Neoplasia Endócrina

Múltiple
Rosa Elena Caballero Landinez
R1 de Medicina Interna
HRIGZ
Caso clínico
• Varón de 48 años
• 25 años: intervenido por macroprolactinoma
• 29 años: reintervenido mediante craneotomía + Radioterapía
del tumor residual.
• 32 años, a raíz de sufrir un ulcus perforado, es diagnosticado
de un gastrinoma pancreático multicéntrico iniciando
tratamiento con inhibidores de la bomba de protones y
análogos de la somatostatina.
Caso clínico
• 37 años: se objetiva un hiperparatiroidismo primario por
hiperplasia paratiroidea y se realiza paratiroidectomia total.
• Estudio genético siendo positiva la mutación familiar Q450X,
presente en el exón 9 del gen del MEN 1.
• Se realiza estudio familiar: positivo padre y hermano.
• 38 años: se detectan dos lesiones nodulares hipercaptantes
para receptores de somatostatina en la gammagrafia con
octreótido de control
Caso clínico
• Se decide intervenir realizando timectomía total vía
esternotomía media.
• El resultado anatomopatológico confirma el diagnóstico de un
carcinoide tímico de 5 cm que invade la cápsula.
Definición

Síndromes clínicos de origen genético de herencia
autosómica dominante que se manifiestan
clínicamente por presencia de múltiples tumores
benignos y malignos que involucran a órganos
endocrinos y no endocrinos.
Epidemiología
• Cualquier edad
• Afecta a ambos sexos por igual
• Pueden haber casos esporádicos en el 10%.
• 0.25% documentados post-mortem
Características
• Los tipos de células que participan tienen un origen
embriológico común en el neuroectodermo y una capacidad
demostrada para captar aminoácidos como fenilalanina y
triptófano y después descarboxilarlos para dar origen a
catecolaminas y serotoninas con actividad biológica específica.
Historia
• La primera descripción de MEN tipo 1 fue en 1903 por Erdheim
ante un paciente con hiperplasia de glándulas paratiroides y
adenoma pituitario.

• Wermer en 1954 encontró las demás asociaciones con tumor
pancreático y más tarde, Zollinger y Ellison reportaron
enfermedad péptica grave e hipersecreción gástrica
relacionada con un tumor de las células de los islotes
pancreáticos.
Historia
• 1961. Sipple definió MEN II como un síndrome caracterizado
por carcinoma medular de tiroides, tumor paratiroideo y
feocromocitoma.

• En algunos casos, la observación de 2 aspectos somáticos
asociados, habitus marfanoide y neuromas mucosos
subcutáneos múltiples pusieron a consideración un tercer tipo
de síndrome o MEN 2B.
Clasificación
• 3tipos:
• Tipo 1 o síndrome de Wermer
• Tipo 2 A o síndrome de Sipple
• Tipo 2B o 3 asociado a neuromas mucosos múltiples.
Neoplasia Endocrina
Múltiple tipo 1
Síndrome de Wermer
Características
• Transmisión de forma Autosómica Dominante, con alta
penetrancia y expresión variable.
• Prevalencia estimada de 2 a 20 por 100 000 en la población
general
• 8-14% de las mutaciones de MEN1 surge de novo.
• Edad mas temprana de detección 5 años
• Rango de edad reportados de 5 a 81 años
• El 50% de los pacientes desarrolla síntomas a los 20 años y el
95% en la cuarta década de la vida.
Características

