NEOPLASIAS IV

Bases Moleculares del

Cáncer (2da parte)
 CONTENIDO
1. Evasión de la apoptosis
2. Defectos en la reparación de ADN e
inestabilidad genómica
3. Telomerasas
4. Angiogénesis
5. Invasión y metástasis
6. Microambiente estromal
7. Disregulación genética
 1. Evasión de la apoptosis
 Inhibición de apoptosis es
una característica del
cáncer
 Sobreexpresión de BCL-2
(por translocación 18;14)
está asociada a inhibición
de apoptosis en linfomas
foliculares
 p53. Aumenta la
transcripción de genes
proapoptóticos (BAX)
 MYC desencadena
proliferación
 La resistencia a la
apoptosis puede darse por
mutación en genes AKT o
PTEN
APOPTOSIS
 2. Defectos en la reparación
del ADN
 Sindromes de inestabilidad genómica asociados a mutaciones
heredadas en proteínas reparadoras de ADN
 La inestabilidad genómica ocurre cuando se pierden los dos alelos
 La mutación de estos genes permite mutaciones en otros genes
durante la división celular
 Sistemas de reparación del ADN
– Reparación del emparejamiento
– Reparación de la escisión nucleotídica
– Reparación de la recombinación
 a) Defectos en la reparación
del emparejamiento de
nucleótidos
 Las proteínas reparadoras de
emparejamiento corrigen
defectos en el apareamiento de
nucleótidos
 La inestabilidad de
microsatélites es característica
de defectos en la reparación de
emparejamientos
 Vía principal en la génesis del
cancer colorectal hereditario no
polipósico (lado derecho)
 Patrón de herencia similar a
genes supresores tumorales
 Genes implicados: MSH2, MLH1,
PMS, PMS2
b) Defectos en la reparación de
la escisión de nucleótidos
 Lospacientes con
Xeroderma pigmentoso
desarrollan cánceres
cutáneos asociados a luz
UV por defectos en la
reparación de uniones
cruzadas de residuos de
pirimidina
c) Defectos en la reparación de
la recombinación homóloga
 La recombinación homóloga es un
defecto inducido por radiación
ionizante o formación de enlaces
cruzados de ADN
 Ataxia telangiectásica
– Hipersensibilidad a radiación
ionizante
– Transtornos neurológicos
– Neoplasias linfoides
– Déficit de ATM asociado a defecto en
la detección de rupturas del ADN y
detención del ciclo en G1 o
antiapoptosis
– Se estima que 1% de la población es
heterocigota para este gen y tendría
mayor riesgo de cáncer frente a dosis
habituales de Rx
 Anemia de Fanconi
 Sindrome de Bloom
 3. Telomerasas
 En cada división
celular se acortan
los telómeros
 La pérdida de
función de los
telómeros induce la
apoptosis
 En las células
germinales existe
función sostenida
de telomerasa
 Más de 90% de
cánceres tienen
actividad de
telomerasa
 4. Angiogenesis
 Indispensable para crecimiento
celular y metástasis
 Mecanismos:
– Replicación de precursores
endoteliales
– Gemación de capilares existentes
 Los vasos sanguíneos neoformados
son tortuosos, irregulares y más
permeables
 Mimetismo vasculogénico
 Los factores angiogénicos pueden
ser producidos por células tumorales
o por el medio ambiente tisular (e.g.
macrófagos)
 Los factores angiogénicos más
importantes son VEGF y TGFb
 Factores antiangiogénicos:
tumstatina, angiostatina,
endostatina
Events Leading to Angiogenesis and
Metastasis SIGMA-ALDRICH
 5. Invasión y Metástasis
 Son la principal causa
de mortalidad y
morbilidad del cáncer
 Fases:
a) Invasión de la matriz
extracelular
b) Diseminación vascular y
alojamiento de células
tumorales
 a) Invasión de la matriz
extracelular
 Separación de células
tumorales de la masa
tumoral: Inhibición de E-
cadherina, inhibición de
cateninas
 Unión a los
componentes de la
matriz: integrinas
receptoras de laminina,
fibronectina, colágeno,
vitronectina
 Degradación de la
matriz extracelular:
metaloproteinasas
 Migración de las células
tumorales: la
degradación de la MEC
estimula crecimiento,
angiogénesis y
quimiotaxis
 b) Diseminación
vascular
 En forma de
acúmulos basados
en uniones
homotípicas o
heterotípicas (con
plaquetas)
 Sobreexpresión de
CD44 favorece
alojamiento en sitio
metastásico
 Sitio de la metástasis
 Relacionado en parte con localización de tumor primario
 Existe un grado de tropismo no explicado por contiguidad:
– Carcinoma de próstata: hueso
– Carcinoma broncogénico: suprarrenales, cerebro
– Neuroblastoma: hígado, hueso
 Mecanismos de tropismo por órgano
– Expresión diferencial de receptores en células endoteliales
– Expresión de receptores de quimiocina CXCR4 en cáncer de mama
y de sus ligandos en ganglios linfáticos y tejido pulmonar
– Algunos órganos son muy resistentes a las metástasis: músculo
estriado, bazo (aunque son altamente vascularizados)
 Ezrina: gen necesario para la metástasis de
rabdomiosarcoma y osteosarcoma
 6. Microambiente estromal
 Escisión de colágeno tipo IV libera VEGF
 Degradación de laminina 5 produce un
fragmento proteolítico que favorece la
motilidad de la célula cancerosa
 El estroma es almacén de factores de
crecimiento que se liberan por acción de
MMP
 7. Disregulación de genes
asociados a cáncer
a) Cambios cromosómicos
b) Amplificación de genes
c) Cambios epigenéticos
d) Perfiles moleculares de las células
cancerosas
 a) Cambios cromosómicos Malignancy Translocation Affected Genes

