Trastornos Mendelianos:

Acondroplasia y Fibrosis
qustica
GRUPO 4

Desordenes mendelianos

Determinados por la alteracin de los alelos de un solo

locus.

Presentan modelos de transmisin de acuerdo a:

Posicin cromosmica del alelo

Tipo de fenotipo
Existen 4 modelos de herencia de los trastornos
monognicos:

Autosmico recesivo, autosmico dominante, dominante

ligado a X y recesivo ligado a X.

Autosmico dominante

Siempre uno de los progenitores est afectado. A menos que se

trate de una mutacin de novo.

La alteracin fenotpica se presenta en todas las generaciones.

Afecta por igual ambos sexos.

El riesgo de transmitir el rasgo o enfermedad a la descendencia

es del 50% para ambos sexos

La condicin homocigota, aunque menos frecuente, suele

generar fenotipos ms severos

Autosmico recesivo

La afectacin solo ocurre homocigotos

Las personas heterocigotas suelen ser portadores y no presentan

manifestaciones clnicas.

Las personas afectadas descienden de un progenitores de

portadores heterocigotos

La consanguinidad aumenta la probabilidad de ser portador del

alelo mutante

Enfermedades como: Albinismo, fibrosis qustica, fenilcetonuria.

Ligado a X-Recesivo

Los hombres son hemicigotos por lo que suelen afectarse ms

que las mujeres

Los hombres NO afectados no trasmiten la alteracin.

Todas las hijas de papa afectado son portadoras heterocigotas.

Las mujeres heterocigotas transmiten el alelo mutante al 50% de

sus hijos (afectados) y al 50% de sus hijas (portadoras
heterocigotas)

Si un macho afectado se casa con una mujer heterocigota la

mitad de sus hijos estaran afectados

Ligado a X-Dominante

Poco comn.

No hay portadores. Tanto mujeres como hombres se afectan por

igual.

Las mujeres heterocigotas tendrn un fenotipo menos severo que

los hombres (hemicigotos).

Las mujeres transmiten el alelo mutante tanto a hombres como a

mujeres pero los hombres solo se lo pueden trasmitir a las
mujeres.

Pedigree

Autosmico dominante

Autosmico recesivo

Ligado a X

Qu son los estudios de ligamiento y cul es su utilidad?

Los estudios de ligamiento estn basados en la identificacin

de genes o fragmentos de ADN localizados en un mismo
cromosoma (marcadores genticos), cuantificando la frecuencia
de recombinacin. Esto sirve para identificar los genes
responsables de muchas enfermedades genticas.

Caractersticas clnicas de
acondroplasia

Signos clnicos
Macefalea

Acortamiento de hmeros y fmures

Frente prominente

Braquidactilia y signo del tridente

Hipoplasia Mediofacial

Limitada la extensin de los codos

Cifosis Toracolumbar en la infancia

Genus varo

Hiperlordosis Lumbar(ms notoria a la

marcha)

Complicaciones
Rinitis serosa
Obstruccin de vas respiratorias superiores
Otitis media serosa

Apnea del sueo

Sordera de conduccin

Maloclusin dentaria con mordida abierta

Artropata temporomandibular

Obesidad.

Artrosis precoz.

Primer ao de vida. Muerte sbita

foramen magno estrecho debido a una

anomala en el crecimiento endocondral de la
base de crneo.
compresin del tallo cerebral y la medula
cervical.
Apnea central, con riesgo de muerte sbita,
hipotona, debilidad, hiperreflexia y reflejos
asimtricos.
LACTANTES

Diagnstico de acondroplasia
PRUEBAS PRENTALES
Gestacin de alto riesgo: ambos padres tienen acondroplasia.
ADN del feto extrado de las vellosidades corinicas a las 10-12 semanas de gestacin
o por amniocentesis a las 16-18 semanas
Anlisis molecular de FGFR3
Gestacin de bajo-riesgo: ecografas de rutina, donde se detectan fmures cortos.
Hallazgos solo son aparentes en el tercer trimestre. Tambin puede analizarse el DNA
fetal extrado por amniocentesis

Luego del nacimiento

Examen fsico y radiolgico.
Radiografa de huesos largos.
Hallazgos radiolgicos:

Estrechamiento interpedicular de la espina lumbar

Alas de Iliacos cuadradas
Muesca sacroiliaca
Radiolucencia femoral proximal
Acortamiento de las falanges proximales y medias

Caractersticas estructurales y funcionales del gen de la acondroplasia

Fuente:
https://es.wikipedia.org/wiki/FGFR3_(Receptor_3_del_factor_de_crecimiento_de_los_fibr

Cmo es el enfoque de manejo y teraputico de

la acondroplasia?

Enfoque multidisciplinario liderado por un mdico pediatra:

Gineclogo/genetista: Para identificar y establecer el diagnstico, este se

diagnostica desde el tercer trimestre, aunque solo

Neurlogo: Estudios ultrasnicos en el mes 2, 4 y 6 de vida. En casos de signos de

compresin medular se debe de realizar una tomografa

Rehabilitador y fisioterapeuta: Programa de ejercicios para reforzar la musculatura

y estimulacin motriz.

Otorrinolaringlogo: Presentan con mucha frecuencia otitis media y apnea

obstructiva del sueo, por lo que se les debe hacer seguimiento.

