Analgsicos Opiides e Antiinflamatrios No Esteroidais (AINES)

Daniel Damiani Acadmico de Iniciao Cientfica HCFMUSP UNISA. Monitor de Farmacologia 2003.

Introduo
Frmacos utilizados para o controle da dor. Divididos em 4 principais categorias:
Analgsicos Opiides (Atuao no SNC). Analgsicos No Esteroidais (AINES) Atuao central e perifrica. Anestsicos Locais (Atuao perifrica). Diversos frmacos de ao central:
Antidepressivos (Amitriptilina) Frmacos para dores especficas:
Carbamazepina (Neuralgia do Trigmio) Ergotaminas (Enxaqueca)

Mecanismo da Dor - Nocicepo

Neurnios nociceptivos ativados por estmulos mecnicos, trmicos e qumicos. So ativados quando h probabilidade de leso tecidual. Neurnios aferentes em sua maioria so fibras C nomielinizadas Nociceptores polimodais C. Dor Crnica. Fibras A mielinizadas Dor Aguda. Aferem para o corno dorsal da medula. Neurotransmissores envolvidos: diversos neuropeptdeos como Substncia P e CGRP.

Vias Nociceptivas Mecanismo da Dor

Formao de NO

(+) Atividade Fibras nervosas PMN fibras lentas do tipo C Anestsicos Locais
Liberao de Mediadores: BK, 5-HT, PGs, Histamina, Tromboxano, Substncia P

Opiides (Morfina) (-)

Estmulo Nocivo

Despolarizao Neuronal (-)

Sdio ROC Repouso Repouso Cloreto Sdio VOC

DOR
(-)

Potssio

(-) (+) Analgsicos

Produo de NGF

Liberao de Neuropeptdeos

Encefalinas GABA

Inflamao

Leso Tecidual Mediadores qumicos perifricos da dor e da hiperalgesia

Leso
Produz Edema Bradicinina

Mastcito

Tecido

Potssio

Substncia P

Prostaglandinas Histamina

Sinal Nocivo

Sinal Nocivo

Substncia P Vaso

Medula Espinhal

Conceitos Importantes
Hiperalgesia: maior resposta dolorosa ao estmulo nocivo. (Prostaglandinas, Histamina, Substncia P, Bradicinina). Correlao com a neuroplasticidade talmica. Inflamao Neurognica. Alodinia: dor evocada por estmulos no-nocivos.

H um componente emocional (angstia da dor) envolvido na sensibilidade dolorosa h interaes com o giro do cngulo distinto do crtex somatossensorial. Dor Neuroptica: caracterizada por uma sensao dolorosa contnua, crnica e intensa sem qualquer relao com leses teciduais. Muito observada em AVC e Esclerose Mltipla. Analgesia: supresso da dor por mecanismos intrnsecos ou extrnsecos (farmacolgicos).

Analgsicos Sistema de Analgesia Intrnseca via Opiides

Crtex Cerebral Tlamo Hipotlamo

OPIIDES (++)

Substncia Cinzenta Periaquedutal

OPIIDES (+) Ncleo da Rafe Magna Locus ceruleus Ncleo Reticular Paragigantocelular Encefalina (-) 5-HT (-) NA (-) Corno Dorsal

OPIIDES (-)

OPIIDES (-)

Periferia

Analgsicos Opiides
O termo opiide aplica-se a qualquer droga (intrnseca ou extrnseca) semelhante Morfina. Receptores Opiides:
Analgesia
Supramedular: Medular: , ,

Depresso Respiratria: Reduo da Motilidade Gastrointestinal: , , Aumento do Apetite: , , Moduladores da dopamina e ACh down regulation

Frmacos Opiides
Anlogos da Morfina:
Morfina Hidromorfona Diamorfina (Herona) Codena

Derivados Sintticos:
Fentanil e Petidina (Dor intensa via IV). Metadona (Ao mais prolongada). Etorfina (Semelhante morfina Med. Veterinria).

Antagonistas Opiides:
Naloxona Naltrexona

Frmacos Opiides
Peptdeos Endgenos:
Pr-pio melanocortina (POMC) Pr-dinorfina Pr-encefalina -endorfina
Sinal ACTH Melanocorticotrofina -lipotrofina

-melanotrofina
-melanotrofina Encefalina Endorfina

Frmacos Opiides
Efeitos da morfina:
Analgesia muito potente com reduo do fator emocional da dor. Euforia e bem estar. Orgasmo abdominal se administrada via IV. Depresso respiratria. Supresso da tosse. Nuseas e Vmitos (rea postrema do assoalho do IV ventrculo). Constrio pupilar. (importante para o diagnstico de intoxicao por herona/morfina). Constipao. Outros: hipotenso, broncoconstrio, urticrias e prurido.

