Inmunologa II Dra.

Mara Guadalupe de la Cruz Galicia

Equipo 7 Juan Becerra Rodrguez Felipe Castillo Rodrguez Carolina Mireles Falcn Cinthia Serna Lugo

Sealizacin en Linfocitos

Linfocitos

Las citocinas son protenas reguladoras de peso molecular bajo o glucoprotenas secretadas por globulos blancos y varias otras clulas en el cuerpo en respuesta a diversos estmulos. Estas protenas ayudan a regular el desarrollo de clulas inmunitarias efectoras, y algunas citocinas poseen funciones efectoras directas propias.

Citocinas

Efectos de las citocinas en la hematopoyesis

Las que interactan sobre progenitores multipotenciales.

Citocinas en la hematopoyesis

Las que interactan sobre progenitores asignados a una lnea.

Las que tienen poco efecto en s, pero aumentan o inhiben en grado muy notable los efectos de las citocinas precedentes.

Pleiotropa

GM-CSF

Precursores multipotenciales Precursores asignados

Redundancia

IL-3/GMCSF

Proliferacin de las HSC

Las citocinas actan en una red interactiva de colaboracin.

Factores de crecimiento especficos

Factores de supervivencia

Receptores de citocinas y transduccin de seales

Unin a citocina

Transduccin de seal

Familias de los receptores de citocinas

Especfica

Compartida

Especfica Compartida

Especfica

La activacin de la PTK es el primer paso de la transduccin

VAS DE SEALIZACIN

Protenas citoslicas Cinasas de la familia Src

Contienen dominios SH2

Fijar protenas con residuos fosforilados de tirosina

Se forma un complejo de sealizacin de componentes mltiples

Activa protenas de la familia Ras

Activa la protencinasa Mek y MAPK

Activa la cinsasa Raf

GDP

GTP

MAPK migra al interior de ncleo donde fosforila a las protenas reguladoras de la transcripcin

Aumento de la proliferacin celular

Activacin de genes Cambios en la organizacin citoesqueltica
Que promueven la migracin y la funcin de las clulas hematopoyticas

Jak1

Tyk2

Familia de la cinasa Janus

IL-2R Jak2

Jak3

Cada una de las cuales se relaciona de modo especifico con las colas citoplsmicas de una ms subunidades receptoras

Jak

El enlace de la citocina aproxima a las subunidades del receptor y permite que las protenas Jak se fosforilen y activen entre s. Son una familia de factores activadores de la transcripcin.

Protena sStat

Poseen dominios SH2 y por tanto se reclutan a la vecindad de un receptor activado cuando sus cinasas se vuelven activas.

SOCS

Protenas que bloquean la va de sealizacin Jak/Stat

Se fijan e inhiben directamente las cinasas Jak. Existen ocho protenas SOCS, algunas de las cuales (como SOCS1) parecen inhibir todos los miembros de la familia Jak, en tanto otras ejercen efectos ms limitados.

Se puede predecir que lo primero con lo que cuenta un progenitor hematopoytico es la expresin de subunidades de receptores y protenas Stat que permiten la respuesta a citocinas especficas.

Las distintas citocinas se fijan a receptores de estructuras similares los cuales activan a los mismos tipos de molculas de sealizacin.

Esto explica por qu la ausencia de una o varias citocinas tienen un efecto mnimo sobre la hematopoyesis in vivo.

NF-kB

Es un factor de transcripcin nuclear requerido para la expresin de genes especficos en los linfocitos B.

Incluye cinco factores de transcripcin relacionados entre s y que controlan toda una batera de respuestas celulares a las citocinas y otros estmulos del medio.

Las protenas NF-kB existen como dmeros y que normalmente se encuentran en estado inactivo dentro del citoplasma unidos a protenas inhibidoras llamadas en conjunto familia I-kB.

Estmulos inician la cascada de sealizacin que llevan a la fosforilacin de las protenas I-kB para despus ser degradadas rpidamente.

Los dmeros NF-kB son entonces liberados y se desplazan hacia el ncleo, donde se fijan y activan a genes especficos.

Se induce la proliferacin celular, la activacin de funciones celulares particulares o apoptosis.

GDP

GTP

Un efecto final de muchas citocinas, protenas de la MEC (matriz extracelular) e interacciones clula a clula

Influyen

Sobre la velocidad de divisin de las clulas hematopoyticas

o Secuencia de eventos que se producen en una clula durante cada ciclo de mitosis.

