elijski ciklus i

poremeaji elijskog
ciklusa
Milo Babi
Marko Beni
Andreja Baljozovi
Bojan Bjeloevi

elijski ciklus
elijski ciklus obuhvata vreme i dogaaje koji se odvijaju izmeu
dve elijske deobe, ukljluujui i samu elijsku deobu.
Njegova duina zavisi od vrste i moe da traje od 1,5-2 sata kod
elija kvasca koje rastu, do nekoliko godina, kod elija jetre oveka.
Za elije oveka minimalno vreme elijskog ciklusa iznosi oko 24
sata.

Tradicionalno se elijski ciklus deli u

etiri stadijuma ili faze: M, G1, S i G2

Nije tano !

Tano !

G1 faza elijskog ciklusa

G1 faza (G=gap, pukotina engl.) je interval izmeu zavrene
mitoze (M faze) i poetka S faze.

Ovo je najdua faza eliskog ciklusa, u kojoj je elija

osetljiva na spoljanje faktore.

S faza elijskog ciklusa

Njen poetak oznaen je poetkom replikacije DNK
Tokom S faze odvija se i replikacije centriola

G2 faza elijskog
ciklusa
U ovoj fazi se zavrava sinteza proteina neophodnih za
odvijanje elijske deobe i dolazi do uveanja elijske mase

Znacaj G1 i G2 faze
G1 i G2 faza omoguavaju dodatno vreme eliji da uvea
svoju masu i udvostrui koliinu elijskih organela, da bi posle
deobe, erke elije imale odgovarajuu koliinu organela i
elijsku masu.
Kada bi interfaza trajala samo onoliko koliko je potrebno eliji
da izvri replikaciju DNK, elija ne bi imala vremena da
udvostrui svoju masu, pa bi posle svake deobe elije
postajale progresivno sve manje i manje.
PRIMER : prvih nekoliko deoba oplodjene jajne elije
( brazdanje
jajne elije )

Kontrolni sistem elijskog ciklusa

Ovaj sistem obezbeuje pravilnost u napredovanju elijskog
ciklusa, spreavajui napredovanje ukoliko u odreenoj fazi
ciklusa nisu stekli svi neophodni uslovi za prelazak u sledeu
fazu.

ispitivanjem sazrevanja oocita abe uinjeni su prvi

koraci u razumevanju mehanizama elijskog ciklusa,
otkriem faktora koji indukuju zapoinjanje mitoze

Za otkrie kljunih molekula za odvijanje i kontrolu elijskog ciklusa,

Leland Hartwell, Timothy Hunt i Paul Nurse dobili su Nobelovu
nagradu za medicinu i fiziologiju 2001. godine.

Ciklin zavisne kinaze - CDK

Za odvijanje elijskog ciklusa najvanije tri grupe proteina i to:
ciklinzavisne kinaze (CDK, cyclin dependent kinases),
ciklini i inhibitori ciklin-zavisnih kinaza.
CDK kataliu prelazak iz jedne podfaze elijskog ciklusa u
drugu.
CDK su enzimi koji vre fosforilaciju (dodavanje fosfatnih
grupa na specifine aminokiseline u proteinima)odreenih
kljunih proteina, pa ih tako najee aktiviraju.

Kod oveka je identifikovano ukupno 9 razliitih ciklin-zavisnih

kinaza (CDK), obeleenih brojevima od 1-9. Sve one imaju
bilobarnu strukturu sa dubokim usekom (depom) u kome se
nalazi aktivno mesto , koje zatvara T petlja .

Ciklini
Za aktivaciju CDK, pre svega, je neophodno vezivanje
odgovarajueg ciklina .
Koncentracija ciklina se ciklino menja u toku elijskog
ciklusa na osnovu ega su i dobili ime. Do sada je u
elijama oveka ukupno identifikovano 16 razliitih ciklina.
(obeleenih slovima ciklin A do J).
Za potpunu aktivaciju CDK, ve je neophodna i
fosforilacija
treonina160 u okviru T petlje (odakle petlja i nosi ovaj
naziv). Ovo obavlja CDK aktivirajua kinaza (CAK CDK
activating kinase).

G1 faza pocetak cel. ciklusa

Najduza i najvarijabilnija faza celijskog ciklusa.
U zavisnosti od vrste i koncentracije faktora rasta celija
moe da :
1) zapocne nov ciklus
celijske deobe
2)ostane privremeno
ili trajno u G0 fazi
3) zapocne proces diferenc.
specijalizacije.

G1 faza
Tokom G1 faze elija je podlozna dejstvu signala iz
spoljanje sredine. Ali kada prodje restrikcionu taku
prestaje njena osetljivost.
Mitogeni su neophodni za sintezu ciklina D , a on je
neophodan za zapoinjanje elijskog ciklusa. Ciklin D sa
CDK4 i CDK6 fosforilie protein retinoblastom ( Rb
protein )koji je sprecavao aktivnost transkripcionih
faktora.
Ciklin E i njegovo vezivanje za CDK 2 dovodi do dalje
fosforilacije Rb to omoguava eliji da prodje
restrikcionu taku.

S faza replikacija DNK

Brzo dolazi do razgradje Ciklina E , a njegovu ulogu preuzima
ciklin A.
On se u pocetku takodje vezuje za CDK 2 ,a li se na kraju S
faze vezuje za CDK 1 i aktivira je to uvodi eliju u G2 fazu
elijskog ciklusa.
Tokom S faze odvija se i replikacija centriola zapoceta jos u G1.

