GLI ERRORI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI - IL NESSO DI CAUSALITA

Igiene, Epidemiologia e Sanit Pubblica Dip. Medicina Sperimentale ed Applicata Universit degli Studi di Brescia

GLI ERRORI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI E CLINICI

ERRORI CASUALI ERRORI SISTEMATICI (BIAS)

DIPENDONO DALLA VARIABILITA DEL FENOMENO DERIVANO DALLA MANCANZA DI PRECISIONE

DERIVANO DA UNA DISTORSIONE DEI DATI RACCOLTI DERIVANO DA CONFONDIMENTO

SI RIMEDIA AUMENTANDO LA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

SI RIMEDIA CORREGGENDO LA DISTORSIONE E IL CONFONDIMENTO

CRITERI DI VALIDITA DI UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO

POPOLAZIONE BERSAGLIO BASE DELLO STUDIO

VALIDITA ESTERNA

UNITA OSSERVAZIONALI
INFERENZA STATISTICA SULLA ASSOCIAZIONE

VALIDITA INTERNA

CRITERI DI VALIDITA DI UNO STUDIO EPIDEMIOLOGICO

VALIDITA INTERNA VALIDITA ESTERNA

ASSENZA DI DISTORSIONI (BIAS)

GENERALIZZABILITA DELLO STUDIO

N.B.: Gli errori casuali influenzano la precisione della stima, non la validit dello studio.

STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI

AUMENTARE LA PRECISIONE DELLE STIME PER RIDURRE LERRORE CASUALE:

Aumentando la dimensione o la durata dello studio Aumentando lefficienza (quantit di informazione per unit di osservazione)

STRATEGIE NEL DISEGNO DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI

AUMENTARE LA VALIDITA DELLO STUDIO PER RIDURRE LERRORE SISTEMATICO: Validit interna, mediante: SELEZIONE INFORMAZIONE CONFRONTO

Validit esterna Controllo del confondimento: MISURA PREVENZIONE CONTROLLO

DISTORSIONI (BIAS) PIU COMUNI NEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI

SELEZIONE

INFORMAZIONE
CONFONDIMENTO

BIAS DI SELEZIONE
Studi di coorte: Scelta di esposti e non esposti Studi caso-controllo: Scelta dei casi e dei controlli
I soggetti della coorte in studio o i casi e i controlli sono scelti con criteri differenti. Tipi pi comuni di bias di selezione:
1. ospedalizzazione 2. individuazione da procedure diagnostiche (detection o surveillance bias) 3. partecipazione (response bias) 4. casi prevalenti 5. perdita al follow-up

BIAS DI INFORMAZIONE
Studi di coorte: Studi caso-controllo: Valutazione dello stato di malattia Valutazione della esposizione pregressa

I soggetti della coorte rispetto alla popolazione di controllo, o i casi rispetto ai controlli, forniscono informazioni di qualit differente.

Principali tipi di bias di informazione:

1. recall bias (bias del ricordo) 2. interviewer bias (bias dellintervistatore)

CONFONDIMENTO
Malattia

Determinante della malattia

Confondente

Esposizione in studio

Associato allesposizione

CONFONDIMENTO
Un confondente fattore di rischio anche in assenza di esposizione (altrimenti modificatore di effetto) Un confondente associato allesposizione e quindi diversamente distribuito tra esposti e non esposti Un confondente non una condizione intermedia tra lesposizione in studio e la malattia Il confondimento comporta una distorsione delleffetto dellesposizione, che pu risultare sia in una sovrastima sia in una sottostima delleffetto puro.

CONFONDIMENTO: bere caff, fumo di sigaretta e

coronaropatia ESPOSIZIONE (bere caff) MALATTIA (cardiopatia)

VARIABILE DI CONFONDIMENTO (fumo di sigaretta)

CONFONDIMENTO: ESEMPIO
Si consideri uno studio di coorte su lavoratori di una fabbrica per esposti a possibili cancerogeni respiratori. Per confronto, si considerano gli impiegati della medesima fabbrica, non esposti a cancerogeni nellambiente di lavoro. I due gruppi sono simili tra loro per et, sesso, razza e luogo di residenza. Per valutare lesposizione in studio, si calcolano i tassi di incidenza di tumore polmone nei due gruppi, grezzi e stratificati per abitudine respiratoria.

