Neoplasia Endcrina

Mltiple
Rosa Elena Caballero Landinez
R1 de Medicina Interna
HRIGZ
Caso clnico
Varn de 48 aos
25 aos: intervenido por macroprolactinoma
29 aos: reintervenido mediante craneotoma + Radioterapa
del tumor residual.
32 aos, a raz de sufrir un ulcus perforado, es diagnosticado
de un gastrinoma pancretico multicntrico iniciando
tratamiento con inhibidores de la bomba de protones y
anlogos de la somatostatina.
Caso clnico
37 aos: se objetiva un hiperparatiroidismo primario por
hiperplasia paratiroidea y se realiza paratiroidectomia total.
Estudio gentico siendo positiva la mutacin familiar Q450X,
presente en el exn 9 del gen del MEN 1.
Se realiza estudio familiar: positivo padre y hermano.
38 aos: se detectan dos lesiones nodulares hipercaptantes
para receptores de somatostatina en la gammagrafia con
octretido de control
Caso clnico
Se decide intervenir realizando timectoma total va
esternotoma media.
El resultado anatomopatolgico confirma el diagnstico de un
carcinoide tmico de 5 cm que invade la cpsula.
Definicin

Sndromes clnicos de origen gentico de herencia
autosmica dominante que se manifiestan
clnicamente por presencia de mltiples tumores
benignos y malignos que involucran a rganos
endocrinos y no endocrinos.
Epidemiologa
Cualquier edad
Afecta a ambos sexos por igual
Pueden haber casos espordicos en el 10%.
0.25% documentados post-mortem
Caractersticas
Los tipos de clulas que participan tienen un origen
embriolgico comn en el neuroectodermo y una capacidad
demostrada para captar aminocidos como fenilalanina y
triptfano y despus descarboxilarlos para dar origen a
catecolaminas y serotoninas con actividad biolgica especfica.
Historia
La primera descripcin de MEN tipo 1 fue en 1903 por Erdheim
ante un paciente con hiperplasia de glndulas paratiroides y
adenoma pituitario.

Wermer en 1954 encontr las dems asociaciones con tumor
pancretico y ms tarde, Zollinger y Ellison reportaron
enfermedad pptica grave e hipersecrecin gstrica
relacionada con un tumor de las clulas de los islotes
pancreticos.
Historia
1961. Sipple defini MEN II como un sndrome caracterizado
por carcinoma medular de tiroides, tumor paratiroideo y
feocromocitoma.

En algunos casos, la observacin de 2 aspectos somticos
asociados, habitus marfanoide y neuromas mucosos
subcutneos mltiples pusieron a consideracin un tercer tipo
de sndrome o MEN 2B.
Clasificacin
3tipos:
Tipo 1 o sndrome de Wermer
Tipo 2 A o sndrome de Sipple
Tipo 2B o 3 asociado a neuromas mucosos mltiples.
Neoplasia Endocrina
Mltiple tipo 1
Sndrome de Wermer
Caractersticas
Transmisin de forma Autosmica Dominante, con alta
penetrancia y expresin variable.
Prevalencia estimada de 2 a 20 por 100 000 en la poblacin
general
8-14% de las mutaciones de MEN1 surge de novo.
Edad mas temprana de deteccin 5 aos
Rango de edad reportados de 5 a 81 aos
El 50% de los pacientes desarrolla sntomas a los 20 aos y el
95% en la cuarta dcada de la vida.
Caractersticas

