CURS GENETICA UMANA

ONCOGENEZA

Definitie boala canceroasa

Boala canceroasa este caracterizata prin prezenta in
organism a unei populatii celulare cu origine
monoclonala care este in expansiune continua
prin crestere autointretinuta.

Celulele maligne nu se mai supun controlului

mecanismelor fiziologice de reglare a proliferarii

celulare.

In acest context poate apare cu mare probabilitate o

subpopulatie capabila de a migra si de a se
adapta la alte micromedii straine generand
tumori secundare (metastaze).

Modalitati prin care pot rezulta

celule canceroase
cresterea activitatii de proliferare a unuia

sau mai multor tipuri celulare;

reducerea potentialului de diferetiere al
anumitor celule;
impiedicarea apoptozei (moartea celulara
programata);
dotarea cu potential invaziv si de colonizare
a unor teritorii rezervate altor celule;
anularea cerintelor pentru factorii de
crestere si a raspunsului la factorii inhibitori
produsi de celule.

Caracteristicile celulei
canceroase

cresterea necontrolata;
proprietatea de imortalitate (celulele maligne se
multiplica nedefinit in culturile celulare iar celulele
normale pierd capacitatea de diviziune si dupa
aproximativ 50 de generatii mor);

reactivitatea redusa la mecanismele de feedback (ce

controleaza cresterea normala in vivo si in culturi);

cresterea in gramezi dezordonate (in mod normal

celulele ce se divid cresc in strat monocelular);

pierderea proprietatii de inhibitie de contact;

respiratia anaeroba.

CANCERUL BOALA GENETICA?

Studiul cancerului reprezinta o prioritate pe

plan mondial datorita faptului ca acesta se

situeaza pe locul al doilea ca mortalitate si
morbiditate;

Datele obtinute din cercetari efectuate asupra

etiologiei cancerului sugereaza ca in 50-90%
din totalul cancerelor umane sunt implicati
factorii de mediu si din acestia 90% ii
reprezinta factorii chimici, restul fiind datorat
factorilor fizici si biologici;

CANCERUL BOALA GENETICA?

La ora actuala este unanim acceptata teoria

genetica a cancerului;
Ea considera ca numeroase modificari
genetice acumulate la nivelul unor gene
critice existente in genomul tuturor celulelor
normale conduc la alterarea sistemelor de
control si reglare ale diviziunii celulare;
Consecinta este proliferarea necontrolalata a
unor celule comparativ cu celulele normale
din care provin;
Aceasta alterare este transmisibila
ereditar.

CANCERULBOALA
GENETICA?
In 1911 Peyton

Rous a descoperit
ca injectarea unui
extract din celulele
tumorale de la
gaini bolnave
producea tumori
maligne la gaini
sanatoase.

Genele implicate in
carcinogeneza
Sunt
de numarul sutelor;

Primul indiciu ca celulele eucariotelor superioare

pot contine gene specifice care produc cancer au

rezultat din studiile mecanismelor moleculare
virale care produc tumori la animale;
La sfarsitul anilor 70 studiul capacitatii
transformante a virusului care produce sarcomul
aviar (VSR) de catre Peyton Rous a dus la
edificarea conceptului de oncogena si
intelegerea mecanismului procesului malign;
Astfel unele retrovirusuri (si virusuri acut
transformante) poarta in genomul lor impreuna
cu genele proprii si o gena care poate transforma
celulele normale ale gazdei in celule canceroase.
Ea a fost numita oncogena virala (v-onc).

Oncogena
Definitie: o gena care codifica o

proteina care are potential de

transformare a unei celule normale
intr-o celula maligna.

Genele implicate in
carcinogeneza
Principalele tipuri de gene implicate in

carcinogeneza sunt:
- oncogenele virale(v-onc);
- protooncogenele;
- oncogenele celulare(c-onc);
- genele supresoare ale cresterii
tumorale(antioncogene);
- genele de stabilitate(antimutationale).

Oncogenele virale

Oncogenele virale sunt fragmente de

ADN viral capabile in anumite conditii sa

induca transformarea tumorala
Celulele canceroase pot sa apara in
urma actiunii virusurilor tumorale
specifice
Virusurile tumorale sunt de doua tipuri:
Cu genom ADN (ex. papilloma si
adenovirusurile)
Cu genom ARN (retrovirusuri).

