ECOLE

NATIONALE
VETERINAIRE
T O U L O U S E

Pharmacologie Clinique des Antiinflammatoires: proprits

pharmacodynamiques

Update mars 2013

Proprits
pharmacodynamiques des AINS
Inflammation Anti-inflammatoire
Fivre

Antipyrtique

Douleur

Antalgique/Analgsique

Autres proprits

Proprits antiinflammatoires des AINS

Inflammation chirurgicale

Red, Warm & Swollen (Flare, Flush & Weal )

Calor, Rubor, Dolor, Tumor, Loss of function.

Inflammations associes aux infections

Application des AINS aux bronchopneumonies

Inflammations osto-articulaires
(associes larthrose)

Larthrose (osteoarthritis en anglais) correspond une dgradation

progressive du cartilage qui perd sa souplesse et son lasticit. cela
s'ajoute une perte de qualit du liquide synovial qui lubrifie larticulation.
Larthrose est le rsultat dun dsquilibre des mcanismes de synthse et
de dgradation du cartilage.
larthrose finit par provoquer une inflammation douloureuse

Inflammations osto-articulaires
(associes larthrose)
Les AINS n'agissent pas sur l'volution de l'arthrose, mais sur ses
symptmes.
Chez lhomme le traitement de premire intention de larthrose est
le paractamol afin dviter les effets secondaires des AINS

Mcanismes d'action des AINS

Mcanismes d'action des AINS

Interfrence avec la synthse des

autacodes (mdiateurs) de
linflammation

La synthse des autacodes

AINS

Phospholipides

Phospholipase A2

Ac. Arachidonique

Cyclo-oxygenases

vasodilatation
douleur
fivre

Corticodes

Lipoxygnase
Ecosanodes

Prostaglandines
PGE2

Thromboxane
Agrgation plaquettaire
vasoconstriction

Leucotrines

Tepoxaline

Prostacycline
vasodilatation
anti-thrombogne

Dcouverte de la
cyclooxygenase-2
Deux formes (isoformes) de cyclooxygenase
- constitutive,

(house-keeping) (COX-1)
- inductible, pro-inflammatoire (COX-2)
Needleman, 1990

Rles physiologiques des COX

COX1
Physiologique : protection (estomac, rein, endothlium)
Inflammation : mal prcis

COX2
Physiologique : induction de l'ovulation et de la parturition
SNC, douleur
ncrose
lsion crbrale
croissance de tumeurs intestinales
apoptose

Inflammation : induction

Les cyclo-oxygnases
Stimulus physiologique

Stimulus inflammatoire
macrophage / autres cellules

COX1 constitutive
PGI2
PGE2
TXA2
Plaquettes endothlium
Rein

estomac
Fonctions physiologiques
Effets secondaires des AINS

COX2 inductible
Protase PG
autres

mdiateurs
Inflammation
Effets thrapeutiques des AINS

Modles d'tude des AINS

In Vitro ou Ex Vivo
Action sur les Cyclo-oxygnases ou Cox
Cox1 & Cox2

In Vivo
Prcliniques
Espces exprimentales
Espces de destination
Cliniques

Principe des tests in vitro et mesure de

la Slectivit COX-1 vs COX-2
Effet

Emax
COX2
COX1
IC50Cox 1
Ratio
10
IC50Cox 2

0.3
EC50, COX-2

3
EC50, COX-1

(g/mL)

Principe des tests in vitro et mesure de

la Slectivit COX-1 vs COX-2
On exprime lactivit (en fait la puissance ou
potency) relative de lAINS sur COX-1 et COX-2 par
le rapport des IC50 contre COX-1 et Cox-2 :
Rapport = COX-1 (IC50)/COX-2 (IC50)
Plus ce rapport est lev, plus lAINS sera qualifi
de slectif vis--vis de COX-2
Rem: pour un AINS donn, les ic50 peuvent tre trs diffrentes
selon le modle, la puret de lenzyme, les conditions
exprimentales etc.