Predisposicin gentica del 50% de los miembros de la familia.
El hiperparatiroidismo es la caracterstica ms comn de la
MEN1.
Penetrancia estimada de 95 a 100% durante el lapso de vida de
un individuo que alberga el gen MEN1.
El hiperparatiroidismo tpicamente es la primera manifestacin
clnica de la MEN1.
Su presentacin clnica vara considerablemente, dependiendo
de la localizacin, naturaleza y hormona secretada.
Manifestaciones clnicas
Relacionadas con el sitio del tumor y sus productos de
secrecin principalmente.
Patogenia
Gen defectuoso: cromosoma 11q13
Deleccin de DNA
Protena menin
Gen supresor tumoral involucrado en el control del
crecimiento celular. Regulacin transcripcional
Respuesta de crecimiento hiperplsico en clulas que albergan
la mutacin somtica.
Parece ser la causa de la MEN1
Secuencia de codificacin de 610 aa.
Protena Menin
Producto del gen supresor tumoral
Interacta con: complejo de familia tritrax histona
metiltransferasa, protenas de leucemia de lnea mixta (MLL).
Controla la expresin de los inhibidores de cinasa dependiente
de ciclina p27Kip1 y p18Ink4c: Transcripcin.
La prdida de funcin: crecimiento celular desregulado.
Suprime la expresin del factor de transcripcin programado
con el desarrollo, HLXB9, lo que tambin puede llevar a
aumento del crecimiento.
Se encuentra en el ncleo
Cuenta con tres seales de localizacin nuclear (NLSs) en la
regin C-terminal.
Implicada en la regulacin transcripcional, la estabilidad del
genoma, la divisin celular y la proliferacin.
5-10% no asociado a esta protena (mutaciones CDNKIB)
Protena Menin
Patogenia
Tumor Porcentaje
Paratiroides 18%
Gastrinomas 38%
Insulinomas 14%
VIPomas 57%
Tumores no funcionales
pancreticos
16%
Glucagonomas 60%
Tumores de la Corteza
suprarrenal
2%
Tumores carcinoides
bronquiales
35%
Adenomas Hipofisiarios 3,5%
Angiofibromas 10%
Manifestaciones clnicas
Combinacin del tipo afeccin a los rganos puede diferir
entre los miembros de una misma familia.
En ausencia de tratamiento la mortalidad es temprana.
El 50% de los paciente han muerto al llegar a los 50 aos
El 50% de los pacientes mueren por transformacin maligna o
secuelas de la enfermedad.
los gastrinomas a menudo son pequeos, multicntricos, y de
ubicacin ectpica, principalmente en la submucosa duodenal.
A menudo son malignos, al igual que sus homlogos
espordicos
La conducta biolgica de estos tumores es menos agresiva que
la de los que se encuentran en enfermedades espordicas.
Gastrinomas
Pncreas
El espectro de enfermedad tiene variabilidad
fenotpica
Adenoma solitario funcionante como el
insulinoma
Mltiples adenomas secretores como en el
gastrinoma
Hiperplasia difusa de las clulas productoras de
polipptido pancretico.
Las hormonas secretadas explican algunas de las
manifestaciones clnicas, como la enfermedad cido
pptica crnica y recurrente en el gastrinoma, diarrea y
malabsorcin en vipomas y Ppomas e hipoglucemia en el
insulinoma.

Generalmente son muy pequeos (4-6mm).
Pncreas
Pncreas
Diagnstico: demostracin de hipergastrinemia en presencia
de hipersecrecin de cido gstrico.
Prueba de estimulacin de secretina: estimula la secrecin de
gastrina a partir de gastrinomas, pero no a partir de tejido
normal.
Los bloqueadores de receptor de histamina y los inhibidores de
la bomba de protones aumentan de manera refleja la
concentracin srica de gastrina, suspenderse 30 h y 7 das,
respectivamente.
Pncreas
La hiperacidez gstrica que caracteriza al gastrinoma se
diagnostica con los siguientes criterios:
Secrecin gstrica nocturna de 12 horas >1500ml
Acidez gastrica basal (BAO) >15mEq/h
No aumento de la secrecin gstrica posterior a la infusin de
pentagastrina.
El diagnstico de gastrinoma se establece demostrando
aumento de los niveles sricos de gastrina superiores a
500pg/ml (en ausencia de aclorhidria o falla renal).

