Anemiile

megaloblastice
Definitie
Grup de tulburari ale hematopoiezei caracterizate
de maturatie nucleara deficienta ca urmare a
afectarii sintezei de ADN
Cauza deficit de biocatalizatori :
vit B12 ( Cobalamina)
acid folic
Manifestare megaloblasti in MO, macro-
ovalocite in SP
Afectarea si a altor tesuturi epiteliu digestiv,
respitator, genitourinar
Clasificarea anemiilor
INDICI ERITROCITARI, FSP
VEM = 80-100 fl
Anemie normocitara
VEM < 80 fl
Anemie microcitara
VEM > 100 fl
Anemie macrociatara
Anemii macrocitare
Megaloblastice
Non- megaloblastice
(mai frecvente)
Carentiale Noncarentiale
vit B12
AF
Deficite ereditare
Tulb. dob. ale CSH
(SMD, ELA)
Anemii hemolitice
Anemii posthemoragice
Insuf hepatica
Hipotiroidism
Alcoolism
Acid folic
Aport zilnic - dieta 600-1000 g
Alimente principale
Legume verzi, fructe, ficat , oua
Prelucrare termica Labil termic
Necesar minim/zi 100-200 g
Rezerve in organism 10-12 mg (suficient ~4 luni)
Absorbtie
Duoden + jejeun; conversie in FH4
Circulatie enteroheaptica 90 g
Transport plasmatic Legat de albumina
Forma majore fiziol intracel
Derivati poliGlu redusi TH4-Glu(n)
Forma terapeutica Ac folic (pteroilglutamic)
Nivel seric 6-20 ng/ml
Figure 34-04
Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
Acid folic
Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH
4

forma redusa a AF
TH
4
coenzima in reactii care implica transferul
unor grupari cu un singur atom de carbon (C
1
):
metil, formil, metilen, metenil, formimino
TH
4
coenzima a timidilat sintetazei in reactia
de sinteza a deoxi- timidin monofosfatului
(dTMP) prin metilarea deoxi- uridin
monofodfatului = etapa obligatorie in sinteza
ADN
Vit B12 (Cobalamina)
Aport zilnic din dieta 7-30 g
Alimente Produse animale
Prelucrare termica Efect mic
Necesar minim/zi 1-2 g
Rezerve in organism 2-3 mg (suficient pt 2-4 ani)
Absorbtie Ileon; factor intrinsec
Circulatie enterohepatica 5-10
Transport plasmatic
Transcobalamine (TC I, II, III)
Forme fiziol intracel Metil-, deoxiadenosil- Cbl
Forma terapeutica Hidroxi-Cbl
Nivel seric 200-900 pg/ml
Figure 34-01
Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
-CH = cian Cbl
-OH= hidroxi Cbl
-CH
3
=metil Cbl
Vit B12 (Cbl)
2 forme vitaminice
CN- cobalamina
OH - cobalamina
2 forme coenzimatice
Ado- cobalamina
Me- cobalamina
4 forme naturale
N
5
- CH
3
.FH
4
Homocisteina
Metionina
Metiltransferaza
Metil-cobalamina
-CH
3
FH
4
dUMP dTMP ADN
Deficit biocatalizatori
N
5
- CH
3
.FH
4
Homocisteina
Metionina
Metiltransferaza
Metil-cobalamina
FH
4
dUMP dTMP ADN
CAPCANA
METILFOLATILOR
Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice
-oxidarea acizilor grasi
propionat
Acetil-CoA
Metilmalonil CoA
Succinil CoA
Ciclul
Krebs
MeMalonil mutaza
Ado-Cbl
Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice
-oxidarea acizilor grasi
propionat
Acetil-CoA
Metilmalonil CoA
Succinil CoA
MeMalonil mutaza
Ado-Cbl
ac metil malonic
urina
inhiba
mielinizarea
Vit B12 2 fm coenzimatice
Metil Cbl + Adenosil Cbl
deficitul de vit. B 12 sinteza de ADN, cu efect asupra
tesuturilor cu turnover accelerat: tes. hematopoietic, epit.
G-I, respirator
Mecanism: capcana folatilor- sintezei de metionina din
homocisteina prin lipsa Metil-Cbl (coenzima Metil-
transferazei), duce la acumularea N
5
metil FH
4
(donatorul
grupului metil) sintezei FH
4
din N
5
metil FH
4