Malattia + Malattia -

Operai
Impiegati

170
80

830
920

1000 RR=
1000

170/1000 80/1000

2.1

Fumatori Malattia + Malattia -

Operai
Impiegati

80
40

180
190

200
200

RR=

80/200 40/200

Non fumatori Malattia + Malattia Operai Impiegati 80 40 720 760 800 RR= 800
80/800

40/800

NO CONFONDIMENTO

Malattia + Malattia -

Operai
Impiegati

170
80

830
920

1000 RR=
1000

170/1000 80/1000

2.1

Fumatori Malattia + Malattia -

Operai
Impiegati

160
40

640
160

800
200

RR=

160/800 40/200

Non fumatori Malattia + Malattia Operai Impiegati 10 40 190 760 200 RR= 800
10/200

40/800

CONFONDIMENTO

Il RR grezzo indica unassociazione tra loccupazione e linsorgenza di cancro polmonare, con un aumento del rischio di circa 2 volte. Tuttavia questo dato assai diverso da quello risultante dallanalisi stratificata per abitudine fumatoria, il che suggerisce un confondimento da parte del fumo nello studio.

ll fumo di sigaretta ha agito come fattore di confondimento

La prima ipotesi che sosteneva una associazione tra il lavoro nella fabbrica infondata: il RR superiore a 2 trovato nei dati globali pu semplicemente essere dovuto alla prevalenza dei fumatori che maggiore tra gli operai (80%) che tra gli impiegati (20%)

CONFONDIMENTO: EFFETTI
E un fattore associato sia alla malattia che al fattore che viene studiato. Let e il sesso sono spesso fattori di confondimento. Il confondimento, se non controllato, pu fare in modo che in uno studio si vedano associazioni spurie (confondimento positivo: RR=1 -> RR>1) o che non si vedano associazioni vere (confondimento negativo:
RR>1 -> RR=1)

LE STRATEGIE PER IL CONTROLLO DEL CONFONDIMENTO

In fase di disegno dello studio:
Restrizione Misurazione delle variabili di confondimento

In fase di analisi dei dati:

Stratificazione
Standardizzazione Analisi multivariata (regressione multipla)

INTERAZIONE TRA DUE FATTORI

Si ha interazione tra un fattore A ed uno B quando leffetto di A sulla malattia in studio varia in relazione al fattore B

Linterazione si valuta esaminando lassociazione tra un fattore A e la malattia in studio in assenza e in presenza del fattore B
1. Si ha interazione (sinergismo) di tipo quando leffetto dei fattori insieme maggiore della somma degli effetti considerati separatamente (RR > RRa + RRb -1) 2. Si ha interazione (sinergismo) di tipo moltiplicativo quando leffetto dei fattori insieme maggiore del prodotto degli effetti considerati separatamente (RR > RRa * RRb)

Malattia + Malattia -

Operai
Impiegati

170
80

830
920

1000 RR=
1000

170/1000 80/1000

2.1

Fumatori Malattia + Malattia -

Operai
Impiegati

185
15

615
185

800
200

RR=

185/800 15/200

2.9

Non fumatori Malattia + Malattia Operai Impiegati 10 40 190 760 200 RR= 800
10/200

40/800

INTERAZIONE

Effetti combinati di alcol e tabacco sul rischio relativo di cancro dellesofago Etanolo (g/die) 0-9 Consumo di tabacco (g/die) 10-19 20

0-40
41-80 81

1.0
7.3 18.0

3.4
8.4 19.9

5.1
12.3

44.4

Mortalit per tumore del polmone (tassi x 100.000) e rischi relativi (RR) in rapporto allesposizione ad asbesto e a fumo di sigaretta
Esposto ad asbesto No Si No Si Esposto a fumo No No Si Si Tasso di mortalit per tumore polmonare 11 58 123 602 RR 1.0 5.3 11.2

54.7

FONTI COMUNI DI ERRORE NELLA REALIZZAZIONE DEGLI STUDI

SCELTA DEL GRUPPO DI CONTROLLO RECLUTAMENTO DEI SOGGETTI RANDOMIZZAZIONE MISURAZIONE DELLE VARIABILI IN STUDIO ANALISI DEI DATI INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI

Il bias di selezione dei controlli ospedalieri nello studio sullassociazione tra cancro polmonare e fumo di sigaretta di Doll e Hill

