ANALISIS DE SUPERVIVENCIA

Jordi Gins
Servicio de Farmacia
Hospital Son Dureta
6 Curso de Evaluacin y Seleccin de Medicamentos. Palma de Mallorca.
7 de Mayo de 2008
Curvas de supervivencia
Tiempo hasta que ocurre un suceso
-Nociones y conceptos bsicos
-Limitaciones e imprecisiones de los datos
-Metodologa estadstica
-Funcin de Supervivencia: Mtodo de Kaplan-Meier
-Anlisis de supervivencia puntuales
-Comparacin de dos curvas de supervivencia
-Funcin de Riesgo
-Hazard Ratio/Modelo de Cox


Curvas de supervivencia

Variable en estudio

Se mide el lapso tiempo
que transcurre entre dos
eventos de inters


Al conjunto de tcnicas
estadsticas que se
emplean para analizar
este tipo de datos se
conoce en medicina
como Anlisis de
supervivencia debido a
su diseo inicial para el
campo de la oncologa


Nociones Bsicas
Aunque se le siga denominando anlisis
de supervivencia, no siempre tiene que
ser la muerte el acontecimiento de
desenlace
Variable: Tiempo transcurrido hasta un
suceso (time-to-event)
Nociones Bsicas
El desenlace de inters no es una cantidad
numrica ni una cualidad dicotmica sino la
combinacin de ambas cosas
La cualidad corresponde a si se ha producido o
no el suceso y es una variable dicotmica
(muerte, recidiva, etc.) y la variable numrica
indica cunto tiempo ha pasado en producirse
ese desenlace
Mtodos estadsticos utilizados en
las curvas de supervivencia
Se requiere de mtodos de anlisis especficos por varias
razones fundamentales:
Se analizan los datos antes de que todos los pacientes hayan
sufrido el evento, ya que si no habra que esperar muchos
aos para realizar dichos estudios (*)
Los pacientes no inician el tratamiento o entran en el estudio
al mismo tiempo.
Los tiempos de supervivencia no presentan una distribucin
normal (no podemos aplicar una t de Student)

La existencia de informacin truncada o individuos
censurados (censored)
Pacientes que llegan al final del estudio sin sufrir el evento
Pacientes que voluntariamente abandonan el estudio,
prdidas de seguimiento o retirados del estudio por los
investigadores

(*)Tiempo de seguimiento: Lapso de tiempo transcurrido entre la inclusin de un caso y el cierre del estudio
Dos aspectos del tiempo entre dos eventos
caracterizan al anlisis de supervivencia
Asimetra de la variable tiempo
Impide utilizar el modelo simtrico de la distribucin normal
El anlisis basado en la media y la desviacin tpica no es
adecuado
Censura
Este tiempo slo se observa por completo cuando el suceso final
se ha producido, mientras que en los restantes casos slo se
sabe que, por lo menos, superan un cierto valor
Cada paciente slo contribuye al estudio mientras est en
observacin, es decir, mientras no aparece la censura
Mtodos estadsticos utilizados en
las curvas de supervivencia
Los mtodos estadsticos ms utilizados son los no
paramtricos:

Kaplan-Meier, Mtodo Actuarial
Log-Rank, Modelo de Cox
Se asumen tres supuestos bsicos:
Los sujetos no censurados se comportan del mismo modo
que los que han sido seguidos hasta el final (censura no
informativa)
Todos los pacientes entran en el estudio en el mismo
momento de la historia natural de su enfermedad (cohorte
de incepcin)
Los distintos tiempos de entrada en el estudio no estn
relacionados con el efecto de inters (pacientes
homogneos)

Si no se tiene en cuenta a los censurados, S
3,5
= 1/3 = 0,33 (33%)
Esto NO ES CORRECTO. Desaprovechamos la informacin que nos proporcionan los pacientes
2,4 y 5. No es cierto, que a los 3,5 aos la supervivencia sea del 33%, ya que los pacientes 2 y 4
han sobrevivido al menos 4 aos.
Funciones especficas
Permiten especificar las preguntas de
inters clnico:
Cul es la probabilidad de que un caso
sobreviva cierto tiempo?
Funcin de supervivencia S(t)
Cunto vale el riesgo en un instante
determinado?
Funcin de riesgo (Hazard Rate) h(t)
ANLISIS DE SUPERVIVENCIA
1-Curvas de Supervivencia



