INSULINAS

Disciplina: Farmacologia Médica

ICS-UFBA - 2009
Rômulo Meira
SIR FREDERICK Dr. Charles Best &
GRANT BANTING Dr. Frederick Banting
Evolução Histórica das Insulinas (1)
 1922 Banting, Best, Collip usam extratos de insulina
bovina em seres humanos
 1923 Eli Lilly produz quantidades comerciais de insulina
bovina mais puras do que as usadas por Banting e
colaboradores
 1923 Farbwerke Hoechst, um dos precursor do atual
laboratório Sanofi Aventis, produz quantidades
comerciais de insulina bovina na Alemanha
 1923 Hagedorn funda o Nordisk Insulinlaboratorium na
Dinamarca – antecessor do atual Novo Nordisk
 1926 Nordisk recebe licença do Governo da Dinamarca
para produzir insulina sem fins comerciais
Evolução Histórica das Insulinas (2)
1936 os canadenses D.M. Scott, A.M. Fisher
formulam a mistura insulina zinco e licenciam-na
à Novo
1936 Hagedorn descobre que adicionando
protamina à insulina prolonga a duração da sua
ação
1946 Nordisk formula a insulina porcina Isofana
tambem conhecida como insulina Neutral
Protamine Hagedorn ou insulina NPH
Evolução Histórica das Insulinas (3)
 1946 Nordisk cristaliza a mistura de insulina e protamina
 1950 Nordisk comercializa a insulina NPH
 1953 Novo formula as insulinas Lentas porcina e bovina
adicionando zinco para uma insulina de ação mais
duradoura
 1955 Frederick Sanger determina a sequencia de
aminoácidos da insulina
 1966 C.L. Tsou, Wang Yinglai, e colaboladores
conseguem, pela primeira vez, a síntese total da insulina
Evolução Histórica das Insulinas (4)
1969 Dorothy Crowfoot Hodgkin descobre a
estrutura cristalina da insulina através de
cristalografia por raios-x
1973 Introdução da insulina purificada
monocomponente (MC)
Evolução Histórica das Insulinas (5)
 1973 Padronização da insulina oficial vendida para uso
humano nos EUA em U-100 (100 unidades por ml).
 Antes da padronização a insulina era vendida em
diferentes concentrações incluindo U-80 (80 unidades
por ml) e U-40 (40 unidades por ml)
 A padronização da potência objetivava reduzir erros de
dosagem e facilitar o trabalho dos médicos na
prescrição de insulina. A padronização foi logo adotada
pelos demais países.
Evolução Histórica das Insulinas (6)
 1978 Genentech produz a insulina 'humana' sintética
usando técnica de DNA recombinante na Escheria coli,
licenciada para o Eli Lilly
 1981 Novo Nordisk converte química e enzimaticamente
a insulina porcina em insulina 'humana'
 1982 aprovação da insulina 'humana' sintética da
Genentech (acima)
 1983 Eli Lilly e Companhia produz insulina 'humana'
sintética com tecnologia de DNA recombinante, Humulin
 1985 Axel Ullrich sequencia o receptor da insulina da
membrana celular humana.
Evolução Histórica das Insulinas (7)
 1988 Novo Nordisk produz insulina 'humana'
recombinante
 1996 Aprovação da insulina análoga Humalog "lispro" da
Lilly.
 2000 Aprovação pra uso clínico nos EUA e Europa da
insulina “glargina” análoga da Sanofi Aventis, Lantus.
 2004 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina
“glulisina” Apidra da Sanofi Aventis.
 2006 Aprovação para uso clínico nos EUA da insulina
análoga Levemir “detemir” da Novo Nordisk.
DIABETES CARE, DIABETES CARE, VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009
VOLUME 32, NUMBER 1, JANUARY 2009
Insulina reduz a glicose sanguínea

 Insulina
 único hormônio que pode produzir hipoglicemia

 Glucagon, adrenalina, cortisol e hormônio do

crescimento
 hormônios que se contrapõem aos efeitos da
insulina e elevam a glicose sanguínea
normal pancreas
Células Beta das Ilhotas de
Langerhans
Síntese e Secreção de Insulina Estimulada pela
Glicose
Secreção da Insulina
GLUT-2 ACh
M2
+ -
- metabolismo
+
- da glicose
+ IP3
+ -
+ - ATP somatostatina
RE
+ Ca2+
K X K+ X liberação
CKSA grânulo
de insulina α2 NA
Ca
++ Ca2+
CCVD ATP cAMP ?
β2

NA
 Biossíntese e Armazenamento
da Insulina
Polipeptídio de duas cadeias ligadas por
dissulfeto produzido pela clivagem do “peptídio-
C” da proinsulina
 a preproinsulina é o produto do gene da insulina