sintezei dTMP si a sintezei de ADN
deficitul Adenosil-Cbl acumularea de acid propionic,
prin lipsa conversiei sale in succinil CoA, pe calea ac metil-
malonic sinteza deficitara de mielina demielinizarea
SNC + cordoane post ale maduvei spinarii
Etiopatogenie deficit B12 (absorbtie )
1. Deficit de aport Vegetarieni
2. Lipsa factor intrinsec a) Anemie pernicioasa (cong, dob)
b) Gastrectomie
c) Ingestie materiale caustice
3. FI anormal functional
4. Competitie biologica a) Prolif. bacteriana(diverticuli, fistule,
anastomoze, aclorhidrie)
b) Parazitoze (botriocefaloza)
5. Malabsorbtie selectiva B12 Sdr Imerslund
6. Malabsorbtie medicam.
7. B. cronica de pancreas
8. Sdr Zollinger-Ellison
9. Hemodializa
10. B care afecteaza ileonul a) Rezectii ileale/ by-pass
b) Infiltrare inflamatorie/tumorala
Etiopatogenie deficit AF (consum)
1. Deficit de aport
2. Cereri crescute a) Alcoolism + ciroza
b) Sarcina
c) Copilarie
d) Boli asoc. cu prolif. celulara rapida
3. Malabsorbtie congenitala de foltai
4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)
5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun
Etiopatogenie deficit vit B12 + AF
1. sprue tropical
2. enteropatie glutemica
Tulburari mostenite in sinteza ADN
acidurie orotica
s Lesch Nyhan
anemia megaloblastica care raspunde la tiamina
deficitul enzimelor necesare metabolismului AF
deficit/defect TC II
homocistinuria si aciduria metilmalonica
Tulburari induse de medicamente/toxine
antagonisti ai AF (MTX)
analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C)
agenti alkilanti
antivirale (zidovudin)
trimetroprim
contraceptive orale
anticonvulsivante
NO
arsenic
Etiopatogenie anemii megaloblastice
noncarentiale
Anemia megaloblastica
Etiologii multiple
Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN)
Aspect morfologic comun (gigantism celular)
Diagnostic in 2 etape:
Diagnostic anemie
megaloblastica
Diagnostic
etiopatogenic
Terapie specifica
Tablou clinic
Sdr. anemic
Astenie,
Paloare
Subicter
Sufluri cardiace, s cardio-vasc
splenomegalie
Sdr. digestiv
Inapetenta
Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter)
Greata, varsaturi
Diaree, scadere ponderala
Sdr. neurologic
(doar in deficitul de
vit. B12)
NB: partial ireversibil
Inconstant, asociat/nu cu anemia
Parestezii siemtrice la mb inf
Pierderea sensibilitatii profunde
Ataxie
Alterarea ROT
Psihoza
Debut insidios semne de anemie lent progresiva
Tablou sangvin
Eritrocite
Anemie ( Nr, Hb, Ht) hiporegenerativa = Ret
Macroovalocite macrocitoza precede anemia
* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-130
A. severe)
* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS VEM mascat
* HEM (33-38 pg) continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=N
Anizocitoza RDW
Poikilocitoza fragmente de Er, picaturi
Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofile
Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP
Leucocite
Leucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei
Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)
* semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblastica
Formula leucocitara deviere la stanga
Trombocite
Tromboctopenie ( adesea < 100.000/mm
3
)
Gigante cu granulomer sarac
VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO
Megaloblastoza
Efectul incetinirii sintezei ADN
in unitatea de timp