-Kaplan-Meier
Actualiza la estimacin de la funcin de
supervivencia en cada momento en que aparece
un evento
Da proporciones exactas de supervivencia
-Mtodo Actuarial
Calcula, en un intervalo, la proporcin de casos
que lo superan respecto al total de casos que lo
inician
Da proporciones aproximadas de supervivencia


Mtodo de Kaplan-Meier






Probabilidad
condicional
-Calcula la supervivencia cada vez que un paciente muere o sufre el evento
-Calcula la probabilidad en funcin de los pacientes que van quedando vivos, no en funcin de los iniciales
-Para cada instante de tiempo la supervivencia se calcula como la supervivencia en el instante anterior multi-
plicada por la tasa de supervivencia en ese instante
Tasa de supervivencia
r: nmero de pacientes
que continuaban en el
estudio en el instante
anterior (expuestos al
riesgo)

m: nmero de pacientes
que presentan el suceso
en ese instante
1-Ordenar ascendentemente los tiempos de supervivencia (o tiempos observacin)
2-Estado del paciente (1=fallecido; 0=segua vivo o se ha perdido)
3-La penltima columna estima la proporcin de pacientes que sobreviven ms all
de cada tiempo, pero slo se calcula para aquellos tiempos en que se observa un falle-
cimiento. Ej:A los 2 aos hay 5 pacientes en riesgo de fallecer y de ellos sobreviven 4.
El cociente 4/5 = 0,8 estima la probabilidad de sobrevivir 2 o ms aos.
4-La ltima columna es el estimador de K-M y va multiplicando los cocientes de cada
tiempo por el producto previo. Ej:La Supervivencia acumulada a 3,5 aos es del 60%.
Curva de Kaplan-Meier
1) Los saltos se dan slo cuando ocurre algn evento
2) Cmo influyen los individuos censurados?
3) Cada dato censurado influye disminuyendo el denominador, con lo que,
aunque un individuo censurado no provoque un salto, s provoca una
mayor magnitud en el tamao del siguiente salto
Evento
Censurado
1- Aun en el caso de un riesgo constante, la funcin supervivencia mostrar un descenso ms marcado
al inicio por el simple hecho de que hay ms casos expuestos al riesgo

2-No. at Risk: Cantidad de casos que estn informando sobre la supervivencia en cada momento del
tiempo de seguimiento. Van hacindose menores porque excluyen tanto a los casos que han abando-
nado el estudio antes de dicha fecha como a los que ya han sufrido el evento

3- La incertidumbre (variabilidad debida azar) aumenta gradualmente con el paso del tiempo. En las
fases finales, cuando hay pocos pacientes en riesgo, un solo evento puede producir un gran efecto
Anlisis de supervivencia puntuales
1-Variable continua
Tiempo mediano o mediana de supervivencia
2-Variable binaria
Tasa de supervivencia a un tiempo determinado




*Ejemplos:
-% SG SLE 1, 3 5 aos

Solamente puede calcularse el tiempo medio de supervivencia de un grupo
de pacientes con cncer una vez que han fallecido todos. Por el contrario, es
posible calcular la mediana de supervivencia aunque la mitad de los pacientes
todava estn vivos
Tiempo mediano de supervivencia
Ensayo fase III FOLFOXBevacizumab en segunda lnea de CCR metastsico
Es aquel instante en el que la
mitad de los individuos han
sufrido el evento en cuestin
Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil,
and Leucovorin for Metastasic Colorectal
Cancer
Hurwitz et al. N Eng J Med 2004;350:335-42
Tiempo mediano de supervivencia
IFL +
bevacizumab
IFL +
placebo
Diferencia
de
medianas
p
Tiempo
mediano de
supervivencia
(meses)
20,3 15,6 4,7 meses
<0,0001
Cuando los datos no siguen una distribucin gaussiana, la mediana es mejor reflejo de las caractersticas de
una poblacin que la media
Interpretacin del tiempo mediano de
supervivencia

Cules de las siguientes afirmaciones son falsas?

