DR.

PAULO GORDILLO MAYDANA

GENTICA MEDICA
BASES MOLECULARES Y
BIOQUIMICAS DE ENFERMEDADES
GENETICAS
ENFERMEDAD DE TAY SACHS
ENFERMEDAD DE TAY SACHS
Es una forma de gangliosidosis G
M2
.
Es un grupo heterogneo de genopatas caracterizadas
por acumulacin de ganglisidos G
M2
en los lisosomas
celulares.
Ausencia o una actividad residual de la enzima
hexaminidasa-A (hexA).
El epnimo de la enfermedad se debe al oftalmlogo
britnico Warren Tay y al neurlogo neoyorquino Bernard
Sachs.

Consideraciones Especiales
La actividad enzimtica hexaminidasa-A es ubicua, pero
mayor en el cerebro.
Los nios tienen un desarrollo normal durante los 3 a 6
meses, sufriendo luego un deterioro neurolgico
progresivo que conduce a la muerte entre los 2 aos y los
4 aos de edad.
Es un destino terrible.
Se observan manchas de color cereza en la retina, que
corresponden a una fvea central roja y prominente
rodeada por una mcula plida .

BASES MOLECULARES
La actividad cataltica hexaminidasa-A es el resultado de
la expresin de tres genes que codifican respectivamente
las subunidades , (los genes HEX-A y HEX-B) y una
protena activadora.
El gen HEX-A se localiza en el cromosoma 5
El gen HEX-B se ubica en el cromosoma 15.
La protena activadora se asocia con el sustrato
(ganglisido GM2) y las subunidades y , para que
tenga lugar la escisin del residuo N-acetil--
galactosamina, primera etapa de degradacin de los
GM2.


Las mutaciones del gen HEX-A afectan a la subunidad y alteran la
actividad hexA, causando la enfermedad de Tay Sachs.
Las mutaciones del gen HEX-B afectan a la subunidad , causando la
enfermedad de Sandhoff.
Se han identificado mltiples alelos (cada una de las dos copias de un
gen) del locus HEX-A. La consecuencia de esta heterogeneidad de
los alelos es una amplia variabilidad clnica de la deficiencia del
isoenzima hex-A (la subunidad de la hexaminidasa A).
Algunas mutaciones dan lugar a un inicio tardo de la enfermedad
clnica (cuando existe una actividad enzimtica hexaminidasa A,
siquiera residual).
En las variantes de la enfermedad de Tay Sachs de presentacin en
adultos, la visin e inteligencia son prcticamente normales; y la
principal manifestacin neurolgica es la ataxia causada por
degeneracin espinocerebelar.
RIESGO GENETICO
MUCOPOLISACARIDOSIS
MUCOPOLISACARIDOSIS
CLASIFICACION DE MPS
CUADRO CLINICO
HOMOCISTINURIA
Las homocistinurias constituyen siete trastornos
bioqumico y clnicamente diferente, que se caracterizan
por un aumento de la concentracin del aminocido
sulfurado homocistina en sangre y en orina.
La forma ms frecuente se debe a una disminucin de la
actividad de la cistationina -sintetasa, enzima de la va
de transulfuracin, que convierte la metionina en
cistena.
FISIOPATOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
El tomo de azufre del aminocido esencial de metionina
es transferido en ltima instancia a la cistena por va de
transulfuracin.
Una etapa consiste en la condensacin de la
homocistena con la serina para formar la cistationina.
Esta reaccin es catalizada por la enzima cistationina--
sintetasa.
El locus gentico de esta enzima homodimrica se ha
localizado en la regin q21 del cromosoma 21.
La homocistena y la metionina se acumulan en las
clulas de los lquidos corporales; la sntesis de cistena
se altera, disminuyendo la concentracin de este
aminocido y de su forma disulfuro, la cistina
CUADRO CLINICO
Ms del 80% de los homocigotos con deficiencia
completa de sintetasa presentan luxacin del cristalino.
El retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad
de los pacientes y trastornos de conducta.
Osteoporosis es frecuente.
Las complicaciones vasculares, muy graves se inician
probablemente por lesin del endotelio vascular y
representan la principal causa de morbilidad y
mortalidad.
La oclusin de las arterias coronarias, renales y
cerebrales con el consiguiente infarto tisular puede
ocurrir en el primer decenio de la vida.
DEFICIENCIA DE ALFA1-ANTITRIPSINA
La Deficiencia de Alfa-1 Antitripsina (Alfa-1) es un
trastorno gentico hereditario que puede ocasionar en la
tercera y cuarta dcada de vida una enfermedad
pulmonar obstructiva crnica (EPOC ) como enfisema y
bronquitis crnica.
Con menos frecuencia se puede manifestar desde el
nacimiento hasta cualquier momento en la vida como
una enfermedad heptica crnica.
El Alfa-1 se caracteriza por unos niveles en la sangre muy
bajos o inexistentes de una protena llamada AAT (alfa-1
antitripsina) que es producida por el hgado.
La funcin principal de la AAT es proteger el tejido
pulmonar de la inflamacin ocasionada por las
infecciones y los irritantes inhalados, como el humo de
cigarrillo.
Los bajos niveles de AAT en sangre ocurren porque el
hgado no puede liberar la AAT defectuosa a la rapidez
normal.
En un por ciento pequeo de los afectados, la
acumulacin de la AAT ocasiona dao grave al hgado.

