Radiant 2

Radiant 2
Dr. Dulio Rocha Filho

CRM: 8309
Servio de Oncologia Clnica
Hospital Haroldo Juaaba/Instituto
do Cncer do Cear
2014 - Direitos Reservados - Novartis Biocincias S/A Proibida a reproduo total ou parcial sem autorizao do titular.
Material destinado classe mdica.
Estudo Randomizado de Fase III de Everolimo

+ Octreotida LAR versus Placebo + Octreotida
LAR em Pacientes com TNE avanado
(RADIANT-2).
Marianne Pavel1, John Hainsworth2, Eric Baudin3, Marc
Peeters4, Dieter Hoersch5, Lowell Anthony6, Sakina Hoosen7,
Jessica St Peter7, Valentine Jehl8, and James Yao9 for the
RADIANT-2 Study Group
Charit-Universittsmedizin Berlin/Campus Virchow Klinikum, Berlin, Germany; 2Sarah Cannon Cancer Center,
Nashville, TN, USA; 3Oncologie Endocrinienne et Mdecine Nuclaire, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France;
4
Department of Oncology, Antwerp University Hospital, Edegem, Belgium; 5Klinik fr Innere Medizin,
Gastroenterologie und Endokrinologie, Zentralklinik Bad Berka GmbH, Bad Berka, Germany; 6Ochsner Kenner
Medical Center, Kenner, LA, USA; 7Novartis Oncology, Florham Park, NJ, USA; 8Novartis Pharma, Basel,
Switzerland ; 9M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
1
Tumores Neuroendcrinos
Incidncia anual aumentou mais de cinco vezes desde a dcada de

1970 (SEER)
Maior parte dos pacientes diagnosticada com doena avanada
65% iro morrer nos primeiros 5 anos aps o diagnstico
Octreotida LAR utilizada para controle de sintomas e para

prolongamento do tempo para progresso
Pacientes com doena em progresso carecem de estratgias

teraputicas validadas
1. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Rinke A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.
Diretrizes Internacionais: Recomendaes

Teraputicas Conforme Stio Primrio
Modalidade
Gastrointestinal
Pncreas
Anlogos
Sim
Sim
Quimioterapia
No
Sim
Anti-angiognico
PRRT
No
?
Sim
?
Racional da Combinao Everolimo + Octreotida

IGF-1
VEGF
IGF-1R IGF-1R
EGFR
VEFGR VEGFR
EGFR
PI3K
PTEN
AKT
TSC1/2
mTOR
ANGIOGNESE PROLIFERAO METABOLISMO

Somatostatina
Octreotida
SSTR
Desenho do Estudo RADIANT-2

Estudo de Fase III, Duplo-Cego, Placebo-Controlado
Pacientes com TNE
avanado e sintomas
secretores (N=429)
TNE avanado de grau baixo
ou intermedirio
Progresso radiolgica nos
ltimos 12 meses
Sintomas secretores (rubor,
diarreia)
Terapia antineoplsica prvia
permitida
PS 2
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
Everolimo 10 mg/dia +
Octreotida-LAR 30 mg q28d
N=216
1:1
Tratamento at
progresso de
doena
Crossover
no momento da
progresso
Placebo +
Octreotida-LAR 30 mg q28d
N=213
TC multifsica ou RNM realizada a cada 12 semanas
Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.
Avaliao de Eficcia do RADIANT-2

Endpoint primrio: Sobrevida Livre de Progresso (SLP)
avaliado por reviso central independente (RECIST 1.0)
Nvel de significncia: log-rank unicaudal, P0.0246
287 eventos de SLP necessrios para poder do de 92,2%
Endpoints secundrios: sobrevida global, segurana, taxa
de resposta, biomarcadores e farmacocintica
Caractersticas Basais
Everolimo +
Octreotida LAR
n = 216
Placebo +
Octreotida LAR
n = 213
Idade mediana, anos (amplitude)
60 (22-83)
60 (27-81)
Sexo masculino/feminino, n (%)
97(45)/ 119 (55)
124 (58)/ 89 (42)
118 (55)
140 (66)
84 (39)/ 14 (6)
62 (29)/ 10 (5)
Intestino delgado
111 (51)
113 (53)
Pulmo
33 (15)
11 (5)
Clon
14 (6)
14 (7)
Pncreas
11 (5)
15 (7)
Fgado
7 (3)
11 (5)
40 (19)/ 0 (0)
48 (23)/ 1 (0.5)
PS, n (%)
0
1/2
Stio primrio
Outro/desconhecido

