Neuroquímica I

Ps. Jaime Botello Valle

Qué es la neuroquímica?

Estudia las bases moleculares del

desarrollo y funcionamiento
normal o anormal del Sistema
Nervioso.
Utilidad:
Mediante nuevas investigaciones de fármacos
y su acción química en el cerebro poder tratar
enfermedades neurodegenerativas como el
Alzheimer, el Parkinson, Corea de Huntington
o enfermedades heredodegenerativas, como
son: ceroidolipofscinosis, enfermedad de
Gerstman-Straussler, Hallevorden-Spatz,
Lubag, Enfermedad de Machado-Joseph,
Citopatías mitocondriales con necrosis
estriatal, neuroacantocitosis, atrofia
olivopontocerebelosa familiar, síndrome de
demencia talámica, enfermedad de Wilson.
Clasificación de los neurotransmisores de acuerdo a su

estructura química:

Aminoácidos neuroactivos:

a) Excitadores: Ac. glutámico, Aspártico, cisteico

y cisteín sulfínico.

b) Inhibidores: GABA, β-alanina, taurina y glicina.

** Los aminoácidos excitadores al ser

descarboxilados dan origen a “aa” inhibidores.
 a) Cisteín sulfínico

Se descarboxilan y producen:

b)

c)

d)
Aminas Biogénicas o Monoaminas:

a) Catecolaminas: Contienen al grupo

catecol:
Dopamina, noradrenalina y adrenalina,
derivan del aa tirosina.
b) Indolaminas: Contienen al grupo indol:
Serotonina, que proviene del triptófano.
Se han identificado en el sistema nervioso
mediante la fluorescencia que emiten al
reaccionar con el formaldehído:

Derivados de dopamina: Dan color

verdoso.
Derivados de serotonina: Color
amarillo
= Noradrenalina
=adrenalina

formaldehido
 De los aminoácidos nos dan péptidos

Péptidos: Estructura y tamaño muy variable.

El más pequeño es el dipéptido carnosina, el
mayor es la beta-lipotropina, con 91 residuos
de aa.
Tipos:
a) Encefalinas: pentapéptidos
b) Endorfinas: Entre 16 y 30 residuos de aa.

Los péptidos bioactivos se originan a partir de

un precursor común, generalmente sin
actividad biológica, y se separan en las formas
activas por la acción de peptidasas
específicas.
Pero también tenemos importantes transmisores
de pequeño tamaño molecular que no forman
parte de una familia :

Acetilcolina (Ach)

Es uno de los neurotrasmisores más

importantes del cerebro. La Ach puede
tener efectos inhibidores (Lewi, 1921) y a
la vez excitadores (Dale, 1936). Esto se
debe a que la función no depende de la
Ach, sino del receptor, que puede ser
ionotrópico (nicotínico) y metabotrópico
(muscarínico).
Continúa…
La AchE es una enzima que regula los
efectos de la Ach actuando como su
apagador una vez que fue liberada la Ach.
La síntesis de la Ach se da dentro del
citoplasma de la célula.
Una variedad de compuestos pueden
inhibir a la AchE, gases, compuestos
órgano-fosófricos (sarin), que son letales
`para la AchE. El fármaco Cognex (tacrine
hidroclórido) es usado para tratar el
Alzheimer, el cual previene que la Ach se
degrade.
Continúa…
La síntesis de Ach es bloqueada por los
derivados del esfiril-piridina. El transporte
de la Ach se puede bloquear con
vesamicol (AH5183). De igual forma la
liberación de las vesículas se puede
inducir por Beta Bungarotoxina (el veneno
de la viuda negra).
Los receptores de Ach son activados por
fármacos colinométicos y
anticolinesterasas.
 Vía de síntesis de la ACh:

carboxilo

catalizador
Acetilcolina A, o: acetil coenzima A colina

+ HS

Ácido acético
Vía de Degradación
La ACh actúa a través de 2 tipos de
receptores: a)Nicotínico.....Ionotrópico

Complejo proteínico
Nicotínico.....Ionotrópico

Localizado en sinapsis colinérgicas de

ganglios simpáticos y parasimpáticos, así
como en sinapsis neuromusculares de
músculos voluntarios. Tiene alta afinidad y
gran especificidad a las toxinas aisladas
del veneno de la cobra (∝-bungarotoxina).

El receptor nicotínico es una glicoproteína

hidrofílica, constituída por 5 subunidades.
Los receptores nicontínicos se bloquean
por el virus de la rabia, curare y el
hexametonio.
Y: b) Muscarínico.....Metabotrópico
muscarínico
r. metabotrópico
Nt.
ACh