G2 faza priprema za deobu

U ovoj fazi se zavrava sinteza proteina neophodnih za
odvijanje elijske deobe i dolazi do uveanja elijske mase.

ema :

Mitoza

Profaza
Kontrolu pocetka obavlja kompleks ciklin B-CDK1.
U profazi deava se kondenzacija hromatina, svaki
hromozom se sastoji od 2 hromatide povezane
kohezinom
Centrioli se pomeraju ka polovima i dolazi do stvaranja
deobnog vretena

Metafaza
Formiranje metafazne ekvatorijelne ravni

Anafaza
Poinje razdvajanjem sestrinskih hromatida pod
uticajem separaze

Telofaza
Smanjuje se aktivnost kompleksa ciklin B i CDK 2

Maligne elije
Maligne elije odlikuju se sposobnou da se reprodukuju uprkos
mehanizmima koji kontoliu i spreavaju deobu

Maligne elije su neosetljive na signale koji

suprimiraju rast , imaju bezgranicni replikativni
potencijal i imaju mogucnost izbegavanja apoptoze.
Tumor je monoklonskog porekla ( od 1 elije )
Postoje 3 grupe gena koje imaju tumorogeni potencijal :
- protoonkogeni
- tumor-supresorski geni
- geni mutatori

Protoonkogeni - onkogeni
Protoonkogeni predstavljaju klasu gena koji u normalnoj
eliji na kontrolisan nain stimuluu proliferaciju.
Produkti protoonkogena su regulatori elijskog rasta,
diferencijacije i programirane elijski smrti.
Kada se aktiviraju protoongogeni postaju onkogeni .
Mutacije protoonkogena imaju dominantni efekat.

Tumor-supresorski geni
Normalne elije imaju gene iji produkti imaju sposobnost
da zaustavljaju nekontrolisanu elijsku proliferaciju ,
karakteristi- nu za maligne elije. Ti geni su nazvani
tumor-supresorki geni.
RB1 je prvi otkriven i deluje na kontrolnom punktu G1 / S
Gen p53 nije potreban za sam rast elije ,ali je
neophodan da sprei nekontrolisani rast. ( mutacije ovog
gena prisutne u preko 50 % svih maligniteta ).

Vezivanje mitogena za receptor

Mitogeni, posle vezivanja za odgovarajui
receptor, zapoinju kaskadnu aktivaciju
kinaza to rezultuje poveanom
ekspresijom specifinih gena

Aktivacija Ras proteina

Guanine Exchange
Factor vezuje GTP
GTPase Activating
Protein je enzim koji
hidrolizuje GTP u GDP
i tako prekida
transmisju signala

 Aktivirani Ras protein vezuje za sebe Raf protein

koji poseduje serin/treonin tiroznu aktivnost
Raf zatim vezuje i fosforilie druge kinaze
nazvane MEK
MEK kinaze aktiviraju MAP kinaze (mitogenom
aktivirane proteine)
Reguliu gensku ekspresiju, mitozu,
diferencijaciju i apoptozu

 Poveana produkcija transkripcionih faktora

Myc, Fos i Jun
Dovodi do poveanja transkripcije nekoliko gena
meu kojima je gen za D ciklin i gena za
ubikvitin ligazu

Aktivacija Ciklin D kinaze

Ciklin D aktiviran mitogenima zapoinje elijski
ciklis
Vezujui se za CDK4 ili CDK6 aktivira ove
kinaze to dovodi do fosforilacije Rb proteina
Fosforilisan Rb protein otputa E2F
transkripcione faktore to uvodi eliju u S fazu

Karcinom
Fiziko-hemijski izmenjena
Neogranien rast elije
Besmrtnost
Invazija
Metastaza

Protoonkogeni i antionkogeni
Kontroslisu normalan
rast i deobu elija
Kodiraju faktore
rasta,receptore,
regulatore apoptoze

Tumor supresorski geni

reguliu eliski ciklus(rb,p53)
kontroliu receptore(ras)
Kontroliu elijsku
adheziju(kadherin,katenin)

Rb antionkgen
Inhibitor elijske
deobe
Kodira protein p105
U nefosforilisanom
stanju se vee za
replikacione proteine i
spreava replikaciju
Inhibie elijsku
deobu u S kontrolnoj
taci

P53 antionkogen
Odrava eliju u G1
fazi elijske deobe
Kodira protein p21
Inaktivacijom p21
eliju ulazi u S fazu
Pokree reparaciju
DNK
Kod elija sa
nepovratno oteenom
DNK izaziva apoptozu

Kadherin i katenin
Spadaju u adhezione
proteine
Kadherin spaja
membrane susednih
elija
Katenin spaja
kadherin sa
citoskeletom
Komunikacija sa
ekstracelularnim
matriksom

Virusi u malignim alteracijama

RNK virusi(Retrovirdae)
DNK virusi(HPV,EPV,HBV)

RNK virusi
RNK se inkorporie u
DNK
Aktiviraju protoonkogene
uz pomo enhansera(pojaivaa)
Transdukujui (Rous-ov
virus)
Cis aktiviui
Trans aktiviui

DNK virusi
Izazivaju alteracije
samo u
nepermisivnim
elijama
Inaktiviu tumor
supresorske gene

Humani papiloma virus

esto izazivaju
benigne tumore
Kancerogeni su
HPV(6,11,16, 18, 31,
33, 45)
Alteracije uzrokuju na
genitalnim organima
Sa dva gena E6 i E7
inaktiviu rb i p53
antionkogene

Epstein-Barr virus
Izaziva alteraciju Blimfocita, uzrokuji
Burkitt-ov limfom,
kancer nazofarinksa
Uzrokuje translokaciju
dela hromozoma 8 na
14, to dovodi do
poveave ekspresije
imunoglobinskog
receptora

Hepatitis B virus
Izaziva
hepatocelularni
karcinom
Nije poznat nain na
koji dovodi do
alteracije

Hvala na panji