Everolimo +
Octreotida LAR
n = 216
Placebo +
Octreotida LAR
n = 213
Bem diferenciado
166 (77)
175 (82)
Moderadamente diferenciado
38 (18)
30 (14)
Pouco diferenciado
1 (0.5)
1 (0.5)
11 (5)/ 0 (0)
6 (3)/ 1 (0.5)
170 (79)
172 (81)
Fgado
198 (92)
196 (92)
Linfonodos
80 (37)
85 (40)
Pulmo
64 (30)
52 (24)
Osso
35 (16)
24 (11)
Outros
103 (48)
103 (48)
Diferenciao, n(%)
Desconhecido
Sintomas carcinoides atuais, n (%)
rgos envolvidos, n(%)

Everolimo +
Octreotida LAR
n = 216
Placebo +
Octreotida LAR
n = 213
6 meses
15 (7)
23 (11)
>6 meses a 2 anos
45 (21)
53 (25)
>2 anos a 5 anos
68 (31)
51 (24)
>5 anos a 10 anos
60 (28)
61 (29)
>10 anos
27 (13)
23 (11)
Desconhecido
1 (0.5)
2 (1)
Terapia prvia com anlogo, n (%)
173 (80)
166 (78)
Terapia prvia com octreotida , n (%)
169 (78)
152 (71)
Durao mdia da exposio prvia a

anlogo, anos (DP)
Intervalo, anos
2,6 (2,49)
0,0-11,7
2,6 (2,39)
0,0-12,5
Tempo desde diagnstico inicial

Everolimo +
Octreotida LAR
n = 216
Placebo +
Octreotida LAR
n = 213
99 (46)
82 (38)
Quimioterapia
75 (35)
55 (26)
Imunoterapia
27 (13)
20 (9)
Terapias-alvo
15 (7)
16 (8)
Other
21 (10)
28 (13)
Outras terapias antineoplsicas
SLP, Reviso Central
80
HR 0,77; IC 95% 0,59 -1,00

P=0,026
Livre de Progresso
100
SLP mediana
Everolimo + Octreotida LAR:
Placebo + Octreotida LAR:
16,4 meses
11,3 meses
60
40
Eventos totais = 223
E + O (n/N = 103/216)
P + O (n/N = 120/213)
20
0
0
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
No. de pacientes em risco

E+O
P+O
216 202 167 129 120 102 81

213 202 155 117 106 84 72
Tempo, meses
69
65
63
57
56
50
50
42
42
35
33
24
22
18
17
11
11
9

4
3
1
1
1
0
0
0
SLP, Investigador Local

SLP mediana
Everolimo + Octreotida LAR:
Placebo + Octreotida LAR:
Livre de Progresso
100
HR 0,78; IC 95% 0,62-0,98

P=0,018
80
60
40
Eventos totais = 284
E + O (n/N = 128/216)
P + O (n/N = 156/213)
20
0
0
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Tempo, meses
No. de pacientes em risco

E+O
P+O
12,0 meses
8,6 meses
216 199 167 129 119 100

213 201 159 121 114 92
81
75
74
72
68
64
62
56
51
50
40
41
32
27
24
21
18
11
11
10
4
4
2
1
1
0
0
0
Inverse Probability of Censoring Weights

(IPCW)
Pr-especificado no estudo
Metodologia que busca corrigir diferentes padres de
censura, perda de poder estatstico e desequilbrio das
caractersticas basais
Anlise estabelecida e validada
Aplicada em outros estudos de fase III por grupos
cooperativos (BIG1-98, ACTG-021[HIV])
SLP ajustada por IPCW
HR = 0,60; IC 95% 0,44-0,84; P=0,0014 em favor de
everolimo + octreotida LAR
1. Mouridsen H, et al. N Engl J Med. 2009; 361(8) :766-776. 2. Robins JM, et al. Biometrics. 2000; 56(3):779-788.
Comparao da SLP
Hazard ratio
[IC 95%]
SLP mediana em meses