IL PRIMO STUDIO CASO-CONTROLLO SUL FUMO E TUMORE AL POLMONE (Doll e Hill, 1952)
casi fumatori non fumatori 1350 7 1357 controlli 1296 61 1357 2646 68 2714

OR=(1350 x 61)/(1296 x 7) = 9.1

OR=(1350 x 61)/(1296 x 7) = 9.1

casi controlli OR

0 7 61 1

Numero di sigarette fumate al giorno <5 5-14 15-24 25-49 55 489 475 293 129 570 431 154 3.7 7.5 9.6 16.6

50+ 38 12 27.6

Un altro esempio di bias di selezione in uno studio caso-controllo: il caff e il cancro del pancreas

The false positive result [of the McMahon et al study] was generated, at least in part, by exclusions from the control patient population, but not from the cases patients, of individuals with a history of disease related to cigarette smoking and alcohol consumption; because these exposures were highly correlated with coffee consuption, the exclusions likely led to a deficit of coffee consumers in the control group. (Boffetta et al, JNCI, 2008)

TIPI DI BIAS PIU COMUNI NEGLI STUDI DI COORTE

Inclusione nello studio Sorveglianza medica differenziata Diagnosi della malattia / rilevazione della variabile di outcome Variazione dellesposizione nel tempo Perdita al follow-up

IL CONFONDIMENTO NEGLI STUDI OSSERVAZIONALI SU VAI PER BIAS DI SELEZIONE : BIAS DI INDICAZIONE (Mori et al, 2008)
% SOGGETTI sottoposti a VAI (S0 vs S1)

SITUAZIONE

CONFONDIMENTO

EFFICACIA VAI

1 2 3

S1 = S0 S1 > S0 S1 < S0

NO SI SI

Stima corretta Sottostima Sovrastima

S1 = soggetti pi a rischio di ILI, complicanze, morte S0 = soggetti meno a rischio di ILI, complicanze, morte

TIPI DI BIAS PIU COMUNI NEGLI STUDI CASO-CONTROLLO

NELLA SELEZIONE DEI CASI E DEI CONTROLLI: Rappresentativit della base dello studio Confrontabilit tra casi e controlli
NELLA STIMA DELLA ESPOSIZIONE: Ricordo della passata esposizione Modalit di conduzione delle interviste

MISCLASSIFICAZIONE
Errori di misura Errori di attribuzione dellesposizione o della malattia (esposti/non esposti, malati/non malati)

La misclassificazione non differenziale (casuale) in genere determina una riduzione della misura di associazione (RR o OR) quando la variabile di esposizione dicotomica o continua, mentre pu avere diversi effetti per variabili di esposizione categoriche o ordinali. La misclassificazione differenziale (non casuale) pu determinare errori di sovrastima o sottostima dellassociazione

PROBLEMI DI MISCLASSIFICAZIONE DELLESPOSIZIONE O DELLA MALATTIA IN STUDIO

Rischio senza misclassificazione

Rischio con misclassificazione

ESPOSTI NON ESPOSTI RR=3

ESPOSTI

NON ESPOSTI

RR=1.3

In genere, ma non sempre, una misclassificazione casuale (es. errori di rilevazione di una pregressa esposizione, come lentit del consumo di alcol) causa una riduzione delleffetto che si misura.

MISCLASSIFICAZIONE DELLOUTCOME: CONSEGUENZE NEGLI RCT

Misclassificazione non differenziale sullefficacia della vaccinazione anti-influenzale
(da Ozasa, 2008)

Malati Positivi ai criteri

800

Non malati
450

TOTALE
1.250

Sensibilit = 0,8
Specificit = 0,95 (FP 5%)

Negativi ai criteri

200
1.000

8.550
9.000

8.750
10.000

Vaccinati
SI NO 1.000 1.000

N soggetti con influenza

50 200

RR (VE%)
0,25 (75%)

N soggetti con sintomi

50 x 0,8 + 950 x 0,05 = 87,5 200 x 0,8 + 800 x 0,05 = 200

RR sintomi (VE%)
0,44 (56%)

Esempio: RCT di Govaert et al, 1994

Influenza o ILI in relazione a:

Sierologia MMG Criteri PSS Criteri ICH PPC-2

RR per tutto il periodo

0,50 0,53 0,69 0,83

(VE%)
50% 47% 31% 17%

RR per periodo epidemico

0,39 0,40 0,41 0,74

(VE%)
41% 60% 59% 26%

MISCLASSIFICAZIONE DELLOUTCOME: CONSEGUENZE NEGLI RCT

Misclassificazione differenziale. Incidenza di ILI in vaccinati e non vaccinati

1.Diagnosi del MMG di ILI

Soggetti vaccinati pi consapevoli del rischio dinfluenza visite dal MMG casi in vaccinati VE% Soggetti non vaccinati pi preoccupati del rischio dinfluenza visite dal MMG casi in non vaccinati VE%

OPPURE

2. Ricoveri ospedalieri per malattie respiratorie

Soggetti vaccinati si ricoverano di pi perch temono infezioni da altri agenti ricoveri in vaccinati VE% Soggetti non vaccinati si ricoverano di pi perch temono le complicanze dellinfluenza ricoveri in non vaccinati VE%

OPPURE

Esempi di misclassificazione dellesposizione per effetto di errori (caso controllo su alcol e HCC) 1. Risultati reali
Consumo di alcol (g/d) 0-40 41-60
> 60

Casi
30

Controlli
60

OR
Rif.

40
30 100

30
10 100

2.7
6

Esempi di misclassificazione dellesposizione per effetto di errori (caso controllo su alcol e HCC) 2. Errori casuali
Consumo di alcol (g/d) 0-40 41-60
> 60

Casi
25 (-5)

Controlli
55 (-5)

OR
Rif.

50 (+10)
25 (-5) 100

40 (+10)
5 (-5) 100

2.75
11

Esempi di misclassificazione dellesposizione per effetto di errori (caso controllo su alcol e HCC) 3. Errori sistematici (bias)
Consumo di alcol (g/d) 0-40 41-60
> 60

Casi
40 (+10)

Controlli
60

OR
Rif.

40 (-)
20 (-10) 100

30
10 100

2
3

Esempio di riduzione della stima del RR rispetto al valore reale in caso di errore nella stima dellesposizione, misurato mediante il coeff. correl. tra misura errata e corretta, da r=1 nessun errore, a r=0.1 errore del 90%.

Il bias protopatico in epidemiologia

Antibiotic Exposure by 6 Months and Asthma and Allergy at 6 Years: Findings in a Cohort of 1,401 US Children (Risnes KR et al, 2011)

Impiego di antibiotici a 6 mesi

Infezioni delle vie aeree superiori

(prime manifestazioni asma bronchiale ?)

Asma bronchiale a 6 anni

VALUTARE LA RELAZIONE TRA UNA POSSIBILE CAUSA E UN RISULTATO

ASSOCIAZIONE OSSERVATA
Potrebbe essere dovuta a bias di selezione o di misura? NO Potrebbe essere dovuta a confondimento? NO Potrebbe essere il risultato del caso? Probabilmente no Potrebbe essere causale? Applica linee guida e formula un parere

LINEE GUIDA PER LA CAUSALITA

Relazione temporale La causa precede leffetto? (essenziale) Plausibilit Lassociazione coerente con altre conoscenze? (Meccanismo dazione; evidenza proveniente da animali da esperimento) Coerenza Simili risultati si sono visti in altri studi? Forza Qual la forza dellassociazione tra la causa e leffetto? (rischio relativo) Relazione doseLaumento dellesposizione alla possibile risposta causa associato allaumento delleffetto? Reversibilit Il rimuovere una possibile causa porta alla riduzione del rischio di malattia? Disegno dello studio Levidenza si basa su un valido disegno?
Giudicare levidenza Quante linee di evidenza portano alla conclusione?

ASSOCIAZIONE CAUSALE
SEQUENZA TEMPORALE = Il presunto fattore di rischio deve sempre precedere linsorgenza della malattia PLAUSIBILITA BIOLOGICA = Possibilit logica, secondo le evidenze scientifiche, che lesposizione in studio possa causare la malattia FORZA DELLASSOCIAZIONE = Maggior incidenza della malattia in studio nel gruppo dei soggetti esposti al fattore di rischio rispetto a quelli non esposti COERENZA DELLASSOCIAZIONE = Presenza del supposto rapporto di associazione in diverse condizioni RELAZIONE DOSE-RISPOSTA = Presenza di un aumento del rischio allaumentare dellesposizione REVERSIBILITA =In seguito ad interventi di rimozione della causa si assiste, dopo un periodo di latenza, ad una riduzione dellincidenza della malattia