Tests in vitro ou ex vivo pour valuer

lactivit sur les COX

Enzyme pure
Test sur sang total
Cest le test in vitro ou ex vivo le plus pertinent

Cellules:
- macrophages
- plaquettes
- leucocytes

La slectivit des
AINS
On recherche des AINS ayant une plus
grande puissance pour inhiber COX-2 que
COX-1 cest--dire des AINS plus slectifs
pour COX-2 afin doptimiser le rapport
bnfice sur risque
Un enjeu thrapeutique et commercial

Classification des inhibiteurs COX-2

Inhibiteurs COX-1 prfrentiel
Plus puissants sur COX-1 que COX-2

Inhibiteurs non spcifiques

Pas de diffrence biologiquement significative entre linhibition COX-1 ou COX-2

Inhibiteurs COX-2 prfrentiels

IC50 de COX-2 de 2 100 fois plus petite que celle de COX-1
Possibilit dobtenir des effets anti-inflammatoire et analgsique avec des doses qui
inhibent COX-2 mais pas ou peu COX-1
Aux doses leves, des effets secondaires cliniquement significatifs en relation avec une
inhibition COX-1 peuvent tre observs

Inhibiteurs COX-2 slectifs

Slectivit de plus de 100 fois pour linhibition COX-2
Pas dinhibition de COX-1 in vivo (pas dulcre du tube digestif (li une inhibition COX1 ou deffet sur les plaquettes) mme pour des doses maximales

Classification des AINS vis vis de leur

slectivit anti-COX-2
COX-1 prfrentiels
Ktoprofne
Vdaprofne
flunixine

COX-2 prfrentiels
Carprofne
Mloxicam
Ac. Tolfnamique

Non slectifs

COX-2 slectifs
Firocoxib
Robnacoxib
Cimicoxib
Mavacoxib

Aspirine
Ibuprofne
phnylbutazone

Modles in

vivo

Etude exprimentale in vivo des AINS

Les modles d'oedme de la patte

selon Winter
Carragnine
Evaluation de l'oedme par
plethysmographie
Evaluation de la relation
dose/effet
Calcul de la DE50

Etude exprimentale des AINS: les

modles rat
Permettent de mettre en vidence les
effets AI
Ne permettent pas de classer les AINS
pour leur intrt clinique
La puissance des effets chez le rat ne prjuge
pas de l'intrt clinique d'un AINS et ne permet
pas de classer les AINS entre eux

Notion de puissance (potency) dun

AINS
Obtenu un vivo sur le rat ou in vitro
Indomthacine > naproxene > PBZ > aspirine

Concept marketing car le fait dtre plus puissant ne veut

pas dire tre plus efficace ou avoir un mrite thrapeutique
suprieur
Un avantage dun mdicament puissant est de permettre
de traiter un animal de grand format avec un petit volume
(exemple le firocoxib chez le cheval)

Etude exprimentale des AINS: les

modles sur espces cibles

Etude exprimentale des AINS: les

modles sur espces cibles
1.

Modles testant une action pharmacologique de l'AINS

ex : modle de cage tissulaire avec inhibition de la
synthse de la PGE2

2. Modles testant une rponse clinique de l'AINS

ex: carpite exprimentale chez le cheval et
valuation de la boiterie

Modle d'inflammation:
cage tissulaire

Une balle de golf (creuse de practice) est place chirurgicalement sous la peau;
aprs quelques jours, un transsudat saccumule dans la cavit; en injectant dans la
balle un agent phlogogne comme la carragnine, on dclenche une inflammation et
la formation dun exsudat inflammatoire contenant des prostaglandines; les AINS
peuvent tre tests pour leur capacit bloquer cette synthse de prostaglandines

A.J. Higgins et al. Development of equine models of inflammation. Vet. Rec. 1987, suppl.120(22) 517-522

Modle de carpite
l'adjuvant de Freund

Freund adjuvant arthritis in horse

Carpitis

Modle de carpite l'adjuvant

de Freund
Les critres de jugement

Longueur de la foule
Primtre du carpe
Temprature du carpe
Douleur la flexion

Longeur de la foule (cm)

Simulation des effets de diffrentes doses

de flunixine avec un modle PK/PD

DOSE mg/kg
2

1
16

0.5
0

12

16

20

24 heures

Modle rversible
dinflammation podale au kaolin

Inflammation podale rversible

obtenue par un injection de kaolin
Le kaolin (strilis) joue le rle dun corps
tranger qui sera limin en 8-10 jour
grce au dclenchement dun processus
inflammatoire.
Les AINS sont tests pendant la phase
aigu de linflammation

Inflammation podale rversible obtenue

par un injection de kaolin
Exemple de tests fonctionnels raliss
pour juger des effets des AINS