[IC 95%]
Everolimo +
Placebo +
Oct LAR
Oct LAR
Local
0,78 [0,62-0,98]
(284 eventos)
0,018
12,0 [10,6-16,1]
8,6 [8,1-11,1]
Central
0,77 [0,59-1,00]
(223 eventos)
0,026
16,4 [13,7-21,2]
11,3 [8,4-14,6]
IPCW
(central)
0,0014
13,8
8,3
0,60 [0,44-0,84]
1. Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012; 2. Yao J, Hainsworth J, Baudin E, et al. 2011 Gastrointestinal Cancer Symposium; San Francisco, CA.
Abstract 158.
Resposta Objetiva Confirmada
Resposta parcial, N (%)
Everolimo +
Octreotida
LAR
N=216
5 (2,3)
Placebo +
Octreotida
LAR
N=213
4 (1,9)
Doena estvel, N (%)
182 (84,3)
172 (80,8)
9 (4,2)
26 (12,2)
Progresso de doena, N
(%)
Pavel M, et al. 2011 ENETS; Lisbon, Portugal. Abstract C86.
Porcentagem de Reduo Tumoral

Everolimo (N=200)
Placebo (N=203)
Melhor alterao percentual

em relao ao baseline
100
75
50
25
0
-25
-50
-75
-100
Aumento em relao ao baseline

Sem alterao em relao ao baseline
Reduo em relao ao baseline
Alterao porcentual disponvel, mas contraditria
em relao resposta global (PD)
Everolimo +
Octreotida LAR
N (%)
Placebo +
Octreotida LAR
N (%)
43 (22)
94 (46)
3 (2)
10 (5)
150 (75)
91 (45)
4 (2)
8 (4)

Porcentagem livre de eventos
SLP em Pacientes com TNE Pulmo, de

Acordo com a Reviso Central
Mediana Kaplan-Meier
Everolimo + Octreotida LAR
Placebo + Octreotida LAR
HR 0,72, IC 95% 0,31-1,68
P = 0,228
100
80
60
13,6 meses
5,5 meses
40
20
E + O (n/N = 19/33)
P + O (n/N = 8/11)
0
0
Pacientes em risco, n
E + O 33 29 26
P+O
11
9
5
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Tempo, meses
17
4
17
4
11
3
9
3
7
2
5
2
5
2
5
2
5
2
4
2
2
2
Fazio N, et al. Chest. 2012. Epub ahead of print

1
1
1
1
1
0
0
0

em relao ao baseline, %
Resposta Tumoral: Melhor Alterao

Percentual em Pacientes com TNE Pulmo
75
50
25
0
-25
-50
-75
-100
Everolimo + Octreotida LAR

n = 30
Placebo + Octreotida LAR

n = 11
Everolimo +
Octreotida LAR
n = 33
Placebo +
Octreotida LAR
n = 11
Aumento em relao ao baseline, n (%)
10 (33,3)
7 (63,6)
Reduo em relao ao baseline, n (%)
20 (66,7)
3 (27,3)
0 (0)
1 (9,1)
3 (10,0)
Alterao porcentual contraditria em relao

resposta global, n (%)
No disponvel
Fazio N, et al. Chest. 2012. Epub ahead of print

Porcentagem livre de eventos
SLP em Pacientes com TNE Colorretal, de

Acordo com a Reviso Central
Mediana
Everolimo:
Placebo:
100
80
29,9 meses
6,5 meses
HR 0,34
IC 95% 0,130,89
p = 0,011
60
40
20
Everolimo (n /N = 7/19)
Placebo (n/N = 15/20)
0
0
No. pacientes em risco

Tempo, meses 0
2
Everolimo
19 19
Placebo
20 18
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Tempo, meses
4
13
15
6
10
10
8
9
6
10
9
6
Castellano D et al. The Oncologist. 2012.Dec 21. (Epub ahead of print)
12
7
5
14
5
3
16
5
2
18
5
1
20
5
1
22
5
1
24
4
0
26
3
0
21
28
3
0
30
1
0
32
0
0

em relao ao baseline, %
Resposta Tumoral: Melhor Alterao Percentual em Pacientes

com TNE Colorretal
100
75
Everolimo
n = 18
Placebo
n = 19
50
25
0
25
50
75
100
Everolimo +
Octreotida LAR
n = 18
Placebo +
Octreotida LAR
n = 19
Aumento em relao ao baseline, %
28
47
Sem alterao em relao ao baseline, %
10
Reduo em relao ao baseline, %
67
37
No disponivel %
Castellano D et al. 13th World Congress on Gastrointestinal Cancer 2011; Castellano D et al. The Oncologist. 2012.Dec 21. (Epub ahead of print)
RADIANT-2: Sobrevida Global
Porecentagem Vivos
100
Crossover em 61% dos

pacientes do brao placebo
80
60
40
20
0
EVE+OCT (n/N = 133/216)