Se divide en fases secuenciales G1, S, G2 y M

M es la fase de la mitosis S es la fase de sntesis del ADN G1 es el lapso entre la mitosis que ha dado origen a la clula y la fase S, durante la G1 la clula se prepara para la sntesis de ADN G2 es el lapso entre la fase S y la mitosis que dar origen a dos clulas hijas; durante G2 la clula se prepara para la divisin mittica en dos clulas hijas

Puntos de Verificacin o Control

Requerimientos

Son puntos de transicin o limite entre las distintas fases

Terminacin de la sntesis o la reparacin del ADN

Si el ADN esta daado el ciclo se detiene en uno de estos dos puntos

* Hay tres clases principales de protenas implicada en la regulacin del punto de verificacin

Ciclinas Cinasas (dependientes de ciclina) Los inhibidores de CDK

La progresin a travs de G1 tambin se caracteriza por la acumulacin de otros factores de transcripcin las protenas:

Fos Jun C-Myc

Actan en otros genes requeridos para la replicacin de ADN

Inhiben la progresin G1/S

Dao del DNA

Aumenta por radiacin ultravioleta o gamma, quimioteraputicos

La regulacin del ciclo celular se realiza principalmente en los puntos de verificacin. En los puntos de verificacin se deben cumplir requerimientos especficos (terminacin de sntesis de ADN o reparacin de ADN) antes de que pueda pasar a la fase siguiente. 3 tipos de protenas implicadas directamente en la regulacin del punto de verificacin: ciclinas, CDK Y CDKI. Los complejos de ciclinas-CDK sufren fosforilacin; por lo tanto hay activacin de genes especficos. La integridad del ADN cromosmico se controla por la protena p 53 que activa p 21 para bloquear la progresion de G1/S hasta repararse el dao. Las mutaciones en p53 pueden producir diferentes tipos de cncer.

Apoptosis

Suicidio de clulas en respuesta de seales ambientales o internas, tambin conocido como muerte celular programada.

Para que sirve?

Necesaria para mantener equilibrada poblacin de clulas.

Da forma y mantenimiento a otros tejidos

Defensa del organismo limitando su propagacin de virus

 Una clula en apoptosis muestra cambios morfolgicos caractersticos: La clula se retrae al compactarse su ncleo y citoplasma. Desaparecen micro vellosidades as como su apariencia superficial Se desprenden fragmentos de citoplasma de su superficie como pellizcados (Vesiculacin)

Necrosis
Difiere mucho de la apoptosis. Forma de muerte celular accidental, donde la clula agonizante se edematiza y despus explota. Diseminando su contenido a las clulas vecinas y haciendo mas daos.

Caspasas
Activacin de proteasas citoplasmticas llamadas caspasas, por que tienen una cistena esencial en sus sitios activos y predileccin en cortar sus protenas blanco en residuos aspartato particulares. Se encuentran normalmente en el citoplasma en forma de grandes precursores inactivos conocidos por procaspasas.

 Se activaran al ser cortados proteolticamente, casi siempre por otras caspasas. Activacin de cascada de caspasas.

 Las caspasas activadas atacan a otras protenas celulares y rompen: Protenas estructurales de la matriz nuclear y del citoesqueleto. Protenas que participan en adhesin celular. Facilita fagocitosis. Activan de manera proteoltica una endonucleasa celular que ataca y degrada el DNA cromosmico. Numerosas molculas de sealizacin, reguladores de ciclo celular y factores de transcripcin sufren degradacin.

Inhibidores de apoptosis
Hallazgo de frmacos que inhiben las caspasas previenen la apoptosis. Las clulas humanas codifican cuatro protenas interrelacionadas, llamadas inhibidores de apoptosis(IAP) Esta misma estrategia utilizan algunos poxvirus y herpesvirus

Fas (CD95)
Muchas clulas expresan Fas cuando se encuentran propensas al suicidio. Posibilitan su destruccin por otras clulas que expresan ligando de Fas (FasL) Ocasiona el hacimiento de los receptores Fas, cuyas colas citoplasmticas se unen a protenas adaptadoras especificas en el citoplasma

 Estos adaptadores se unen y activan a la procaspasa-8 que desencadenara el resto de la cascada de caspasas y conducir a una apoptosis rpida.

Citocromo c
Componente de la cadena de trasporte de electrones que al entrar en el citoplasma activa la cadena de caspasas. El citocromo c produce este efecto al unirse con una protena cistlica formando as un complejo que activa a la caspasa-9

 Segunda protena liberada. Es capaz de inducir colapso nuclear, desintegracin cromosmica y otros signos de apoptosis a travs de vas desconocidas que no requieren la accin de caspasas. Tambin causa que el lpido fofatidilserina, que se encuentra en la cara interna de la membrana plasmtica, quede expuesta en la superficie celular. Promueve el engullimiento de la clula agonizante.

Factor Inductor de apoptosis (AIF)

Familia de Bcl-2
Las vas mitocondriales de apoptosis se encuentran estrictamente controladas por protenas citoplasmticas relacionadas con la oncoproteina humana Bcl-2 Todos los miembros comparten secuencias de aminocidos conservados y tienden a autodimerizarse.

 Su estructura recuerda a las de ciertas protenas que forman poros en bacterias. Tanto Bax como Bcl-2, han sido observados formando canales inicos. Estas habitan normalmente en el citosol, aunque se movilizan hacia las mitocondrias. Por el contrario Bcl-2 y BclXL pueden interferir con la activacin de la caspasa 9.

 Adems, la apoptosis en las clulas hematopoyticas se relaciona estrechamente con el ciclo celular. En este proceso las clulas acumulan protenas especificas a G1, como c-Myc, que inicia la muerte celular bajo estas condiciones Otro regulador critico del ciclo celular, p53, si el dao del DNA se desencadena, el p53 inicia la apoptosis y elimina la clula lesionada para beneficio del husped.