Valores entre 50-200pg/ml obligan a practicar pruebas
provocativas, siendo la ms sensible y especfica la
estimulacin con secretina a dosis de 1 o 2U/kg, enla que se
observa una respuesta mxima a los 10 min.

El estmulo con gluconato de calcio y la prueba de comida no
son tan especficos.
Se considera que los niveles basales de gastrina srica son
suficientes para el diagnstico, con una sensibilidad del 22% al
tiempo del diagnstico y 60% a los 40 aos de edad.

Sus niveles excesivos indican malignidad y correlacionan
positivamente con tumores pancreticos grandes y/o
carcinoides adrenales.
Pncreas
Los gastrinomas pueden ser difciles de localizar.
La tomografa computarizada (CT) y la resonancia magntica
(MRI):
lesiones de mayor tamao, pero tpicamente no son tiles para
las de menor tamao.
Sirven para demostrar metstasis hepticas
Tcnicas de localizacin ms promisorias:
ecografa endoscpica e intraoperatoria,
inyeccin arterial selectiva de secretina (seguida por muestreo de
la vena heptica para cuantificacin de gastrina),
examen con octretido radiomarcado.
los gastrinomas no se encuentra con estudios de localizacin
preoperatorios.
Pncreas
Los insulinomas difciles de localizar dado su potencial de
multicentricidad.
Ecografa endoscpica
Las administraciones arteriales selectivas de calcio con muestreo
de sangre de la vena heptica
Los glucagonomas, VIPomas y somatostatinomas: aumento de
dos veces o ms la concentracin plasmtica de glucagn, VIP
o somatostatina, en presencia de uno o ms ndulos
pancreticos.
Los tumores no funcionales: estudios de imgenes luego de
exclusin de concentraciones plasmticas altas de los
productos de secrecin.
Pituitaria
Los tumores hipofisiarios incurren en el 50% de los casos.
El ms comn es el adenoma cromofobo (no secretor),
generalmente es benigno.
Los secretores producen porlactina, ACTH y hormona del
crecimiento,
Pituitaria
El diagnstico y tratamiento no difiere a los de presentacin
espordica.
Se consideran portadores los integrantes de una determinada
familia que lleguen a los 35 aos de edad, clnicamente
asintomticos y bioquimicamente negativos.
Examen anual desde la adolescencia.
Pituitaria
Los estudios de escrutinio para los tumores secretores de
ACTH, los no secretores y los portadores, deben incluir
mediciones anuales de cortisol, as como una RM de crneo
cada 5 aos
Paratiroides
Histolgicamente predomina la hiperplasia de clulas
principales (90-95%). Que involucra tambin las ectpicas
causando hiperparatiroidismo primario.
Paratiroides
El exceso de parathormona eleva los valores de calcio en
sangre y ocasiona litiasis renal.

La paratiroidectoma es el procedimiento inicial de eleccin, ya
que la enfermedad abarca todas las glndulas, pero la
erradicacin ocasiona hipoparatiroidismo permanente.
Paratiroides
En pacientes con un cuadro clnico moderado es aconsejable
posponer la ciruga hasta que el nivel de calcio sea 1mg/dL o
ms, superior al rango normal alto.
Otras lesiones
Casi toda la hipercortisolemia se debe a enfermedad
hipofisaria.
Los adenomas suprarrenales a menudo se encuentran junto
con tumores de clulas de los islotes en los pacientes
afectados.
Parecen carecer del defecto gentico de la MEN1.
Es una manifestacin secundaria.
Los lipomas subcutneos, los colagenomas de la piel, y los
angiofibromas faciales : 30 a 90% de los miembros de familias
afectadas.
Poca importancia clnica
Si se identifican se pueden hacer pruebas de detencin..
Carcinoides:
Del timo aparecen ms comnmente en varones
los bronquiales: en mujeres.
Ocasionalmente secretan productos hormonales
Suelen ser malignos con conducta agresiva.
Los leiomiomas rara vez se han descrito en la MEN1.
La mortalidad especfica se debe a carcinoma de los islotes
pancreticos y carcinoide maligno del timo.
Diagnostico
El diagnstico clnico requiere el reconocimiento de por lo
menos 2 lesiones clsicas del sndrome.