• Predisposición genética del 50% de los miembros de la familia.
• El hiperparatiroidismo es la característica más común de la
MEN1.
• Penetrancia estimada de 95 a 100% durante el lapso de vida de
un individuo que alberga el gen MEN1.
• El hiperparatiroidismo típicamente es la primera manifestación
clínica de la MEN1.
• Su presentación clínica varía considerablemente, dependiendo
de la localización, naturaleza y hormona secretada.
Manifestaciones clínicas
• Relacionadas con el sitio del tumor y sus productos de
secreción principalmente.
Patogenia
• Gen defectuoso: cromosoma 11q13
• Delección de DNA
• Proteína menin
• Gen supresor tumoral involucrado en el control del
crecimiento celular. Regulación transcripcional
• Respuesta de crecimiento hiperplásico en células que albergan
la mutación somática.
• Parece ser la causa de la MEN1
• Secuencia de codificación de 610 aa.
Proteína Menin
• Producto del gen supresor tumoral
• Interactúa con: complejo de familia tritórax histona
metiltransferasa, proteínas de leucemia de línea mixta (MLL).
• Controla la expresión de los inhibidores de cinasa dependiente
de ciclina p27Kip1 y p18Ink4c: Transcripción.
• La pérdida de función: crecimiento celular desregulado.
• Suprime la expresión del factor de transcripción programado
con el desarrollo, HLXB9, lo que también puede llevar a
aumento del crecimiento.
• Se encuentra en el núcleo
• Cuenta con tres señales de localización nuclear (NLSs) en la
región C-terminal.
• Implicada en la regulación transcripcional, la estabilidad del
genoma, la división celular y la proliferación.
• 5-10% no asociado a esta proteína (mutaciones CDNKIB)
Proteína Menin
Patogenia
Tumor Porcentaje
Paratiroides 18%
Gastrinomas 38%
Insulinomas 14%
VIPomas 57%
Tumores no funcionales
pancreáticos
16%
Glucagonomas 60%
Tumores de la Corteza
suprarrenal
2%
Tumores carcinoides
bronquiales
35%
Adenomas Hipofisiarios 3,5%
Angiofibromas 10%
Manifestaciones clínicas
• Combinación del tipo afección a los órganos puede diferir
entre los miembros de una misma familia.
• En ausencia de tratamiento la mortalidad es temprana.
• El 50% de los paciente han muerto al llegar a los 50 años
• El 50% de los pacientes mueren por transformación maligna o
secuelas de la enfermedad.
• los gastrinomas a menudo son pequeños, multicéntricos, y de
ubicación ectópica, principalmente en la submucosa duodenal.
• A menudo son malignos, al igual que sus homólogos
esporádicos
• La conducta biológica de estos tumores es menos agresiva que
la de los que se encuentran en enfermedades esporádicas.
Gastrinomas
Páncreas
• El espectro de enfermedad tiene variabilidad
fenotípica
• Adenoma solitario funcionante como el
insulinoma
• Múltiples adenomas secretores como en el
gastrinoma
• Hiperplasia difusa de las células productoras de
polipéptido pancreático.
• Las hormonas secretadas explican algunas de las
manifestaciones clínicas, como la enfermedad ácido
péptica crónica y recurrente en el gastrinoma, diarrea y
malabsorción en vipomas y Ppomas e hipoglucemia en el
insulinoma.

• Generalmente son muy pequeños (4-6mm).
Páncreas
Páncreas
• Diagnóstico: demostración de hipergastrinemia en presencia
de hipersecreción de ácido gástrico.
• Prueba de estimulación de secretina: estimula la secreción de
gastrina a partir de gastrinomas, pero no a partir de tejido
normal.
• Los bloqueadores de receptor de histamina y los inhibidores de
la bomba de protones aumentan de manera refleja la
concentración sérica de gastrina, suspenderse 30 h y 7 días,
respectivamente.
Páncreas
• La hiperacidez gástrica que caracteriza al gastrinoma se
diagnostica con los siguientes criterios:
• Secreción gástrica nocturna de 12 horas >1500ml
• Acidez gastrica basal (BAO) >15mEq/h
• No aumento de la secreción gástrica posterior a la infusión de
pentagastrina.
• El diagnóstico de gastrinoma se establece demostrando
aumento de los niveles séricos de gastrina superiores a
500pg/ml (en ausencia de aclorhidria o falla renal).