Frmacos Opiides
Dependncia Fsica-Psicolgica e Tolerncia. Sndromes de Abstinncia muito graves. Antagonistas Opiides:
Bloqueiam os receptores MOP, KOP e DOP. Aumentam a dor clnica. Naloxona reverte muito rapidamente a analgesia e depresso respiratria opiide.

Abordagens Diferenciadas Promissoras

Inibidores da encefalinase Tiorfan Inibem a degradao dos opiides endgenos. Somatostatina, calcitonina Via Intratecal. Antagonistas da Substncia P.

Antiinflamatrios No Esteroidais (AINES)

Agentes Antiinflamatrios
Glicocorticides (AIES). Antiinflamatrios No Esteroidais (AINES).
Amplamente utilizados. Existem mais de 50 AINES diferentes. Nenhum deles atua na modificao dos sinais da inflamao. Praticamente todos estes possuem efeitos indesejveis. Efeito AAA: Antiinflamatrio, Antipirtico e Analgsico.

Metabolismo de Fosfolipdeos - SFA

cido Linolico Fosfolipdeos
Fosfolipase A2 Eicosanides: -Prostaglandinas -Tromboxanos -Leucotrienos

TXA2
Tromboxano Sintetase

PAF cido Araqudnico

Ciclooxigenases COX-1 COX-2 5-lipooxigenase

PGG2

Peroxidase

PGH2

Prostaciclina Sintetase

PGI2

15-lipooxigenase

LTA4 LTC4 LTD4 LTB4

12-lipooxigenase

PGD2

PGE2

PGF2

LTE4

12-HETE

Lipoxinas AeB

Ciclooxigenases COX-1 e COX-2

COX-1 uma enzima constitutiva expressa na maioria dos tecidos, envolvida na homeostasia tecidual. Seu bloqueio esta relacionado com reaes indesejveis por parte dos AINES. COX-2 uma enzima induzida nas reaes inflamatrias por IL-1 e -TNF.
Mediador na formao de Prostaglandinas e Tromboxanos. So alvo dos AINES mais modernos.

AINES
Efeito Antipirtico:
Regulao trmica via hipotalmica. AINES reajustam o termostato hipotalmico. Inibio das Prostaglandinas de ao hipotalmica (PGE2).

AINES
Efeito Analgsico:
AINES so eficazes contra a dor. Diminuem a produo de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores. Eficazes: bursite, artrite, dor de dente, dor por metstases cancerosas, dores musculares e de origem vasculares. Utilizados nas cefalias como objetivo de diminuir a vasodilatao cerebral via prostaglandinas.

AINES
Efeito Antiinflamatrio:
Variam muito em potencial de ao: Indometacina, Piroxicans (fortes); Ibuprofeno (mdia); Paracetamol (pouca). Reduzem: Vasodilatao, Edema (vasognico) e Dor. Considerao: utilizao de AINES a longo prazo pode exacerbar a leso inflamatria por inibio das prostaciclinas e PGE2 que inibem a liberao de enzimas lisossomais, ativao linfoctica e formao de radicais livres.

AINES
Silicilatos:
Aspirina AAS - cido Acetilsaliclico
Utilizadas em distrbios cerebro-cardiovasculares. Reduo do cncer de clon e retal. Reduo do risco e aparecimento da doena de Alzheimer.

Diflunizal

cidos Acticos:
Diclofenaco Indometacina Tolmetina Sulindaco

AINES
cidos Propinicos:
Ibuprofeno Cetoprofeno Fenoprofeno Naproxeno

Fenamatos:
cido Mefenmico

Oxicans (Propriedades AAA):

Piroxicam Tenoxicam

AINES
Derivado do Para-aminofenol:
Acetaminofeno Paracetamol
Nvel de Acetaminofeno g/mL de plasma 500 Hepatotoxicidade Provvel 100 50 10 4 8 Nenhuma leso heptica esperada 12 20 24 Tempo (h) ps-ingesto

AINES
Derivados dos Pirazolnicos:
Fenilbutazona Antipirina Dipirona

Inibidores Seletivos da COX-2:

Celecoxib Celebra Etoricoxib Arcoxia Rofecoxib Vioxx

Antagonista dos Leucotrienos:

Zileuton
Inibem a 5-lipooxigenase Ativam a enzima FLAP

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