En el caso de los tumores pituitarios no funcionantes, el
diagnstico ocurre tardamente (dcadas) por el desarrollo
paulatino del hipopituitarismo o por los sntomas compresivos
locales.
Tratamiento
Hiperparatiroidismo : Extirpacin quirrgica de tejido
paratiroideo hiperplsico.
Reseccin de 3 y media glndula.
Timectoma profilctica: extirpar glndulas paratiroideas
intratmicas potenciales, as como tumores carcinoides del
timo.
12% de los casos de MEN1 ocurre persistencia del
hiperparatiroidismo
Falta de normalizacin de las concentraciones sricas de calcio y
hormona paratiroidea (PTH) despus de la intervencin quirrgica
inicial.
En hasta 44% de estos casos, 8 a 12 aos
Enfermedad recurrente: reaparicin de hiperparatiroidismo
despus de al menos tres meses de normocalcemia.
Tratamiento
Terapia mdica para gastrinomas:
Agentes bloqueadores H2
Inhibidores de la bomba H+,K+ ATPasa
Slo los gastrinomas mayores de 3cm son quirrgicos.
Con la paratiroidectomia se reduce el tamao y la dosis de IBP
requerida.
Insulinomas: Enucleacin
Pruebas de Deteccin
< 1% de los tumores hipofisarios
2 a 4% de los casos de hiperparatiroidismo primario
25% de los gastrinomas. En estos casos las pruebas tienen una
buena relacin costo/beneficio.
Indicadas si:
antecedente familiar debtumores endocrinos o estados de
hipersecrecin
antecedente de tumores endocrinos mltiples o afeccin
multiglandular con hiperparatiroidismo en el caso ndice
Paciente con hiperparatiroidismo se debe realizar si:
Hiperplasia paratiroidea
Hiperparatiroidismo recurrente
Neoplasia Endocrina
Mltiple tipo 2
Caractersticas
Trastorno autosmico dominante
Prevalencia estimada de 1 a 10 por 100 000 en la poblacin
general
Se subdivide en dos sndromes independientes:
MEN 2A (sndrome de Sipple)
MEN 2B
La penetrancia de la MEN 2 es de ms de 80% en individuos
que portan el gen defectuoso.
1. MCT (Carcinoma Medular
de Tiroides)
2. Feocromocitoma 3.
Hiperparatiroidismo
1. MCT
2. Feocromocitoma
3.Manifestaciones somticas
1. MCT (Carcinoma Medular de
Tiroides)
2. Feocromocitoma 3.
Hiperparatiroidismo
1. MCT
2. Feocromocitoma
3.Manifestaciones somticas
MEN 2 A MEN 2 B
Caractersticas
Carcinoma medular de tiroides manifestacin mas comn
Primera manifestacin clnica.
La lesin tiroidea clsica: hiperplasia de las clulas
parafoliculares productoras de calcitonina, precursor de MCT.
Multicntricos y concentrados en el tercio superior de la
glndula tiroides.
Se da en pacientes mas jvenes que en el espordico.
Involucra tpicamente los 2 lbulos tiroideos
Caractersticas
30% de la fraccin heredable es atribuible a MEN 2A
65% ocurre como una entidad aislada (MCT familiar aislado)
5% se encuentra en familias con MEN 2B
Mas agresivo en MEN 2B que en MEN 2A
MCT
Estas lesiones muestran respuesta a la administracin por va
intravenosa lenta de pentagastrina o calcio.
Incrementos importantes de la concentracin plasmtica de
calcitonina.
Se disemina inicialmente dentro del lecho tiroideo y hacia
ganglios linfticos regionales.
En estadios avanzados metstasis hacia el hgado, pulmones y
hueso.
Feocromocitoma
50% de los individuos que portan el gen MEN2.
Situados en el lecho suprarrenal, bilaterales, y rara vez son
malignos.
Diagnstico por criterios clnicos: (hipertensin, cefalea,
palpitaciones) + aumentos de catecolaminas o de metabolitos
plasmticos o urinarios (p. ej., metanefrina o normetanefrina
urinaria o plasmtica) + demostracin de una masa
suprarrenal en estudios de imgenes.
van precedidos por una fase hiperplsica difusa o nodular.
Hiperparatiroidismo
Hiperplasia de las glndulas paratiroides.
25% de los pacientes que portan el gen MEN2A
Raro como parte de la MEN 2B.
La enfermedad por lo general es menos agresiva que su
homlogo en la MEN1
Buena respuesta al manejo quirrgico.
Otros hallazgos
La amiloidosis liquenoide cutnea es una lesin eritematosa
pruriginosa de la piel que coincide con la aparicin del
MCT en la MEN2
El amiloide en estas lesiones est compuesto de queratina ms
que de calcitonina
Se produce por una anormalidad de la inervacin cutnea que
lleva a hiperestesia y prurito.
El rascado repetido del rea pruriginosa da lugar a
engrosamiento y pigmentacin aumentada de la epidermis.
La MEN 2A o el MCT familiar se relaciona con enfermedad de
Hirschsprung (megacolon congnito).
Otros hallazgos
La ganglioneuromatosis intestinal, los neuromas de mucosas,
el hbito marfanoide y los nervios corneales medulados que se
observan en la MEN 2B parecen relacionarse con el defecto
gentico subyacente.
Patogenia
Localizacin del gen defectuoso: pericentromrica del
cromosoma 10.
Estrechamente enlazado al protooncogn ret o era idntico al
mismo.
La RET: protena enlazada tirosina cinasa, de dominio
transmembrana nico, forma parte del receptor de factor
neurotrfico derivado de la lnea de clulas gliales (GDNF)
GDNFR (receptor del factor neurotrfico derivado de lnea de
clulas gliales), es una protena de superficie celular enlazada a
glucosil fosfatidil inositol.