• Valores entre 50-200pg/ml obligan a practicar pruebas
provocativas, siendo la más sensible y específica la
estimulación con secretina a dosis de 1 o 2U/kg, enla que se
observa una respuesta máxima a los 10 min.

• El estímulo con gluconato de calcio y la prueba de comida no
son tan específicos.
• Se considera que los niveles basales de gastrina sérica son
suficientes para el diagnóstico, con una sensibilidad del 22% al
tiempo del diagnóstico y 60% a los 40 años de edad.

• Sus niveles excesivos indican malignidad y correlacionan
positivamente con tumores pancreáticos grandes y/o
carcinoides adrenales.
Páncreas
• Los gastrinomas pueden ser difíciles de localizar.
• La tomografía computarizada (CT) y la resonancia magnética
(MRI):
• lesiones de mayor tamaño, pero típicamente no son útiles para
las de menor tamaño.
• Sirven para demostrar metástasis hepáticas
• Técnicas de localización más promisorias:
• ecografía endoscópica e intraoperatoria,
• inyección arterial selectiva de secretina (seguida por muestreo de
la vena hepática para cuantificación de gastrina),
• examen con octreótido radiomarcado.
• los gastrinomas no se encuentra con estudios de localización
preoperatorios.
Páncreas
• Los insulinomas difíciles de localizar dado su potencial de
multicentricidad.
• Ecografía endoscópica
• Las administraciones arteriales selectivas de calcio con muestreo
de sangre de la vena hepática
• Los glucagonomas, VIPomas y somatostatinomas: aumento de
dos veces o más la concentración plasmática de glucagón, VIP
o somatostatina, en presencia de uno o más nódulos
pancreáticos.
• Los tumores no funcionales: estudios de imágenes luego de
exclusión de concentraciones plasmáticas altas de los
productos de secreción.
Pituitaria
• Los tumores hipofisiarios incurren en el 50% de los casos.
• El más común es el adenoma cromofobo (no secretor),
generalmente es benigno.
• Los secretores producen porlactina, ACTH y hormona del
crecimiento,
Pituitaria
• El diagnóstico y tratamiento no difiere a los de presentación
esporádica.
• Se consideran portadores los integrantes de una determinada
familia que lleguen a los 35 años de edad, clínicamente
asintomáticos y bioquimicamente negativos.
• Examen anual desde la adolescencia.
Pituitaria
• Los estudios de escrutinio para los tumores secretores de
ACTH, los no secretores y los portadores, deben incluir
mediciones anuales de cortisol, así como una RM de cráneo
cada 5 años
Paratiroides
• Histológicamente predomina la hiperplasia de células
principales (90-95%). Que involucra también las ectópicas
causando hiperparatiroidismo primario.
Paratiroides
• El exceso de parathormona eleva los valores de calcio en
sangre y ocasiona litiasis renal.

• La paratiroidectomía es el procedimiento inicial de elección, ya
que la enfermedad abarca todas las glándulas, pero la
erradicación ocasiona hipoparatiroidismo permanente.
Paratiroides
• En pacientes con un cuadro clínico moderado es aconsejable
posponer la cirugía hasta que el nivel de calcio sea 1mg/dL o
más, superior al rango normal alto.
Otras lesiones
• Casi toda la hipercortisolemia se debe a enfermedad
hipofisaria.
• Los adenomas suprarrenales a menudo se encuentran junto
con tumores de células de los islotes en los pacientes
afectados.
• Parecen carecer del defecto genético de la MEN1.
• Es una manifestación secundaria.
• Los lipomas subcutáneos, los colagenomas de la piel, y los
angiofibromas faciales : 30 a 90% de los miembros de familias
afectadas.
• Poca importancia clínica
• Si se identifican se pueden hacer pruebas de detención..
• Carcinoides:
• Del timo aparecen más comúnmente en varones
• los bronquiales: en mujeres.
• Ocasionalmente secretan productos hormonales
• Suelen ser malignos con conducta agresiva.
• Los leiomiomas rara vez se han descrito en la MEN1.
• La mortalidad específica se debe a carcinoma de los islotes
pancreáticos y carcinoide maligno del timo.
Diagnostico
• El diagnóstico clínico requiere el reconocimiento de por lo
menos 2 lesiones clásicas del síndrome.