PBO+OCT (n/N = 120/213)
Mediana por Kaplan-Meier
EVE + OCT: 29,1 meses
PBO + OCT: 35,2 meses
Hazard Ratio = 1,16
IC 95% 0,91-1,49
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
60
64
40
76
84
44
74
77
48
59
53
52
30
33
56
12
12
60
2
1
64
0
0
Tempo (meses)
No de pacientes em risco
Tempo (meses)
0
4
EVE + OCT
216 202
PBO + OCT
213 199
8
181
185
12
16
20
166 152 135
168 155 142
24
115
127
28
100
117
32
93
108
36
81
89
Aps ajustes para desequilbrios nos fatores prognsticos basais (idade, sexo, raa, PS e
uso prvio de anlogos), o HR foi 1,06 (IC 95% 0,82-1,36)
23 Yao et al. NANETS 2013

Eventos Adversos
Everolimo + Octreotida LAR, %
n = 215
Todos os graus
Graus 3/4
62
37
31
27
20
20
15
15
14
13
12
12
11
7
1
7
6
1
5
1
1
5
0
5
2
1
Estomatite
Rash
Fadiga
Diarreia
Nusea
Infeces
Anemia
Perda de peso
Plaquetopenia
Edema perifrico
Hiperglicemia
Eventos pulmonares
Vmitos
Placebo + Octreotida LAR, %

n = 211
Graus 3/4
Todos os graus
14
12
23
16
16
6
5
3
0
3
2
0
5
0
0
3
2
1
1
0
0
0
0
1
0
1
Alteraes nos Nveis dos Biomarcadores

cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA)
Everolimo + octreotida LAR (n = 169)
100
80
Alterao em relao ao baseline, %
Alterao em relao ao baseline, %
Cromogranina A (CgA)
Placebo + octreotida LAR (n = 150)
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
Ciclo:
Baseline
CgA - Resposta bioqumica

E + O: 45,7%*
P + O: 28,8%
10
11
12
Everolimo + octreotida LAR (n = 151)
100
80
Placebo + octreotida LAR (n = 147)
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
Ciclo:
10
11
12
Baseline
5-HIAA- Resposta bioqumica

E + O: 60,7%*
P + O: 46,8%
*P<0,05
Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012; Baudin E, et al. ASCO 2011; Chicago, IL, USA. Abstract 10520.
SLP Conforme Cromogranina Basal

No-elevado:
Everolimo + octreotida LAR
Placebo + octreotide LAR
Elevado:
Placebo + octreotida LAR
100
% livre de eventos
80
n/N
SLP mediana
20/60
34/78
31,3 meses
20,1 meses
80/152
84/130
13,9 meses
8.4 meses
60
Cg Basal
No-elevada
40
20
0
Cg Basal
elevada
0 2
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Elevado= >2 Limite superior da normalidade
Tempo, meses
Yao J, et al. ASCO 2011; J Clin Oncol 29: (suppl; abstr 4011)
SLP Conforme 5-HIAA Basal

No-elevado:
Placebo + octreotide LAR
Elevado:
Placebo + octreotida LAR
100
% livre de eventos
80
n/N
SLP mediana
37/93
49/96
21,8 meses
13,9 meses
52/94
62/95
13,8 meses
8.4 meses
60
40
20
0
0 2
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Elevado= >2 Limite superior da normalidade
Tempo, meses
Yao J, et al. ASCO 2011; J Clin Oncol 29: (suppl; abstr 4011)
SLP Mediana de Acordo com Nveis Basais

dos Biomarcadores (Anlise Central)
SLP mediana (IC 95%)

HR (IC 95%)

HR (IC 95%)
Nveis Basais
Elevados
Nveis Basais
No-Elevados
CgA >2 LSN

n = 282
CgA 2 LSN
n = 138
11,3 meses (9,7-13,8)
26,8 meses (17,7-NR)
0,43 (0,32-0,59); P<0,001