1) Bevacizumab + IFL incrementa la mediana de
supervivencia 4,7 meses vs IFL
2) Los pacientes asignados a Beva + IFL viven de
media 4,7 meses ms
3) En el grupo con Bevacizumab se tardan 4,7 meses
ms en que fallezcan la mitad de los pacientes
4) La NNT es 100/4,7= 21,2
Interpretacin del tiempo mediano de
supervivencia

Cules de las siguientes afirmaciones son falsas?

1) Bevacizumab + IFL incrementa la mediana de
supervivencia 4,7 meses vs IFL
2) Los pacientes asignados a Beva + IFL viven de
media 4,7 meses ms
3) En el grupo con Bevacizumab se tardan 4,7 meses
ms en que fallezcan la mitad de los pacientes
4) La NNT es 100/4,7= 21,2. Se trata de una variable
cuantitativa. El NNT es un parmetro previsto inicialmente para
resumir resumir resultados de tipo binario.
CUIDADO CON LOS ANALISIS DE SUPERVIVENCIA PUNTUALES!
Dos situaciones muy distintas, Grupos A y B, pueden dar lugar a los mismos
resultados de Supervivencia a 5 aos (50%). Los pacientes del grupo B tienen,
claramente, una peor supervivencia desde el principio del estudio.
50%
Conclusin errnea:
El pronstico de los
dos grupos es idntico
Aunque la informacin es la misma, muestran
situaciones diferentes y la percepcin es distinta
Para abajo: Proporcin estimada que
permanece libre del evento segn pasa el
tiempo.
Para arriba: Proporcin estimada acumulada
que presenta el evento segn pasa el tiempo.
Para arriba o para abajo?
Cuando los porcentajes del evento son pequeos:

Hacia arriba, si existen diferencias, se aprecian mejor

Habr que valorar la relevancia clnica. Ejemplo: Diferencias de 1-2%
en mortalidad son relevantes, pero en respuesta virolgica no suelen
serlo.
Para arriba?
Cuando los porcentajes de evento son grandes
Cuando slo importe detectar diferencias grandes (incluso si
siendo pequeas son estadsticamente significativas)
Algunos expertos sugieren que en caso de duda se deberan
dibujar hacia arriba, pero no existe acuerdo al respecto
Para abajo?
Cmo magnificar las diferencias?
La escala cuando las curvas van hacia abajo debera ser de 0 a 100:
En caso contrario se magnifican diferencias de forma engaosa, ya
que el cambio de escala puede pasar desapercibido
Log-Rank Test
Comparacin de dos o ms curvas
de supervivencia
Ho= La Supervivencia de los grupos que se comparan es la misma
H1= Al menos uno de los grupos tiene una Supervivencia diferente

Estadstico utilizado: Jicuadrado con k-1 grados de libertad, siendo k
el nmero de grupos (n de curvas que se comparan)
Para poder comparar dos curvas de supervivencia una primera aproximacin
estudiara un nico tiempo, por ejemplo a los 3 o 4 aos. Podramos comparar las
proporciones del evento en un momento puntual entre ambos grupos. Para ello se
puede utilizar el test Ji-Cuadrado habitual

Este procedimiento desprecia el resto de la informacin, por lo que necesita muestras
grandes para encontrar diferencias. Adems, la eleccin de este punto puede resultar
controvertida

Copyright 2004 BMJ Publishing Group Ltd.
Bland JM et al. BMJ 2004;328:1073
Survival curves for women with glioma by diagnosis
The survival curves differ, but is this sufficient to conclude that in the population, patients with
anaplastic astrocytoma have better survival than patients with glioblastoma?
Log-Rank Test
En vez de considerar un solo punto determinado en el tiempo de seguimiento, tiene
en cuenta la evolucin completa de la curva de supervivencia de ambos grupos, es
decir, es capaz de detectar diferencias persistentes a lo largo del tiempo en la
supervivencia
Tiene en cuenta todos los puntos en el tiempo para comparar la supervivencia de
ambos grupos. Otorga la misma ponderacin a todos los tiempos de seguimiento.
Tambin se le denomina Test de Mantel-Haenszel
Muy til cuando el evento es poco frecuente o si las curvas son aproximadamente
paralelas (no se cruzan)