activa

Fosfolipasa c

libera trifosfato de
inositol diacilglicerol
Adenosinamonofosfato c

*
*
Proteína
quinasa
 Mecanismo:
Receptor metabotrópico con siete regiones
transmembránicas,
Proteína G en reposo, está unida a una
molécula de GDP, al unirse neurotransmisor a
receptor, ocurre una serie de reacciones que
hacen que el GDP sea reemplazado por una
molécula de GTP, activándose la prot- G.
Al activarse la Prot. G, subunidad beta se
separa de la alfa, la cual se acopla a un efector
primario, que en el sistema del AMPc es la
adenil ciclasa.
Tal enzima efectora primaria cataliza a su vez
la conversión de ATP en AMPc.
 Continúa…
Al asociarse subunidad catalítica de la
ciclasa, la proteína G también actúa como
una GTPasa, hidrolizando su GTP a GDP.
Esto lleva a que se disocie de la ciclasa,
inactivándola, y por tanto, interrumpiendo
la síntesis de AMPc.
El AMPc es el segundo mensajero
propiamente dicho, actúa sobre las
proteínas cinasas dependientes de AMPc
o PKA. (proteína quinasa).
Qué son las cinasas?
Una cinasa es cualquier enzima que utiliza ATP
como dador de grupos fosforilo.
La introducción de un grupo fosforilo puede
alterar la conformación de una proteína para
modificar la función de un sustrato, que puede
ser una enzima, una proteína del citoesqueleto,
una subunidad de un canal iónico o un
activador transcripcional.
Cómo lo hace?
Modificando la actividad de una enzima por
disminuir o incrementar la afinidad de la
enzima por sustrato, si la sitúa en un lugar
más efectivo o si evita la unión de la enzima
con un inhibidor.
 Continúa…
En muchas neuronas, la fosforilación
proteica puede llevar a la apertura o al
cierre de los canales iónicos, y por
consiguiente, pueden modular las
propiedades comunicadoras de esas
células.
Así, los principales sustratos de la proteína
cinasa dependiente de AMPc (PKA) son
los canales abiertos dependientes de
voltaje y de ligando, proteínas de vesículas
sinápticas, enzimas implicadas en síntesis
de transmisor y proteínas que regulan la
transcripción génica.
 Las proteínas G no son

componentes de la membrana:
Están constituidas por tres subunidades,
alfa, beta y gamma.
Principal función: Amplificación
Sólo la subunidad alfa se une a la adenilil-
ciclasa, y puede activar αs o inactivar αi
a la ciclasa.
Algunas prot. G interaccionan directamente
en el canal iónico, abriendo o cerrando el
canal sin intervención de un segundo
mensajero de libre difusión ni una proteína
quinasa.
Un segundo mensajero puede regular la efectividad de
un receptor frente a otros transmisores o receptores
que activen sistemas de segundos mensajeros.
Por ejemplo, después de la exposición prolongada a su
propio transmisor, un receptor puede hacerse
refractario a otra exposición posterior del mismo
transmisor (desensibilización) por fosforilación
proteica llevada a cabo a través de otra vía de segundo
mensajero.
Estas rutas de segundos mensajeros pueden actuar de
forma independiente, pero también, es frecuente que
actúen de forma correlacionada, interaccionando entre
sí:
Acciones paralelas
Acciones convergentes
Acciones antagonistas
Los segundos mensajeros pueden producir
consecuencias a largo plazo en la sinapsis neuronal:

Al fosforilar proteínas
transcripcionales, alteran, por tanto,
la expresión génica de la célula.
Esto debido a que las quinasas
pueden inducir la síntesis de nuevas
proteínas mediante la modificación
de la expresión génica.
Las fosfatasas fosfoproteicas regulan los
niveles de fosforilación:

Las acciones sinápticas mediadas

por la fosforilación son finalizadas por
enzimas denominadas fosfatasas
fosfoproteicas, que eliminan el grupo
fosfato y generan de esta manera
fosfato inorgánico.
Un único transmisor químico puede ejercer
efectos a corto o largo plazo sobre un canal
iónico:
La activación inicial de un
receptor metabotrópico
induce en primer lugar,
apertura o cierre de un
canal. Al repetir la
activación, el transmisor
induce fosforilación de una o
más proteínas reguladoras
transcripcionales que
activan la expresión génica,
originando una proteína que
produce un cierre más
preciso del canal, así como
modificaciones en la
excitabilidad neuronal que
duran días o semanas.
Otras proteínas quinasas:
La dependiente de GMPc
La dependiente de la calmodulina y Calcio
La proteína quinasa C
Tienen dominios catalíticos y reguladores
en la misma proteína.
Otro tipo es el de las tirosinas quinasas a
través de un receptor. Donde la parte
extracelular es el dominio regulador y la
parte intracelular es el dominio catalítico.
Continúa…
Una proteína puede ser un sustrato de
una quinasa si tiene una secuencia de
fosforilación especial, que esa quinasa
puede reconocer.
Esta secuencia contiene un patrón
específico de aminoácidos alrededor de los
restos de serina o treonina para que sea
fosforilada. Esta fosforilación es necesaria
para el reconocimiento y para la fijación
con el lugar de unión de la proteína
sustrato de la subunidad catalítica durante
la reacción de autofosforilación.
Generación de segundos mensajeros a partir de
hidrólisis de fosfolípidos de la cara interna de la
membrana.