 Las aneuploidías suelen

producirse tardiamente
Chronic myeloid leukemia (9;22)(q34;q11) Ab1 9q34
bcr 22q11

durante la carcinogénesis Acute leukemias

(AML and ALL)
(4;11)(q21;q23)

(6;11)(q27;q23)
AF4 4q21
L 11q23
AF6 6q27
 Importancia de los cambios MLL 11q23

numéricos o estructurales en Burkitt lymphoma (8;14)(q24;q32) c-myc 8q24

IgH 14q32

los cromosomas Mantle cell lymphoma (11;14)(q13;q32) Cyclin D 11q13

IgH 14q32

– Útil para identificar Follicular lymphoma (14;18)(q32;q21) IgH 14q32

bcl-2 18q21

oncogenes (BCL-2, ABL) y T-cell acute lymphoblastic

leukemia
(8;14)(q24;q11) c-myc 8q24
TCR-α14q11
genes supresores (10;14)(q24;q11) Hox 11 10q24
TCR-α14q11

tumorales (APC, RB) Ewing sarcoma (11;22)(q24;q12) Fl-1 11q24

EWS 22q12

– Valor diagnóstico y
pronóstico
 El cromosoma Filadelfia,
formado por traslocación
recíproca 9;22 es un ejemplo
de oncogen formado por
fusión de dos genes
separados
 b) Amplificación de genes
 La activación y
sobrexpresión de
oncogenes puede dar lugar
a reduplicación y
amplificación de sus
secuencias de ADN
 Detectada por FISH
 Genes frecuentemente
amplificados
– N-MYC: Neuroblastoma (25-
30%)
– Erb-2: Cáncer de mama
(20%)
– Ciclina D1: carcinoma de
mama, ca. de cabeza y cuello
y otros carcinomas
escamosos
 c) Cambios epigenéticos:
Hipermetilación
 La hipermetilación es la inactivación de un gen
(supresor tumoral) por mecanismos diferentes
de cambio de secuencia o estructurales
 Ejemplos de hipermetilación:
– p14 ARF: cáncer de colon y estómago
– p16 INK4a: diversos tipos de cánceres
– BRCA1: cáncer de mama
– VHL: carcinoma de células renales
– MLH1: cáncer colorrectal

 http://www.vidaza.com/corporateweb/vidazaus/homeB.nsf/Content/Mechanism
d) Perfiles moleculares de las células
cancerosas

 El perfil molecular se determina por microarrays

 Util para identificar subtipos pronósticos y marcadores
BASES MOLECULARES DE LAS MULTIPLES ETAPAS
DE LA CARCINOGENESIS