• En el caso de los tumores pituitarios no funcionantes, el
diagnóstico ocurre tardíamente (décadas) por el desarrollo
paulatino del hipopituitarismo o por los síntomas compresivos
locales.
Tratamiento
• Hiperparatiroidismo : Extirpación quirúrgica de tejido
paratiroideo hiperplásico.
• Resección de 3 y media glándula.
• Timectomía profiláctica: extirpar glándulas paratiroideas
intratímicas potenciales, así como tumores carcinoides del
timo.
• 12% de los casos de MEN1 ocurre persistencia del
hiperparatiroidismo
• Falta de normalización de las concentraciones séricas de calcio y
hormona paratiroidea (PTH) después de la intervención quirúrgica
inicial.
• En hasta 44% de estos casos, 8 a 12 años
• Enfermedad recurrente: reaparición de hiperparatiroidismo
después de al menos tres meses de normocalcemia.
Tratamiento
• Terapia médica para gastrinomas:
• Agentes bloqueadores H2
• Inhibidores de la bomba H+,K+ ATPasa
• Sólo los gastrinomas mayores de 3cm son quirúrgicos.
• Con la paratiroidectomia se reduce el tamaño y la dosis de IBP
requerida.
• Insulinomas: Enucleación
Pruebas de Detección
• < 1% de los tumores hipofisarios
• 2 a 4% de los casos de hiperparatiroidismo primario
• 25% de los gastrinomas. En estos casos las pruebas tienen una
buena relación costo/beneficio.
• Indicadas si:
• antecedente familiar debtumores endocrinos o estados de
hipersecreción
• antecedente de tumores endocrinos múltiples o afección
multiglandular con hiperparatiroidismo en el caso índice
• Paciente con hiperparatiroidismo se debe realizar si:
• Hiperplasia paratiroidea
• Hiperparatiroidismo recurrente
Neoplasia Endocrina
Múltiple tipo 2
Características
• Trastorno autosómico dominante
• Prevalencia estimada de 1 a 10 por 100 000 en la población
general
• Se subdivide en dos síndromes independientes:
• MEN 2A (síndrome de Sipple)
• MEN 2B
• La penetrancia de la MEN 2 es de más de 80% en individuos
que portan el gen defectuoso.
1. MCT (Carcinoma Medular
de Tiroides)
2. Feocromocitoma 3.
Hiperparatiroidismo
1. MCT
2. Feocromocitoma
3.Manifestaciones somáticas
1. MCT (Carcinoma Medular de
Tiroides)
2. Feocromocitoma 3.
Hiperparatiroidismo
1. MCT
2. Feocromocitoma
3.Manifestaciones somáticas
MEN 2 A MEN 2 B
Características
• Carcinoma medular de tiroides manifestación mas común
• Primera manifestación clínica.
• La lesión tiroidea clásica: hiperplasia de las células
parafoliculares productoras de calcitonina, precursor de MCT.
• Multicéntricos y concentrados en el tercio superior de la
glándula tiroides.
• Se da en pacientes mas jóvenes que en el esporádico.
• Involucra típicamente los 2 lóbulos tiroideos
Características
• 30% de la fracción heredable es atribuible a MEN 2A
• 65% ocurre como una entidad aislada (MCT familiar aislado)
• 5% se encuentra en familias con MEN 2B
• Mas agresivo en MEN 2B que en MEN 2A
MCT
• Estas lesiones muestran respuesta a la administración por vía
intravenosa lenta de pentagastrina o calcio.
• Incrementos importantes de la concentración plasmática de
calcitonina.
• Se disemina inicialmente dentro del lecho tiroideo y hacia
• ganglios linfáticos regionales.
• En estadios avanzados metástasis hacia el hígado, pulmones y
hueso.
Feocromocitoma
• 50% de los individuos que portan el gen MEN2.
• Situados en el lecho suprarrenal, bilaterales, y rara vez son
malignos.
• Diagnóstico por criterios clínicos: (hipertensión, cefalea,
palpitaciones) + aumentos de catecolaminas o de metabolitos
plasmáticos o urinarios (p. ej., metanefrina o normetanefrina
urinaria o plasmática) + demostración de una masa
suprarrenal en estudios de imágenes.
• van precedidos por una fase hiperplásica difusa o nodular.
Hiperparatiroidismo
• Hiperplasia de las glándulas paratiroides.
• 25% de los pacientes que portan el gen MEN2A
• Raro como parte de la MEN 2B.
• La enfermedad por lo general es menos agresiva que su
homólogo en la MEN1
• Buena respuesta al manejo quirúrgico.
Otros hallazgos
• La amiloidosis liquenoide cutánea es una lesión eritematosa
• pruriginosa de la piel que coincide con la aparición del
• MCT en la MEN2
• El amiloide en estas lesiones está compuesto de queratina más
que de calcitonina
• Se produce por una anormalidad de la inervación cutánea que
lleva a hiperestesia y prurito.
• El rascado repetido del área pruriginosa da lugar a
engrosamiento y pigmentación aumentada de la epidermis.
• La MEN 2A o el MCT familiar se relaciona con enfermedad de
Hirschsprung (megacolon congénito).
Otros hallazgos
• La ganglioneuromatosis intestinal, los neuromas de mucosas,
el hábito marfanoide y los nervios corneales medulados que se
observan en la MEN 2B parecen relacionarse con el defecto
genético subyacente.
Patogenia
• Localización del gen defectuoso: pericentromérica del
cromosoma 10.
• Estrechamente enlazado al protooncogén ret o era idéntico al
mismo.
• La RET: proteína enlazada tirosina cinasa, de dominio
transmembrana único, forma parte del receptor de factor
neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF)
• GDNFR (receptor del factor neurotrófico derivado de línea de
células gliales), es una proteína de superficie celular enlazada a
glucosil fosfatidil inositol.

