del acido ctrico se llaman anapleroticas. En algunos organismos, la acetil-CoA puede convertirse a oxaloacetato y otros intermediarios

Del ciclo del acido ctrico por el ciclo del glioxilato pero no en los mamferos. En los mamferos el oxaloacetato es producido a partir de piruvato por la enzima piruvato carboxilasa. Esta reaccin que produce oxaloacetato a partir de piruvato, constituye una conexin entre el ciclo anfiblico del acido ctrico y el anabolismo de los azucares por gluconcogenesis. Como la acetil-CoA es el punto final del catabolismo de los cidos grasos, se ve que los mamferos no podran existir si tuvieran como fuente nica de carbono las grasas o el acetato.

Manera en que los mamferos mantienen un aporte adecuado de intermediarios metablicos. Una reaccin anablica emplea un intermediario del ciclo del acido ctrico (el - acetoglutarato se trasmina a glutamato en este ejemplo), compitiendo as con el resto del ciclo.

El Ciclo de Krebs estar regulado en base a sus 2 funciones (produccin de energa y de metabolitos para otras vas), es decir, cuando haga falta energa o metabolitos se producir. Hay que tener en cuenta que el Ciclo es totalmente dependiente del O2 (totalmente aerobio). Aunque no veamos al O2 en el Ciclo, ste depende totalmente de l, porque si no tenemos un nivel adecuado de NAD y FAD, y por tanto un buen funcionamiento de la cadena respiratoria, el Ciclo no se podr producir. POR QU EL O2 ES IMPORTANTE PARA EL CICLO DE KREBS? Porque el oxgeno permite la regeneracin de las CoE de poder reductor mediante fosforilacin oxidativa.

Por tanto, tendr 3 puntos de control: (1) Energtico (2) De Intermediarios metablicos

Citrato: hace falta para la sntesis de AG y lpidos en general -Cetoglutarato: es necesario para la sntesis de glutmico (glutamina bases nitrogenadas) Succinil CoA: requerido para sintetizar grupos hemos porfirinas (hemoglobina, mioglobina, citocromos) OAA (cido oxalactico o oxalacetato su forma ionizada): necesario para la sntesis de glucosa y a
Parte de ellos se escapa para nutrir a otras vas; de ah a que haya que reponerlos en algn momento. (3) De suministro de NAD y FAD (buen funcionamiento de la CR)

Un posible sustrato de la citrato sintasa es la Fluoroacetil- CoA, cuya fuente es el fluoroacetato, el cual se encuentra en las hojas de diversos tipos de plantas venenosas, incluido el astrgalo. Los animales que ingieren estas plantas forman fluoroacetil-CoA, que a su vez es transformado a fluorocitrato por el citrato sintasa.

El fluorocitrato es un potente inhibidor de la aconitasa, enzima que cataliza la siguiente reaccin del ciclo del acido ctrico.

Estas plantas son venenosas porque producen un fuerte inhibidor de los procesos vitales. El veneno Diez ochenta empleado por quienes cran ganado bovino contiene fluoroacetato de sodio. Los campesinos que deseen proteger a las ovejas de los coyotes, colocan este veneno en el permetro de su granja. Cuando los coyotes ingieren el veneno, mueren. El mecanismo de intoxicacin del Diez Ochenta es el mismo que el de los venenos de las plantas.

Se sabe que el exceso de alimento se almacena como grasa . La nica manera en que la molcula de grasa se convierta en glucosa seria entrando al ciclo de del acido ctrico como acetil-CoA. Desafortunadamente, los 2 tomos de C que entran se pierden de manera eficaz por las descarboxilaciones.Esto conduce un desequilibrio en la va catablica.

Cuando una persona como menos sus reserva de grasa se movilizan para obtener energa. Por lo tanto ,es posible perder peso reduciendo nuestra ingesta diaria de caloras. Desafortunadamente ,la azcar en sangre tambin descender tan pronto nuestras reservas de glucgeno se agoten . Sin embargo cuando el nivel de glucosa desciende ,la persona cae en la depresin , y si se continua a dieta las reservas de grasa se agotaran y empieza a degradarse la ultima fuente que son las protenas por lo tanto se empezar a perder musculo adems de grasa .

Sin embargo hay un aspecto ms positivo de este proceso gracias a los conocimientos de este tema podemos reconocer que la mejor forma de perder peso es llevando una alimentacin balanceada y realizar ejercicios.

Debido a las reacciones que representan cada una de las vas que cada uno sigue en el caso de los animales como se sabe sigue el ciclo del acido ctrico y en bacterias y plantas sigue el ciclo del glioxilato.
Ciclo del acido ctrico

Ciclo del glioxilato

Acurre en los glioximas

Ocurre en la mitocondria

Descarboxilacin oxidativas

Evitan las descarboxilacin oxidativas