Proinsulina armazena-se na forma de grânulos

citosólicos de secreção durante a maturação
 controlada por íons de Zn
 produção e armazenamento equimolar de peptídio-C
 Preproinsulina
Peptídio marcador
Peptídio C

ponto de
corte

cadeia-α
COOH
S
NH2 S
S S ponto de
S corte
S

cadeia-β
Estrutura da Insulina Humana
 Fatores Controladores
 Glicose sangüínea; mais importante
 captação via transportador GLUT-2
 necessário metabolismo da glicose
 bifásico; fase aguda, fase tardia
 Atividade autonômica
 Beta-2 e M2 eleva, alfa-2 reduz a glicose
 Potenciação fisiológica
 amino-ácidos (Lys, Leu), AGL, cetonas
 GIP, gastrina, CCK, VIP, enteroglucagon
 Modulação Farmacológica
 Várias drogas influenciam diretamente a
liberação da insulina
 estimulantes
» bloqueadores alfa-2, agonistas beta-2,
teofilina, sulfoniluréias

 inibidores
» diazóxido, tiazidas, ácido etacrínico,
furosemida, fenitoína
 Mecanismo de Ação da Insulina
 Ligação ao receptor da
insulina
 multimérico; sub-unidades
2-alfa/2-beta
 inicia internalização do
complexo ligante:receptor
 Produz ativação gênica e
da tirosina cinase
 IRS-1 é o substrato
principal; mutações podem
produzir resistência à
insulina
Glicosilação Protéica: HbA1C
 Hiperglicemia
Hemoglobina A1c
Importante marcador de exposição prolongada a
níveis altos de glicose.
Hemoglobina torna-se glicosilada
t1/2 120 dias
Usada para monitorar objetivos terapeuticos
Sorbitol
Produzido à partir da glicose pela aldose redutase
Possui atividade osmótica e causa dano aos tecidos
Farmacodinâmica da Insulina
 Afeta as principais vias metabólicas
 carbohidratos, lipídios, proteínas

 Principais tecidos alvo

 fígado, tec. adiposo, e músculos esqueléticos

 Reduz a produção hepática de glicose

 reduz a gliconeogênese, glicogenólise,
cetogênese, (e síntese do glicogênio)
Farmacodinâmica da Insulina
 Células musculares
 aumenta a captação da glicose GLUT-4,
oxidação da glicose, síntese de glicogênio,
captação de aminoácido, síntese protéica
 reduz a glicogenólise, liberação de aminoácidos
 Adipócitos
 aumenta a captação de glicose, síntese de
triglicerídios, reduz a liberação de AGL e glicerol
Cetogênese
A insulina inibe a lipase
A insulina inibe a formação do glicerol (substrato
para a gliconeogênese) e ácidos graxos livres
(substratos para a formação de corpos
cetônicos)
Deficiência relativa ou absoluta de insulina
promove lipólise e formação de corpos cetônicos
Resultado: cetonemia, cetonúria, hálito cetônico,
poliúria devido à perda de sódio e água na urina
Cetoacidose diabética
Farmacodinâmica da Insulina

Efeito final
 Produzir hipoglicemia e aumentar
o armazenamento de energia nos
músculos, tecido gorduroso e
fígado
 Farmacocinética da Insulina
 Inativa por via oral
 administrada parenteralmente; sc or im; iv em
emergência

 Meia-vida plasmática < 9 min

 Inativação pelo fígado e rins

Preparações Comerciais de Insulina

 Duas Fontes
 animal (boi ou porco; “pico-único” v.
“monocomponenete”)
 humana (E. coli recombinante v. semi-sintética
porcina modificada)
 Classificações
 rápida- (regular; Insulina lispro; insulina aspart) ,
intermediária- (NPH, lenta) , ação lenta
(ultralenta)
 início de ação, respectivamante .25-1 h, 1-2 h, 4-
6h
Preparações Comerciais de Insulina I
PERFIL DE AÇÃO (horas)
INSULINAS HUMANAS
Início Pico Duração Efetiva Duração Máxima
Ultra-Rápida (UR) < 0,25 0,5-1,5 3-4 4-6
Rápida (R) 0,5 - 1,0 2-3 3-6 6-8
NPH (N) 2-4 6-10 10-16 13-14
Lenta (L) 2-4 6-12 12-18 16-20
Ultralenta (U) 6-10 10-16 18-20 20-24
Glargina 4 Não tem 24 24
PERFIL DE AÇÃO (horas)
INSULINAS ANIMAIS
Início Pico Duração Efetiva Duração Máxima

Rápida (R) 0,5-2,0 3-4 4-6 6-10

NPH (N) 4-6 8-14 16-20 20-24
Lenta (L) 4-6 8-14 16-20 20-24
Ultralenta (U) 8-14 Mínimo 24-36 24-36