La hidrólisis se realiza a partir de dos

enzimas específicas: Fosfolipasa C y
Fosfolipasa A2. Cada una es
activada por diferentes proteínas G
que se acoplan a receptores
distintos.
Ruta del Fosfatidil Inositol
Trifosfato de inositol (se une a
receptor de retículo
endoplásmico
para liberar calcio que se une a
calmodulina y activa a prot.
Quinasa
dependiente de la calmodulina y
calcio constituyendo forma
activa que puede fosforilar
diferentes sustratos.
Diacilglicerol: Queda en
membrana
y activa la proteína quinasa C
(PKC).
Esta sólo se activa en caso de
que se desplace del citoplasma
a la membrana para formar el
complejo activo que puede
fosforilar muchos sustratos
proteicos en la célula, tanto
membranales como
citoplásmicos.
Ruta del ácido araquidónico:

Receptores que activan fosfolipasa

A2 liberan el ácido araquidónico de la
membrana celular.
Acido araquidónico liberado se
convierte en una familia de
metabolitos activos (eicosanoides)
mediante enzimas.
ruta del ácido araquidónico:
Se desconoce el mecanismo por el cual estos
eicosanoides modulan la transmisión sináptica
y la excitabilidad neuronal.
Los metabolitos de las lipooxigenasa son muy
liposolubles y difunden con facilidad a través
de las membranas y pueden activarse tanto en
la célula que lo produjo como en las vecinas
(mensajeros sinápticos transcelulares).
Además de las ciclooxigenasa y lipooxigenasa,
el ac. Araquidónico es metabolizado por el
complejo p450 que oxida acido araquidónico.
Segundos mensajeros
gaseosos:
Oxido Nítrico (ON). Producido por neuronas mediante
enzima dependiente de Calcio/calmodulina, la sintasa de
ON, en respuesta al glutamato y aparentemente a través
de receptores NMDA que requieren iones Calcio.
Monóxido de carbono (CO). Producido por la enzima
hemo oxigenasa.
Propiedades:
Atraviesan fácilmente las membranas
Afectan otras neuronas sin actuar a través de un
receptor de superficie
Tienen una vida extremadamente corta
Mensajeros transcelulares.
El GMPc, el Óxido Nitrico y el
Monóxido de Carbono
GMPc es otro segundo mensajero citoplasmático de
difusión libre que actúa directamente sobre canales
específicos utilizando proteínas quinasas específicas
(ciclasa activada por el ON).
La síntesis de MGPc se estimula en neuronas y células
gliales por el ON y el CO.
ON por sintetasa como respuesta al glutamato a través
de receptores NMDA
ON y CO:
atraviesan las membranas
alteran células cercanas sin actuar por receptor
supervivencia corta
mensajeros transcelulares
La ruta de la tiosina cinasa
(quinasa):
Utiliza el receptor de tirosina que regulan
actividad de canales iónicos indirectamente
mediante una cascada de reacciones de
fosforilación de proteínas que se inicia con la
autofosforilación de la propia cinasa en
residuos de tirosina.
Sus dominios citoplasmáticos tienen
propiedades de proteína quinasa y un dominio
extracelular para unirse a un neuropéptido.
Fosforilan una gran cantidad de proteínas
citoplasmáticas en segundos.
Muscarínico.....Metabotrópico

Este tipo de receptor está localizado sobre todo en SNC,

participa en funciones motoras, en la función vestibular,
en procesos de memoria y en mecanismos relacionados
con la conciencia y la conducta. También en uniones
neuromusculares de músculo liso, músculo cardiaco y
glándulas exocrinas.

Se han descrito 2 tipos de receptores M1 y M2 por su

susceptibilidad al antagonista pirenzepina, que se une
con baja afinidad a receptores muscarínicos de músculo
liso y corazón, con alta afinidad a los de ganglios
simpáticos del SNC y glándulas de secreción.
Los receptores muscarínicos se bloquean con atropina,
pirenzepina y benzilato de quinuclinidinil.
La AchE es inhibida por la fisiostigmina, sarin y tacrina.
Sinapsis Colinérgica

Encontramos la herramienta enzimática necesaria

para la síntesis y degradación de la ACh.

Enzimas de degradación en la hendidura sináptica

Ach.

Co-localización de receptores ionotrópicos y

metabotrópicos.

Sistemas de recaptura y autorreceptores.

 Acetilcolina A

Ácido acético
acetilcolintransferasa

Sistema de recaptura

Hendidura sináptica

Va a regresar a mitocondrias
Núcleos sintetizadores de ACh
Grupos colinérgicos del cerebro
anterior:

* CH1. Septum medial (MS)

* Ch2 y Ch3. Núcleos de la banda
diagonal de broca (BDv y BDh)
Ch4. Núcleo basal de Meynert (BM)

*Inervan a hipocampo, corteza y amígdala

 Grupos colinérgicos pontinos:

* Ch5. Núcleo tegmental laterodorsal

(LDT)

* Ch6. Núcleo pedúnculopontino (PPT)

• *Inervan la formación reticular y el

tálamo
 Sistema Colinérgico
Sus principales vías a nivel del SNC se localizan en el caudado,
cerebro anterior y tallo cerebral.

Encéfalo de rata