PUTEVI PRIMJENE, RESORPCIJA I RASPODJELA LIJEKOVA

Dva osnovna procesa koja odredjuju konc. lijeka u svakom trenutku i na svakom mjestu u organizmu su: 1. Transport molekula lijeka 2. Hemijska transformacija 1. Transport molekule lijeka- na dva naina: 1. prenos u vedoj koliini (bulk flow,npr u krvotoku) 2. Prenos difuzijom - zavisi od : - liposolubilnosti lijeka - veliine molekule

Kretanje molekula lijeka kroz delijske barijere

4 glavna naina za prolaz malih molekula kroz delijske membrane : 1.DIFUZIJA DIREKTNO KROZ LIPIDNI DVOSLOJ 2.Difuzija kroz vodom ispunjene pore akvaporini 3.TRANSMEMBRANSKIM NOSAIMA 4.Pinocitozom

DIFUZIJA KROZ LIPIDNI DVOSLOJ

pH i jonizacija
Broj molekula koji prolazi kroz membranu, odredjen je: 1. koeficijentom permeabilnosti (na njega utiu particioni i difuzioni koeficijent) 2. koncentracijskim gradijentom mnogi lijekovi su slabe baze ili kiseline, te postoje u jonizovanom i nejonizovanom obliku Jonizovani oblici- niska liposolubilnost Nejonizovani oblici- dostiu jednaku konc u svim prostorima jer prolaze kroz membranu - Jonizacija utie na : - brzinu kojom lijekovi prolaze kroz membrane - na ravnotenu raspodjelu molekula lijeka izmedju vodenih prostora, ukoliko izmedju njih postoji razlika u pH Npr. resorpcija ASPIRIN-a (kiseli lijek)

TRANSPORT POSREDOVAN NOSAIMA

Ovakvi transportni sistemi uglavnom ukljuuju molekule nosae tj. transmembranski proteini koji vezuju jedan ili vie molekula ili jona, mijenjaju konformaciju i oslobaaju ih sa druge strane membrane. Transportni sistemi mogu da funkcioniu pasivno (olakana difuzija-transport se vri niz njihov EH gradijent) i aktivno (spregnuti sa EH-im gradijentom Na+ ). Kod proste difuzije brzina transporta raste proporcionalno sa koncentracijskim gradijentom. Kod aktivnog transporta pri visokim koncentracijama liganda moe dodi do saturacije nosaa pa brzina transporta dalje ne raste. Postoji mogudnost kompetitivne inhibicije transporta (pr. lijekovi koji inhibiraju deponovanje specifinih neurotransmitera u nervni zavrecima). Nekoliko je mjesta u organizmu gdje je od znaaja transport lijekovima posredovan nosaima, a to su : renalni tubuli, bilijarni trakt, krvno-modana barijera i gastrointestinalni trakt (pr. G-glikoprotein igra vanu ulogu u resporpciji, raspodjeli i eliminaciji lijekova ). Dva su faktora veoma bitna za raspodjelu i eliminaciju lijekova : 1. Vezivanje za proteine plazme 2. Raspodjela u masno i ostala tkiva

VEZIVANJE ZA PROTEINE PLAZME

Pri terapijskim koncentracijama, vedina lijekova je prisutna u plazmi uglavnom u vezanom obliku (veoma mala koliina je nevezana-farmakoloki aktivna). Najznaajniji protein plazme za kojeg se vezuju proteini plazme je albumin za koga se vezuju kiseli lijekovi,npr. varfarin-NSAIL, i neki bazni lijekovi, hlorpromazin- triciklini antidepresiv. Ostali znaajni proteini su -globulin i kiseli glikoprotein koji vezuju neke bazne lijekove (hitin). Stepen vezivanja lijeka za proteine zavisi od : 1. Koncentrecije slobodnog lijeka 2. Afiniteta za vezno mjesto na proteinu 3. Koncentracije proteina Za vedinu lijekova koncentracija vezanog lijeka mijenja se proporcionalno sa koncetracijom slobodnog lijeka i ne dolazi do saturacije poto je potrebna niska koncentracija za terapijski efekat.(pr. albumin, 0.6 mmol/l, kapacitet za veznje lijeka-1.2 mmol/l). Neki lijekovi (tolbutamid i neki sulfonamidi) ispoljavaju svoje djelovanje tek pri onim konc. u plazmi pri kojima se vezivanje za proteine pribliava saturaciji (konc. slobodnog lijeka dalje raste neproporcionalno u odnosu na vezani lijek) Izmeu lijekova moe se javiti kompeticija, tj. primjena lijeka B moe smanjiti vezivanje lijeka A pa se stoga konc. slobodnog lijeka A poveda (sulfonamidi izazvaju taj efekat jer se pri terapijskim konc. vezuju za oko 50 % veznih mjesta).