Test de vitesse dascension

dun escalier

Test du ramper ; la vitesse de

passage sous le tunnel est mesure

Test d analgsie chez le chat

Un stimulus thermique est appliqu sur la surface podale; cela

cre une sensation progressive de chatouillement puis de
dsagrment qui incite le chat retirer spontanment sa patte ;
on mesure le dlai de retrait de la patte (environ 10 secondes
selon lintent du stimulus)

Larthrose et son valuation

Modles darthroses
(osteoarthritis : OA)

Modle de la section du ligament crois

antrieur (modle de Pond-Nuki)

Linstabilit articulaire due la transsection du

ligament crois dclenche une arthrose
Dveloppement de larthrose en 1-12 semaines

Arthrose tablie 10-20 semaines

Lgre inflammation

Avantage

Modle bien tabli

Dure de ltude de 12 semaines

limites

Pertinence ?
Reproductibilit ?
Difficult mettre en vidence un effet thrapeutique

Les essais
cliniques

Essais cliniques des AINS

Raliss par les sponsors
Publis dans les mdias non-scientifiques
(journaux publicitaires, congrs,...)
Difficult d'avoir des critres de jugement
avec de bonnes performances mtrologiques
Biais de publication

Essais cliniques des AINS

essais de non-infriorit
Formulation des conclusions

Le produit X n'est pas diffrent du produit

de rfrence Y
Ceci n'est pas la preuve de l'quivalence
thrapeutique de X et Y

Mta-analyse sur les essais cliniques relatifs

au traitement de larthrose chez le chien

Meta-analyse sur les essais cliniques relatifs

au traitement de larthrose chez le chien
1.

16 articles ont rpondu aux critres danalyse

2.

Seul le Mloxicam ( 4 essais) a dmontr son efficacit avec un niveau

dvidence lev

3.

Le Carprofne (5 essais) montre galement des vidences defficacit

4.

Pour les autre substances analyses (Etodolac (1 essai) , Pentosan

polysulphate (2 essais), le polysulfate de glycoaminoglycan (1essai), la
Chondrotine sulfate (1 essai), un extrait de moule (2 essais) les niveaux
dvidence de lefficacit sont moyens

5.

lacide hyaluronique administr par voie intra-articulaire (1 essai) na pas

donn de rsultat positif (niveau dvidence trs bas)
Il n y a pas dinformation analysables par cette mthode dans la littrature
sur le ktoprofne, la tepoxaline, le dracoxib, laspirine , le piroxicam et le
firocoxib

6.

Le cas de la glucosamine et de la
chondrotine sulfate: quelle preuve de
lefficacit?

Glucosamine et chondrotine sulfate

La chondrotine sulfate, principal composant des
cartilages, est un polysaccharide de poids
molculaire de 10 000 50 000, form d'units de
N-actylglucosamine sulfate et d'acide
glucuronique.
Elle est obtenue par extraction partir de traches
de buf

Mta-analyse sur les effets thrapeutiques de la

glucosamine et de la chondrotine sur larthrose du
genou et de la hanche (3803 sujets)

Cliquer sur limage pour accder larticle

Rsultats dune mta-analyse sur les effets du glucosamine et de

la chondrotine sur larthrose de la hanche et du genou
Cette mta-analyse, faite partir de 10 essais, confirme l'inefficacit de la
glucosamine et de la chondrotine dans le traitement de l'arthrose de la hanche et du
genou : par rapport au placebo, elles n'attnuent pas la douleur et ne prviennent pas
le pincement de l'espace interarticulaire.

Effets & indications des

AINS
Anti-inflammatoire
Antalgique
Antipyrtique
Cardiovasculaire
Sang
Effets latraux

Le dcours temporel dun

processus iflammatoire

Action des AINS sur l'inflammation

Aigu : +++
Chronique:
Stimulation indirecte de la voie de la
lipoxygnase (exacerbation de troubles
respiratoires)
Absence d'effet sur la migration des
leucocytes

Effets des AINS

- Tous sont efficaces (proprits AI)
- Pas de relation claire entre les effets cliniques et
le pouvoir inhibiteur sur les PG (ex : Acide
Salicylique, carprofne et nimsulide sont de faibles
inhibiteurs)
- Pas de relation entre les DE50 chez le rat et l'intrt
clinique

Comparaison des effets de deux AINS sur

lallongement de la foule pour le schma
posologique recommand (modle de carpite)
Foule (cm)
20
Flunixine 1mg / kg

16

PBZ 4mg / kg
8
heures
0

12

16

20

24

Indications des AINS sur

lappareil locomoteur

Indications des AINS:

Syndromes inflammatoires ostoarticulaires

Symptomatique
Inflammations aigus & arthrose

AINS et traitement des

dgnrescences articulaires
arthrose (paractamol)

Intervention complexe des PGE2

et des cytokines

Traitement de l'arthrose

Les AINS ne reprsentent pas un

traitement de fond des processus
dgnratifs
Ils suppriment les inflammations associes
ces processus (tissus mous) et peuvent
interrompre des cercles vicieux

Actions des
AINS
Anti-inflammatoire

Analgsique

Antipyrtique
Cardiovasculaire
Sang
Anti-endotoxine
Effets latraux

Proprits analgsiques

Lie laction
antiinflammatoire
(allodynie)

Action centrale
(profnes)
paractamol
COX-2 slectifs?

Allodynie: douleur due un stimulus normalement indolores

Hyperalgsie: douleur due un stimulus douloureux mais
amplifie par un phnomne de sensibilisation

Douleur & Surexpression de COX-2

COX-2 est l isoforme prdominante dans les tissus
lss et elle est la principale source de formation
priphrique des prostanodes inflammatoires
COX-2 est galement l isoforme prdominante dans le
SNC et en cas d inflammation priphrique, COX-2 est
surexprime dans la moelle pinire et dans le tronc
crbral
Cette surexpression est parallle au dveloppement des
hyperalgsies centrales observes en cas dinflammation
La sensibilisation centrale joue un rle majeur dans les douleurs
neuropathiques

Indications analgsiques

Coliques
Iridocyclites
Douleurs dentaires
Fourbure

AINS et coliques
Flunixine
Finadyne MSD
Ne doit pas tre utilise car risque accru dendotoxinmie
Augmente le flux de L PS par augmentation de la permabilit intestinale!! Donc viter

Ktoprofne (2 mg/kg)
Ketofen (Merial)
Mtamizole (DCI) 25 mg/kg
(ou noramidopyrine(DCF) ou dipyrone)
Calmagine (Vetoquinol)
Novalgine (Intervet)
Estocelan (Boehringer) (en association avec la

butyl-scopolamine)

COX-2 slectifs: possible supriorit des COX-2 slectifs en cas de douleurs chroniques
(composante neurogne); sont en cours dvaluation

AINS et coliques
Les AINS COX-1 inhibiteurs (flunixine)
augmentent la permabilit intestinale
aux endotoxines ce qui peut tre
dangereux en cas de coliques; en
revanche pas deffet ngatif des COX-2
slectifs (voir les diapos sur les effets
secondaires des AINS)

Actions des
AINS
Anti-inflammatoire
Antalgique

Antipyrtique
Cardiovasculaire
Sang
Effets latraux

La fivre: les symtmes

Hyperthermie
Hyperalgsie
Anorexie - adipsie
Faiblesse , malaise, anxit
Dcroissance de lactivit locomotrice
Disparition de lactivit de toilettage
Somnolence

Indications antipyrtiques
Supprime certains symptmes de la fivre
hyperthermie
anorexie
retour lactivit motrice

Avantages
bien-tre de lanimal
antibiothrapie par voie orale (mtaphylaxie)

La fivre est un syndrome adaptatif

Justifications des AINS

fivre dangereuse et prolonge
animal cardiaque, diabtique
Matrise de linfection par les antibiotiques
bien-tre de lanimal

Indications thrapeutiques des AINS

Dans les syndromes
infectieux
BPIE
Mammite

AINS et maladies
respiratoires
Bonne action prventive
Action curative
Toux

Fivre
Tachypne
Meilleur score anatomopathologique (Poumon)

Action du carprofne sur les poumons de bovins

soumis une infection exprimentales

linjection de carprofne (1,4 mg/kg IV) immdiatement aprs lapparition des premiers signes
cliniques de BPM permet damliorer ltat clinique des veaux et de rduire ltendue des
lsions pulmonaires.

Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424

Proprits anti-pyrtiques:
Flunixine
Flunixine et mammite exprimentale (E. Coli)
Effets positifs : hyperthermie, comportements,
symptmes locaux
Sans effet : FR, FC, motricit RR, Production de
lait

Action des AINS sur le sang

Agrgation plaquettaire
Temps de saignement
Maladie naviculaire
Dirofilariose

PBZ : risque danmie aplastique

chez lhomme

Actions latrales des AINS

Thyrode
Insuffisance/comptition avec T4/T3 sur
TBG

Canal artriel
contraction in utero