Cada vez que sucede un evento se calcula el nmero observado de eventos en cada
grupo y el nmero esperado en cada grupo si no existieran diferencias entre ellos (es
decir si la Ho fuera cierta)
Log-Rank Test
Sin embargo, si las curvas de supervivencia se cruzan (al
principio hay mejor supervivencia en un grupo y luego
en el otro), el log-rank test tiene problemas para
detectar diferencias
En estos casos, es ms til el test de Wilcoxon
generalizado, tambin llamado Test de Breslow (Gehan).
Nos da el valor de la p
Permite detectar y establecer la supremaca de una
poblacin respecto a la otra pero no nos proporciona un
parmetro que nos resuma y/o cuantifique las
diferencias entre ambas poblaciones

Copyright 2004 BMJ Publishing Group Ltd.
Bland JM et al. BMJ 2004;328:1073
Survival curves for women with glioma by diagnosis
The difference between the groups is statistically significant
P<0.01 Log-rank test
Dadas las siguientes curvas de supervivencia estimadas por
el mtodo de Kaplan-Meier, podemos concluir que:
Pacientes con LNH agresivo eran tratados con 3 ciclos de CHOP. A los pacientes en los que se
obtena una RP (respuesta lenta) se les aleatorizaba a seguir con 5 ciclos de CHOP TPH.
CHOP vs TPH
A) CHOP y transplante han demostrado equivalencia
teraputica

B) En pacientes afectos de LNH el rgimen CHOP ofrece
mayor supervivencia que el TPH con diferencias
estadsticamente significativas

C) Los datos de los que disponemos no nos permiten
sacar ninguna conclusin

D) En pacientes afectos de LNH el TPH ofrece menor
supervivencia que el rgimen CHOP con diferencias
estadsticamente significativas


CHOP vs TPH
A) CHOP y transplante han demostrado equivalencia
teraputica

B) En pacientes afectos de LNH el rgimen CHOP ofrece
mayor supervivencia que el TPH con diferencias
estadsticamente significativas

C) Los datos de los que disponemos no nos permiten
sacar ninguna conclusin

D) En pacientes afectos de LNH el TPH ofrece menor
supervivencia que el rgimen CHOP con diferencias
estadsticamente significativas


Comparacin ajustada
Hazard Ratio
Modelo de riesgos proporcionales
(Regresin de Cox)
Funcin de riesgo (hazard rate)
Tasa condicional de fallo/Fuerza de mortalidad

Es una tasa ms que una probabilidad

El trmino hazard corresponde a una tasa instantnea,
que conceptualmente slo requiere una duracin de
tiempo infinitesimal

Cuando el intervalo de tiempo es muy estrecho, la
densidad de incidencia se reconoce como hazard rate,
indicando la intencin de estimar incidencia
instantnea
Tiempo en meses
Tasa
Funcin de riesgo
Tasa de Riesgo
FUNCION DE RIESGO h(t)
La funcin de riesgo es aproximadamente constante a
lo largo del tiempo, con una tasa de riesgo cercana al
0,05 mensual
0,05
Conceptos de hazard y hazard ratio
Probabilidad (P)

t
(Intervalo de tiempo)
P/t=Tasa
(hazard)
1/2 (Grupo A)
da
1/2:1/2= 1/da
1/3 (Grupo B)
da
1/3:1/2=0,67/da
Hazard: Es el riesgo o probabilidad de sufrir un evento en un intervalo de tiempo
extremadamente pequeo dividido por la duracin de ese intervalo de tiempo
El Hazard Ratio (HR) no es ms que una razn de hazards (razn entre dos
funciones de riesgo). En nuestro caso HR=1/0,67~ 1,5. La velocidad con la
que ocurre el fenmeno es 1,5 veces superior en el grupo A que en el grupo
B. Pero esto es lo que ocurre cuando se les compara a 0,5 das.
Modelo de Cox
Promedia de manera ponderada las HR de los diversos
momentos en los que se produce un evento, dando lugar
a una HR global

La regresin de Cox asume que la relacin de tasas
instantneas es constante en el tiempo (proportional
hazards model)