Inhibidor
extracell
Intracell
Patogenia
El Cis se intercambia con:
Arginina (Arg), fenilalanina (Fen), serina (Ser), glicina (Gli), tirosina
(Tir) o triptfano (Trp) en 84%.
Se ha sugerido que la mutacin de Cis634 hacia Arg634 se
relaciona con la expresin fenotpica de hiperparatiroidismo
La mutacin de Cis634 hacia otro aminocidos est enlazada
con feocromocitoma.
Mutacin de Cis a Arg en la posicin 634 mutacin ms comn
en esta posicin 64% de los casos.
Patogenia
MEN 2B
mutacin de punto nico que comprende conversin de Met918
en Tre918.
95% de los casos.
MEN 2B surge por mutaciones de novo espontneas en hasta
50%
Casi exclusivas del alelo paterno
Tratamiento
Tiroidectoma total con al menos diseccin de los ganglios
linfticos centrales.
Concentraciones de calcitonina: seguimiento.
En paciente asintomtico si se comprueba asocio con MEN2B.
En enfermedad metastasica la ciruga es paliativa. Reduccin
de carga tumoral.
Inhibidor de la tirosina cinasa D6474 (Zactima) para inhibir la
RET cinasa con una tasa de remisin establecida 30%.
La radioterapia y la quimioterapia tienen utilidad limitada,
estadios ms tardos de la enfermedad.
Tratamiento
El tratamiento de feocromocitomas es similar al utilizado en
casos espordicos .
bloqueo alfa-adrenrgico y (en ocasiones) beta-adrenrgico
para controlar la presin arterial y sntomas hiperadrenrgicos
relacionados.
Adrenalectoma bilateral vs unilateral.