RASPODJELA U MASNO TKIVO I OSTALA TKIVA

Masno tkvio predstavlja veliki nepolarni prostor. Dva su faktora koja ograniavaju kumulaciju lijekova u masno tkivo : 1. Efektivni particioni koeficijent masno tkivo:voda 2. Slaba prokrvljenost masnog tkiva (manje od 2% ukupnog minutnog volumena) Efektivni particioni koeficijent mast:voda je za vedinu lijekova nizak (morfin je liposolubilan ali je EPK mast:voda 0,4). Tiopenton sa druge strane ima EPK 10 pa je njegova upotreba, kao intravenskog anastetika za kratkotrajno iniciranje anestetika, ograniena. Pri akutnoj primjeni veoma je mali broj lijekova (opti anastetici) sposoban za kumulaciju u masno tkivo. Meutim, pri hroninoj upotrebi liposolubilnih lijekova kumulacija u masno tkivo je esto znaajna (benzodiazepini). Kesnobiotici kao to su insekticidi pri hroninoj izloenosti moe se kumulirati u ovaj prostor. Antimalarijski lijek hlorokin (koristi se u terapiji reumatidnog artritisa) ima veliki afinitet za melanin pa se pri produenom lijeenju ovim lijekom kod pacijenata moe javiti retinopatija (zbog njegovog nakupljanja u melaninskim granulama mrenjae). Tetraciklini se sporo akumuliraju u kostima i zubima, zbog velikog afiniteta za kalcijum pa se ne primjenjuju kod djece. Amjodaron antiaritmik nagomilava se u jetri, pludima i u masnom tkivu.

Dispozicija(rasporeivanje) lijeka
Glavni putevi primjene lijeka su: Per os(oralni) Sublingvalni Rektalni Primjena na druge epitelne povrine(koa, ronjaa, nazalna sluznica) Inhalacioni Injekcioni Supkutani Intramuskularni Intravenski Intratekalni

Dispozicija lijeka moe se podijeliti u 4 faze: Resorpcija sa mjesta primjene Distribucija unutar organizma Metabolizam Ekskrecija

 75% per os primjenjenog lijeka resorbuje se za 1-3 sata. Najvaniji faktori koji to mogu promjeniti su:
gastrointestinalni motilitet splanhiki protok krvi veliina estica i formulacija lijeka fiziko-hemijski faktori

Bioloka raspoloivost lijeka

Izraz bioloka raspoloivost oznaava dio per os primjenjenog lijeka koji prelazi u sistemsku cirkulaciju,uzimajui u obzir i resorpciju i lokalnu metaboliku transformaciju. Bioloka raspoloivost nije iskljuivo karakteristika preparata lijeka,ve razlike u aktivnosti enzima u zidu crijeva ili jetri u ph u elucu,takoe utiu na bioloku raspoloivost. Ako se lijek potpuno resorbuje za 30 minuta njegova max.conc.u plazmi e imati mnogo veu vrijednost nego da je resorpcija sporija. Sublingvalna primjena: Je korisna kada je potrebno postii brzo djelovanje (npr.gliceril trinitrat,direktno ulazi u sistemsku cirkulaciju). Rektalna primjena: Mogu se primjeniti lijekovi koji treba da djeluju lokalno kao i lijekovi koji treba da ispolje sistemske efekte, (npr.diazepam kod djece u status epilepticusu). Primjena na kozi: Primjenjuju se lijekovi kada se eli postii lokalni efekt na koi,(npr.povrinski primjenjeni steroidi). Nazalni sprejevi: Neki analozi peptidnih hormona su neaktivni ako se daju per os jer se brzo razgrauju u gastrointerstinalnom traktu,ali se u dovoljnoj mjeri resorbuju kroz nazalnu sluznicu da bi se ostvario terapijski efekat.

Kapi za oi: Mnogi lijekovi se primjenjuju u obliku kapi za oi,lijek moe djelimino da se resorbuje iz oka i pree u sistemsku cirkulaciju pri emu se javljaju neeljeni efekti. Primjena inhalacijom: Lijekovi koji treba da ispolje svoj efekt u pluima primenjuju se inhalaciono u obliku aerosola,(glukokortikoidi i bronhodilatatori primjenjuju se na ovaj nain da bi se postigla visoka lokalna koncentracija u pluima a sistemski neeljeni efekti sveli na minimum. Injekciona primjena: Subkutana ili intramuskularna injekcija lijeka obino proizvodi bri efekat nego per os primjena,ali brzina resorpcija mnogo zavisi od mjesta davanja injekcije i lokalnog protoka krvi. Metode za odlaganje resorpcije: Dodatak adrenalina lokalnim anesteticima smanjuje reasorpciju anestetika,produava anestetiki efekat i smanjuje sistemsku toksinost. Upotreba relativno nerastvornih sporooslobaajuih oblika koji se iniciraju u obliku vodene suspenzije ili kao uljani rastvor(prokain penicilin). Subkutana implantacija vrstih peleta gdje je brzina reasorpcije proporcionalna povrini implantata. Intratekalna injekcija: Iniciranje lijeka u subarahnoidalni prostor koristi se za postizanje nekih specijalnih terapijskih ciljeva.Metotreksat se primjenjuje na ovaj nain u lijeenju nekih oblika leukemije kod djece da bi se sprjeio recidiv u CNS.