Cresterea continutului de ADN
prin arest in faza S


Marirea nucleului


Retardarea maturatiei nucleare
Sinteza normala de ARN


Maturatie normala a citoplasmei
(incarcare cu Hb)
Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic
Aspectul MO
Hipecelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2/1 4/1)
Aspect de hematopoieza megaloblastica
Eritropoieza
Megaloblasti mai mari decat Ebl
- cresterea ariei nucleare si a citoplasmei
- retea cromatiniana fina (aspect perlat)
- asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil)
- distrusi in MO = eritropoieza ineficienta
Granulocitopoieza
Gigantocite : Mt mai mari decat cele normale
- nc mare in potcoava sau panglica
- apar inaintea Mglbl
Trombocitopoieza
Nr Mgk normal/ scazut (in anemiile severe)
- nuclei cu lobi numerosi, distincti sau
izolati(celule in explozie)
- cromatina fina, perlata
eritropoieza ineficienta + hemoliza periferica anemie
Explorari paraclinice
Pt toate cazurile : LDH si Blr. ind.
Deficit B12 Deficit AF
1. Dozare serica B12 (N=200-900pg/ml)
< 150 pg/ml carenta
< 100 pg/ml manif neuro
2. Dozare transportori plamatici
3. Dozare acid metilmalonic (ser, urina)
in urina < 9 mg/24 ore
4. Homocisteina totala plasmatica
5. Test Schilling (B12 marcata cu
57
Co sau
58
Co) N>10%
6. Explorare tub digestiv
- endoscopie gastrica + biopsie
mucoasa (! gastrita atrofica)
- studiul secretiei Ga
- !!! adenocarcinom
7. Det anticorpi anti FI si anti celula
parietala gastrica
8. Test terapeutic
1. Dozare serica AF (N=5-20ng/ml)
< 3 ng/ml carenta AF
2. Dozare folati eritrocitari
- N = 160-640 ng/ml
< 100 ng/ml carenta
3. Clearence AF
4. Excretia AF
5. Dozarea FIGLU
6. Test terapeutic
1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI SP + MO
2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE
CARENTA BIOCATALIZATORI
95% din A. megaloblastice
Cauze rare
SMD
Medicamente
Aciduria orotica
Sdr. Lesh-Nyhan
B12 > AF
Cbl-mia (200-900pg/ml) Folatemia 6-20ng/ml
ABSORBTIE CONSUM
Cauze gastrice
- a. pernicioasa
- rezectii
- neo gastric
Cauze intestinale
- ileite, rezectii,
- malabsorbtie
Sarcina
Hemoliza cronica
Neoplasme
Hemodializa
Medicamente (MTX)
3. ELUCIDAREA
BAZEI
FIZIOPATOLOGICE
4. PROBLEME SPECIALE * Bolnav pretratat
* Asocierea cu carenta de Fe
Explorare tub dig
Test Schilling
Tratamentul anemiei megaloblastice
Deficit B12 Deficit AF
Compus Hidroxicobalamina Acid folic
Calea Injectii i.m/p.o.* p.o.
Doza 1000 g 5 mg
Initial 1000 g 7 zile
2 /sapt Hb=N
Zilnic 3-4 luni
Intretinere 100 g/luna sau
1000 / 3 luni
~ afectiune toata viata (10
zile/luna) in
- AH cronice
- SMD, MMM
- Dializa
Profilaxie Gastrectomie totala
Rezectie ileala
Sarcina
AH cronice (cong, dob)
SMD
Dializa
Nutritie parenterala
Dinamica raspunsului terapeutic
(atesta diagnosticul corect)
Ameliorare clinica rapida
Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore
In sange
Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12 zile
(criza reticulocitara)
Leu & Tr: dupa 7-12 zile
brusca a Fe seric dupa 2-3 zile
(carenta pre-existenta de Fe Nu se produce criza reticulocitara)

Anemie megaloblastica + carenta de Fe
Frecventa in : - sarcina
- alcoolism
- malabsorbtie
- 1/3 anemii pernicioase
Efectele suprapuse a celor 2 carente




Catalizatori

Megaloblasti
Macrocite normocrome
Fe

Ebl feriprivi
Microcite hipocrome
Sumarea
efectelor
Megaloblasti intermediari +
Dismorfism eritrocitar
Anemia pernicioasa/Biermer
Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi
Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata
de gastrita atrofica




A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ

-90% cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (impotriva
autoantigene = subunitatile si ale pompei de protoni H
+
/K
+
ATP-aza)
tulburari imune de tip celular infiltratie limfoplasmociatara atrofie gastrica
-60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric
- asocierea cu alte boli autoimune
- raspuns la CS
- asocieri patologice : vitiligo
afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto)
hipoparatiroidism
hipogammaglobulinemie
adenocarcinom gastric