Ortopedista: Controlar la aparicin de reduccin torcica o la cifosis extrema,

rotacin externa de caderas que no desaparece y al contrario: imposibilita el
caminar.

Psicolgo y psiquiatra.

Pediatra: Evaluacin conservadora con tablas

dirigidas a la poblacin con acondroplasia:

Distribucin demogrfica de la fibrosis qustica

Fuente: Grupo de investigacin GeniURos, Escuela de medicina y ciencias de la Salud.

Universidad del Rosario

Distribucin demogrfica de la fibrosis qustica

Incidencia estimada de FQ en la poblacin Colombiana.
Frecuencia de portadores de la mutacin F508del.

Fuente: Grupo de investigacin GeniURos, Escuela de medicina y ciencias de la Salud. Universidad del Rosario.

Sospecha clnica de Fibrosis Qustica

Enfermedad pulmonar crnica

Tos con esputo crnico

Sibilancias y atrapamiento de aire crnicas

Pruebas de funcin pulmonar obstructivas

Colonizacin por patgenos hallados en pacientes con Fibrosis

Qustica

Anormalidades Rx de Trax

Pansinusitis crnica

Hipocratismo digital

Sospecha clnica de Fibrosis Qustica

Anormalidades gastrointestinales

Meconium ileus

Prolapso rectal

Insuficiencia pancretica/malabsorcin

Esteatorrea

Hipoproteinemia

Obstruccin intestinal distal

Pancreatitis recurrente

Elevacin de transaminasas

Hiperbilirrubinemia directa

Enfermedad hepatobiliar crnica

Sospecha clnica de Fibrosis Qustica

Azoospermia obstructiva

Por ausencia, atrofia o fibrosis de conducto Wolffiano

Sndromes de perdida de sal

Deplecin aguda de sal

Alcalosis metablica crnica

Deshidratacin hiponatrmica hipoclormica

Qu tipo de alteraciones genticas se

encuentran en la FQ?

Alteracin en el gen CFTR ( Cystic Fibrosis Transmembrane

Conductance Regulator)

Localizado en gen 7q31.2

La mutacin ms prevalente de CFTR es una delecin de un nico

residuo de fenilalanina en el aminocido 508 (F508del)

Diferentes mutaciones causan diferentes errores en la protena.

Qu tipo de alteraciones genticas se

encuentran en la FQ?

Clase I (No sintesis de la protena)

Clase II (Procesamiento defectivo de CFTR)

R117H, R334W, R347P

Clase V (Menor cantidad de CFTR)

G551D, G551S, G1349D

Clase IV (Conductancia deficiente del cloro)

F508del, N1303K

Clase III (Deficiente regulacin del canal)

W1282X, R553X, G542X

A455E,

Clase VI (Aumento de recambio del canal)

120del23, N287Y, 4279insA

Distribucin geogrfica- Mutaciones ms

comunes

Relacin Genotipo-Fenotipo

Dependiendo del efecto a nivel de la protena, las mutaciones del

gen CFTR pueden dividirse en cinco clases.
Clases de mutaciones de Las mutaciones de clase I producen como
resultado la ausencia de sntesis de protenas CFTR funcionantes,
las mutaciones de clase II producen como resultado protenas CFTR
que no se pliegan adecuadamente y son degradadas, las
mutaciones de clase III producen como resultado protenas CFTR
que tienen un defecto en la regulacin del canal, las mutaciones de
clase IV producen como resultado canales CFTR que presentan
propiedades de conduccin defectuosas y las mutaciones de clase V
producen como resultado cantidades residuales de protena CFTR
funcional.

Relacin fenotipo - genotipo

Afectacin pancretica

Afectacin pulmonar

Agenesia Congnita Bilateral de Vasos Deferentes

Valores de electrolitos en sudor

Discrepancias en las manifestaciones

clnicas de la FQ

El fenotipo clnico en los pacientes afectos de Fibrosis Qustica

(FQ) resulta de la interaccin compleja entre el genotipo CFTR, la
influencia de genes modificadores, la relacin entre el canal de
cloro cFTR y otros canales inicos y la expresin de cFTR en
diferentes tejidos, adems de la exposicin a diferentes agentes
ambientales.

GENES MODIFICADORES

1-antitripsina (AAT)

Lectina de unin a manosa (MBL)

Factor necrtico tumoral , TNF

Glutatin S-transferasa M1 y glutatin S-transferasa P1

Pseudomonas en FQ

Establecimiento de una cepa clonal dominante con la infeccin

crnica.

Desarrollo de un fenotipo mucoide.

Hperproduccin de alginato y creacin de biofilm que les da

resistencia y crea la fase irreversible de la colonizacion.

Mutacin en el gen Muc-A: produce la protena que regula la sntesis

de alginato.

Deleciones, transposiciones, inserciones, mutaciones sin sentido.

Perdida de la asociacin de protenas Muc-A y Muc-B

Degradacin mas rpida de Muc-A

Gen del receptor de pioverdina (fpvA):

Dominancia del receptor tipo 2 (son 3 tipos)

Captacin de hierro fundamental en la bacteria.

Mucha variabilidad gentica y gran cantidad de cepas distintas.

Resistencia o perdida de la sensibilidad a ciprofoxacina y

amikasina, dada por hpermutacin de las sepas.

Reproduccin en fibrosis quistica

Reproduccin asistida

Diagnostico prenatal

Diagnostico prenatal

Diagnostico prenatal