Análogos de insulina
* Adaptado de: Medical management of type 1 diabetes – 3rd edition - 1998 - American Diabetes Association
Usos Terapêuticos da Insulina
 Único uso terapêutico é no tratamento do DM
 diag.: teste de tolerância à insulina da secreção de GH
 O objetivo é o controle da glicemia e normalização
do metabolismo
 a normalização é difícil
 geralmente auto-administrada (existem também sistemas
mecânicos de administração)
» regimes giram em torno da alimentação, exercícios,
dormir; “misto” mais comum
Efeitos Adversos e Toxicidade do
Uso da Insulina
 Relacionados Principalmente com doses elevadas
 problema mais grave: hipoglicemia
 diversos fatores (jejum, exercícios, doenças, estresse, drogas)
podem influenciar a sensibilidade à insulina exógena
 pode resultar em coma
 tratamento; dar glicose (oralmente, ou iv se comatoso) ou
glucagon seguido de glicose
 distinção obrigatória entre as causas de coma
» Não Cetótico Hiperosmolar vs. hipoglicêmico
Efeitos Adversos e Toxicidade do
Uso da Insulina - 2
 Reações alérgicas à insulina (raras);
 urticária, angioedema, anafilaxia

 Lipodistrofia; alterações na gordura subcutânea nos

locais de repetidas aplicações

 Resistência à insulina
 anticorpos ativadores, glicocorticóides anormais,
irresponsividade tecidual devido ao excesso de insulina
 Interações Devido ao
Metabolismo da Glicose e DM
 Interações hipoglicemiantes
 Álcool X insulina ou hipoglicemiantes orais
 Salicilatos, oxitetraciclina, IMAOs e insulina
 Interações hiperglicemiantes
 glicocorticóides, fenotiazinas, benzodiazepinas
 diuréticos tiazídicos podem reduzir a tolerância à
glicose
» sobretudo pelo efeito direto nas células beta
 Interações Devido ao Metabolismo da
Glicose e DM - 2
 Diazóxido
 Usado para tratar hipoglicemia (insulinomas)
» inibe a liberação da insulina
» Estimula a liberação de catecolaminas
» Aumenta a produção hepática da glicose
 Propranolol é contraindicado para diabéticos,
exceto pós-IAM
 Bloqueia os efeitos compensatórios da adrenalina
 Biossíntese do Glucagon
 Glucagon, e vários peptídios semelhantes derivam-
se do mesmo precursor; preproglucagon

 Proteases tecido-específicas determinam que

produto será produzido por qual célula

 Glucagon é um peptídio de cadeia simples (29aa)

Armazenamento e Secreção do
Glucagon
 Glucagon é armazenado em grânulos
secretórios das células Alfa pancreáticas

 Glicose é o mediador mais importante da

sua secreção
 glicose, somatostatina e AGL inibem sua
liberação
 aminoácidos, hormônios intestinais, agonistas
Beta-2 e M2 estimulam sua liberação
Mecanismo de Ação do Glucagon

 Liga-se aos seus receptores na superfície

celular
 ativa a adenil-ciclase (aumenta o AMPc) via
proteína-G estimulante
 AMPc induz expressão do gene PEPCK

 PK-A ativa a fosforilase e inativa a

glicogênio sintetase hepática
Farmacocinética do Glucagon

 Administração parenteral

 Meia-vida plasmática cerca de 9 min

 Degradado pelo fígado, rins, plasma

Farmacodinâmica do Glucagon
 Ações principais
 estimula o metabolismo hepático dos carbohidratos
» Aumenta a glicogenólise e a gliconeogênese,
reduz a síntese de glicogênio
 estimula a liberação da insulina (adrenalina com
doses elevadas)
 estimulação cardíaca
» aumenta a contratilidade, pouco efeito na
frequência
Usos Terapêuticos do Glucagon

 No tratamento da hipoglicemia
 recomendado para pacientes comatosos,
preferencialmente Tipo-I
 sem eficácia na crise hipoglicêmica secundária à
depleção das reservas de glicogênio
 meia-vida curta facilita seu uso em condições de
hipoglicemia crônica
Usos Terapêuticos do Glucagon- 2

 Doenças Cardiovasculares
 algumas vezes é usado para contrabalançar os
efeitos metabólicos de altas doses de beta-
bloqueadores

 Diagnóstico
 doença de armazenamento do glicogênio;
feocromocitoma, insulinoma

 Relaxamento GI em radiologia
Efeitos Adversos e Toxicidade do
Glucagon

 Principalmente náusea e vômito

 Pode ocorrer hipocalemia
 Pramlintida
Pramlintida (Symlin); análogo sintético da
amylina
Mecanismo de Ação:
- inibe a secreção do glucagon
- retarda o esvaziamento gástrico
- promove a saciedade e a perda de peso
Pros: reduz a GPP, reduz a A1c 0.5 % e
promove perda de peso
Conts: intolerância GI, hipoglicemia, mais uma
injeção e custo