BASES MOLECULARES Y ALELICAS
Se han descrito ms de 120 variantes de esta protena
resultantes de otras tantas mutaciones en el gen
SERPINA1 o PI.
Las que no tienen traduccin clnica (variantes genticas
normales (PiM).
Otras variantes hacen que esta protena no se detecte en
la sangre ( variantes allicas nulas (Pinull). Estos
enfermos padecen enfermedad respiratoria pero no
heptica.
Las variantes allicas deficientes [PiS (Glu264Val) y PiZ
(Glu342Lys)], que pueden provocar enfisema pulmonar o
enfermedad heptica.
Finalmente, existen variantes allicas disfuncionales, en
las que la concentracin de 1AT es normal pero su
actividad es baja.
La mayora de individuos con enfermedad clnica son
homocigotos nulos, Z o S (ZZ, SS) y menos
frecuentemente heterocigotos MZ o SZ.
Segn la movilidad electrofortica de la 1AT, sus
variantes allicas se pueden diferenciar en variantes
rpidas (1AT-F), medias (1AT-M), lentas (1AT-S) y
muy lentas (1AT-Z). La variante 1AT-M es la normal y
ms frecuente.

PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
La porfirias son un grupo de enfermedades de origen
gentico o adquirido causadas por una alteracin en
alguna de las enzimas que intervienen en la sntesis del
grupo hemo.
Existen diversos tipos de porfiria segn el lugar en que
dicho proceso se ve interrumpido.
Clnicamente, se diferencian las cutneas y las de
presentacin aguda entre las cuales la porfiria aguda
intermitente (PAI) es la ms frecuente.
Se presenta con herencia autosmica dominante, con
penetrancia incompleta y su causa reside en una
mutacin en el gen de la porfobilingeno deaminasa
(PBGD), localizado en el cromosoma 11.
Enfermedad de Alzheimer
Es una enfermedad irreversible y progresiva del cerebro
que lentamente destruye la memoria y las aptitudes del
pensamiento, y con el tiempo, hasta la capacidad de
llevar a cabo las tareas ms simples.
En la mayora de las personas afectadas, los sntomas
aparecen por primera vez despus de los 60 aos edad.
El Alzheimer es la causa ms comn de demencia en las
personas mayores.
GENETICA
Muchos estudios han vinculado un gene llamado
apolipoproteina E (APOE) a la enfermedad de Alzheimer
de aparicin tarda.
Este gene tiene varias formas. Una de ellas, APOE 4,
aumenta el riesgo de que una persona contraiga la
enfermedad.
Cerca de un 40 por ciento de todas las personas que
desarrollan Alzheimer de paricin tarda son portadoras
de este gene.
Sin embargo, ser portador de la forma APOE 4 del gene
no significa necesariamente que una persona
desarrollar la enfermedad, y las personas que no son
portadoras de las formas APOE 4 del gene tambin
pueden desarrollar la enfermedad.


Genetica
La mayora de los expertos creen que hay genes
adicionales que pueden influenciar de alguna manera el
desarrollo de Alzheimer de aparicin tarda.
Los investigadores han identificado variantes de los
genes SORL1, CLU, PICALM y CR1, los cuales pueden
tener un rol en el riesgo de desarrollar Alzheimer de
aparicin tarda.