5-HIAA >2 LSN
n = 253
5-HIAA 2 LSN
n = 125
13,6 meses (11,0-16,1)
15,4 meses (11,7-21,2)
0,79 (0,58-1,06); P = 0,119
Baudin E, et al. European Journal of Cancer.2011; Vol.47 Supplement 1-September: p.S1-S760.
SLP Mediana Conforme Resposta

Bioqumica Precoce (Reviso Central)

HR (IC 95%)

HR (IC 95%)
Respondedor
Bioqumico
No-respondendor
Bioqumico
Respondedor CgA
n = 77
No-Respondedor CgA
n = 79
20,0 meses (13,8-27,8)
10,8 meses (8,3-11,7)
0,49 (0,33-0,72); P<0,001

Respondedor 5-HIAA
n = 61
No-respondedor 5-HIAA
n = 139
17,1 meses (11,3-25,9)
12,0 meses (8,4-14,3)
0,76 (0,51-1,15); P = 0,193
Baudin E, et al. European Journal of Cancer.2011; Vol.47 Supplement 1-September: p.S1-S760.
Resumo
Everolimo + octreotida LAR demonstra prolongamento em 5,1 meses
da SLP mediana (HR = 0,77; P = 0,026); no atingiu significncia
estatstica (P pr-especificado = 0,0246)
A avaliao local indica benefcio estatisticamente significativo de
everolimo + octreotida LAR com um HR de 0,78 (P = 0,018)
Anlise estatstica pr-especificada (IPCW), aps ajuste quanto a
diferentes padres de censura, perda de poder estatstico e
desequilbrios de estratificao, indica benefcio da associao (HR
=0,60)
Benefcio demonstrado em todos os subgrupos, com perfil de
segurana aceitvel
Resumo
Everolimo + Octreotida confere aumento da resposta bioqumica,

em comparao com Everolimo + Placebo.
CgA tem valor prognstico, mas no preditivo, na SLP dos

pacientes tratados.
Resposta precoce de CgA est associada a aumento da SLP

quando comparada com a no-resposta e pode servir como
marcador de bom prognstico.

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Dr. Dulio Rocha Filho

Estudo Randomizado de Fase III de Everolimo

Incidncia anual aumentou mais de cinco vezes desde a dcada de

Octreotida LAR utilizada para controle de sintomas e para

Pacientes com doena em progresso carecem de estratgias

Diretrizes Internacionais: Recomendaes

Racional da Combinao Everolimo + Octreotida

ANGIOGNESE PROLIFERAO METABOLISMO

Desenho do Estudo RADIANT-2

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

Avaliao de Eficcia do RADIANT-2

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

Idade mediana, anos (amplitude)

Sexo masculino/feminino, n (%)

97(45)/ 119 (55)

124 (58)/ 89 (42)

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

>6 meses a 2 anos

>2 anos a 5 anos

>5 anos a 10 anos

Terapia prvia com anlogo, n (%)

Terapia prvia com octreotida , n (%)

Durao mdia da exposio prvia a

Tempo desde diagnstico inicial

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

Outras terapias antineoplsicas

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

SLP, Reviso Central

HR 0,77; IC 95% 0,59 -1,00

No. de pacientes em risco

216 202 167 129 120 102 81

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

SLP, Investigador Local

HR 0,78; IC 95% 0,62-0,98

No. de pacientes em risco

216 199 167 129 119 100

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

Inverse Probability of Censoring Weights

SLP mediana em meses

Resposta Objetiva Confirmada

Resposta parcial, N (%)

Doena estvel, N (%)

Porcentagem de Reduo Tumoral

Melhor alterao percentual

Aumento em relao ao baseline

Pavel M, et al. Lancet. 2011;378(9808):2005-2012.

Porcentagem livre de eventos

SLP em Pacientes com TNE Pulmo, de

Fazio N, et al. Chest. 2012. Epub ahead of print

Melhor alterao percentual

Resposta Tumoral: Melhor Alterao

Everolimo + Octreotida LAR

Placebo + Octreotida LAR

Aumento em relao ao baseline, n (%)

Reduo em relao ao baseline, n (%)

Alterao porcentual contraditria em relao

Fazio N, et al. Chest. 2012. Epub ahead of print

Porcentagem livre de eventos

SLP em Pacientes com TNE Colorretal, de

No. pacientes em risco

Castellano D et al. The Oncologist. 2012.Dec 21. (Epub ahead of print)

Melhor alterao percentual