Inhibidor
extracell
Intracell
Patogenia
• El Cis se intercambia con:
• Arginina (Arg), fenilalanina (Fen), serina (Ser), glicina (Gli), tirosina
(Tir) o triptófano (Trp) en 84%.
• Se ha sugerido que la mutación de Cis634 hacia Arg634 se
relaciona con la expresión fenotípica de hiperparatiroidismo
• La mutación de Cis634 hacia otro aminoácidos está enlazada
con feocromocitoma.
• Mutación de Cis a Arg en la posición 634 mutación más común
en esta posición 64% de los casos.
Patogenia
• MEN 2B
• mutación de punto único que comprende conversión de Met918
en Tre918.
• 95% de los casos.
• MEN 2B surge por mutaciones de novo espontáneas en hasta
50%
• Casi exclusivas del alelo paterno
Tratamiento
• Tiroidectomía total con al menos disección de los ganglios
linfáticos centrales.
• Concentraciones de calcitonina: seguimiento.
• En paciente asintomático si se comprueba asocio con MEN2B.
• En enfermedad metastasica la cirugía es paliativa. Reducción
de carga tumoral.
• Inhibidor de la tirosina cinasa D6474 (Zactima) para inhibir la
RET cinasa con una tasa de remisión establecida 30%.
• La radioterapia y la quimioterapia tienen utilidad limitada,
estadios más tardíos de la enfermedad.
Tratamiento
• El tratamiento de feocromocitomas es similar al utilizado en
casos esporádicos .
• bloqueo alfa-adrenérgico y (en ocasiones) beta-adrenérgico
para controlar la presión arterial y síntomas hiperadrenérgicos
relacionados.
• Adrenalectomía bilateral vs unilateral.