Asume varios de los supuestos del mtodo de K-M: el
suceso es irreversible, debe de haber ocurrido una sla
vez y la censura no debe ser informativa
Forma de las funciones de supervivencia y riesgo cuando se asume que la razn de riesgo es constante
Las funciones de supervivencia se van separando progresivamente como resultado del mayor riesgo en
uno de ellos, mientras que las funciones de riesgo son paralelas, con una cierta oscilacin por las
fluctuaciones del muestreo.
Hazard A
Hazard B
Hazard Ratio
Se asume que es constante en el tiempo
Si a los 3 meses el hazard de un grupo es el doble que el el otro, en los otros
momento del tiempo, tambin habr una HR aproximadamente igual a 2

HR = 2
Time
H a z a r d F u n c t i o n
0 10203040
0 . 0
0 . 2
0 . 4
0 . 6
0 . 8
Std Therapy
New Drug
HR=2
HR=2
Pero el HR no es siempre constante....

Kaplan-Meier survival estimates, by group

analysis time
0 10 20 30 40
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
group 0
group 1
La premisa de proporcionalidad de los riesgos no tiene por qu ser siempre correcta, y es obligacin
del investigador y del estadstico analizar hasta qu punto los datos permiten seguir emplendola

En esta situacin no sera correcto asumir un efecto constante del tratamiento. Ambos efectos se
anularan mtuamente. La razn de riesgos HR cambia de una parte a la otra del seguimiento.
Kaplan-Meier survival estimates, by group

analysis time
0 10 20 30 40
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
group 0
group 1
Las curvas se cruzan
HR=1,09 (IC95% 0,94 a 1,22)
Funcin de riesgo
Anlisis segn el modelo de riesgo proporcional, o
regresin de Cox (1972)
Permite estimar la influencia de ms de una
variable (no slo el tratamiento) sobre la
variable resultado
Eso permite cuantificar la diferencia debida al
tratamiento ajustando las otras variables que
pueden intervenir
Nos aporta un HR (IC95%) y una p
BCIRG 001
Docetaxel 75 mg/m
2

Doxorubicin 50 mg/m
2

Cyclophosphamide 500 mg/m
2
5-FU 500 mg/m
2

Doxorubicin 50 mg/m
2

Cyclophosphamide 500 mg/m
2
F
A
C
T
A
C
R
Dexamethasone premedication, 8 mg bid, 3 days
Prophylactic Cipro 500 mg bid, day 5-14
Every 3 weeks x 6 cycles
Stratification:
Nodes:
1-3
4+
Center
Tamoxifen for 5 years was recommended for all patients with HR+
tumors, beginning at the end of adjuvant chemotherapy
BCIRG 001: Overall Survival (ITT)


1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
FAC
TAC
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e

P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y



Survival Time (months)
HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008

BCIRG 001: Overall Survival (ITT)


1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
FAC
TAC
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e

P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y



Survival Time (months)
HR: 0.70 (0.53-0.91) p = 0.008
HR: 0.68 (0.52-0.90) p = 0.005 (*)
(*) ajustado segn siguientes variables: n N+, edad, tamao tumoral,
grado histolgico, Receptores hormonales y HER2

La regresin de Cox permite afirmar que el beneficio de TAC sobre FAC en
SG es debido propiamente al tratamiento y no a las otras variables

Al tratarse de un EC aleatorizado, no cabe esperar grandes diferencias
entre los grupos en cuanto a estas variables, por lo que los resultados sin
ajustar y ajustados no deberan diferir mucho
Interpretacin del Hazard Ratio

TAC vs FAC Cul de las siguientes afirmaciones es cierta?

HR = 0,7 (0,53-0,91) 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 %

A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en trminos absolutos

B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC

C) TAC reduce un 30% el riesgo de morir con respecto a FAC en
cualquier momento del perodo de seguimiento

D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven




Interpretacin del Hazard Ratio

TAC vs FAC Cul de las siguientes afirmaciones es cierta?

HR = 0,7 (0,53-0,91) 1 - 0,7 = 0,3 -> 30 %

A) TAC aumenta la supervivencia un 30% en trminos absolutos

B) El tiempo mediano de supervivencia se incrementa un 70% con TAC

C) TAC reduce un 30% el riesgo de morir con respecto a FAC en
cualquier momento del perodo de seguimiento

D) Con TAC se incrementa un 70% los pacientes que sobreviven




No sabemos cantos aos le quedan de vida, pero podemos garantizarle que
si se trata con TAC su riesgo (instantneo) de fallecer se reduce un 30%,
con un IC95% entre un 9 y un 47%
En un ensayo clnico, 30.000 mujeres postmenopusicas fueron
aleatorizadas a recibir una dieta baja en grasas frente a observacin. El
tiempo medio de seguimiento fue de 8,1 aos. La tasa de incidencia
anual de cncer de mama invasivo fue del 0,42% en el grupo asignado a
la dieta baja en grasas y del 0,45% en el grupo control. HR=0,91
(IC95% 0,83-1,01). Los autores concluyen que no existen diferencias
estadsticamente significativas entre los dos grupos En qe se basan
para llegar a esa conclusin?


1) El HR obtenido es inferior a 1
2) El intervalo de confianza del HR incluye el 1
3) El intervalo de confianza del HR incluye el 0
4) El HR obtenido est por encima de 0
En un ensayo clnico, 30.000 mujeres postmenopusicas fueron
aleatorizadas a recibir una dieta baja en grasas frente a observacin. El
tiempo medio de seguimiento fue de 8,1 aos. La tasa de incidencia
anual de cncer de mama invasivo fue del 0,42% en el grupo asignado a
la dieta baja en grasas y del 0,45% en el grupo control. HR=0,91
(IC95% 0,83-1,01). Los autores concluyen que no existen diferencias
estadsticamente significativas entre los dos grupos En qe se basan
para llegar a esa conclusin?


1) El HR obtenido es inferior a 1
2) El intervalo de confianza del HR incluye el 1
3) El intervalo de confianza del HR incluye el 0
4) El HR obtenido est por encima de 0
Anlisis de supervivencia
Conclusiones

Debe basarse en el estudio de las funciones de
supervivencia y riesgo

El modelo de riesgos proporcionales de Cox permite
disponer al investigador de un estimador del efecto de un
tratamiento (HR), junto con su intervalo de confianza

La disponibilidad del HR (IC95%) permite evaluar tanto
la significacin estadstica como la relevancia clnica

Equivale HR a RR?
Se interpreta como un riesgo relativo pero.
Se asemeja ms a la razn de densidades de incidencia
(razn de tasas) que a la razn de incidencias
acumuladas (razn de proporciones o RR)
Un RR de 0,5 en un ao significa que el riesgo de que un
paciente muera antes de acabar el ao es la mitad con
el tratamiento que con el control
Un HR de 0,5 implica que, en cualquier momento del
ao, el riesgo de morir de un paciente es la mitad con el
tratamiento que con el control
PARECE LO MISMO PERO NO LO ES!
La paradoja de los intervalos
Ej: No es lo mismo reducir un 50% la mortalidad al cabo de un ao que reducirla
un 50% el primer semestre y un 50% el segundo semestre
0 meses Muertes 6 meses Muertes Muertes
totales
12
meses
Placebo
100 60 40 24 84 16
HR=0,5
Frmaco
A
100 30 70 21 51 49
RR=0,5
Frmaco
B
100 42 68
El aumento de mediana de supervivencia no
guarda relacin con el HR
%

s
u
p
e
r
v
i
v
e
n
c
i
a

tiempo
Tto estndar
Frmaco A
Frmaco B
No confundir Hazard Ratio con Median Ratio
Median Ratio: Mediana Placebo / Mediana Tratamiento
62 das/20 das= 3.1 Se trata de un dato puntual
No tiene porque coincidir con el HR. En este caso HR=1.5
RAR y NNT
Cmo calcularlos a partir de curvas de
supervivencia?
En un anlisis de supervivencia, no podemos
hablar de una nica RAR ( NNT). Este se puede
calcular para cualquier instante de tiempo desde
el inicio del tratamiento.

RAR y NNT en un punto del tiempo de seguimiento

RAR directamente de los datos crudos del ensayo.
Probabilidad de supervivencia de cada grupo en un
tiempo determinado en curvas de Kaplan-Meier.
RAR =S
t
- S
c

NNT=1/ S
t
- S
c



US Oncology 9735
Seguimiento medio 66 meses
ASCO 2003
SABCS 2005
RAR=3%
NNT=33
RAR=6%
NNT=17