Virusuri ADN tumorale

Virusuri sADN(genom de 8kb):
-vs. papiloma-epidermodisplazie

veruciforma si asociat cancer de col uterin

Virusuri complexe(genom de 100-200kb):
EBV(Human herpes virus 4) asociat cu
limfom Burkitt, limfom Hodgkin
HBV virus este vs. ADN dar are
comportament asemanator cu vs. ARN
in ceea ce priveste modul de replicare. ADN
este transcris in ARN atat pentru fabricarea
proteinelor virale cat si pentru replicare
genomica. ARN-ul genomic este transcris
apoi in ADN genomic: reverstranscriptie.

Virusuri ADN tumorale

Hepatita VHB este o problema de sanatate

majora datorita corelatiei stranse intre

prezenta de HBsAg la purtatorii cronici si a
HCC. In Taiwan studii au aratat ca purtatorii
de AgHBs au un risc de a dezvolta HCC de
217 ori mai mare decat nepurtatorii.
51% din decesele la puratorii de antigen
sunt produse de ciroza hepatica si HCC
comparativ cu decesul prin aceeasi cauza la
populatia generala care este de 2%.

Retrovirusuri
RSV-tumori aviare
HTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite
T;
HTLV-2-leucemia cu celule paroase;
HTLV-3, actual HIV-SIDA.

Infectarea si transformarea unei

celule prin retrovirus

Infectarea si transformarea unei celule prin

retrovirus
1. Legarea la un receptor de suprafata specific;

2. Preluarea prin endocitoza sau prin fuziune directa cu membrana

plasmatica;

3. Catena sens de ARN este copiata de catre revers transcriptaza in

catena antisens de AND. Aici polimeraza actioneaza ca o ADN

polimeraza ARN-dependenta. Deoarece revers transcriptaza este o ADN
polimeraza, ea are nevoie de un primer. Acesta este un ARNt care este
incorporat in particula virala de la celula gazda anterioara;

4. ARN este inlocuit si degradat de o RNA-za virala. Reverstranscriptaza

actioneaza ca o ADN-polimeraza ADN dependenta si copiaza noul ADN
intr-o molecula dublu catenara.Aceasta forma de ADN a retrovirusului
este cunoscuta sub denumirea de provirus;

5. ADN dublu catenar este circularizat si integrat in ADN-ul celulei

gazda, folosind o integraza. Acest ADN vafi copiat de fiecare data cand
ADN-ul celular este copiat, iar provirusul se comporta ca o gena
celulara normala;
6. ARN genomic din catena sens este copiat din ADN integrat de catre
ARN polimeraza II a celulei gazda, care copiaza in mod obisnuit o gena
in ARNm. ARn genomic este apoi prelucrat la extremitati.

Oncogenele retro-virale

In cursul infectiilor virale celulare,

virusurile ARN au captat material

genetic de la gazda pe care ulterior lau conservat;

Structura unui retrovirus

Genomul unui retrovirus contine 3 gene:
-gag (codifica miezul viral);
-pol (codifica revers transcriptaza
virala);
-env (codifica proteinele capsulei
virale si oncogena virala:
v-onc).

Structura unui retrovirus

La fiecare extremitate

sunt situate secventele

repetitive(TR);
TR nu codifica proteine;
La capatul 5 se gaseste
regiunea U5 iar langa
capatul 3 regiunea U3.
PBS este primer binding
site;
tRNA se ataseaza in
acest punct atunci cand
revers transcriptaza
initiaza copierea ARN.
LTR contin promotori
sau stimulatori ai
transcriptiei.

Virus ARN matur/ADN

proviral al unui
retrovirus

The Rous Sarcoma Virus

(RSV)

Structura RSV
gag, codifica proteina capsidei
pol, codifica revers transcriptaza
env, codifica proteina de invelis
(anvelopa)
v-src, codifica o tirozinkinaza, o
enzima ce ataseaza grupari fosfat la
reziduurile Tir ale diferitelor proteine din
celulele gazda si pot deveni oncogenice.

Protooncogenele
Sunt gene din celulele normale implicate in

controlul cresterii, proliferarii si

diferentierii celulare normale prin produsii
pe care ii codifica;
Ele sunt secvente de ADN ce codifica proteine
localizate in diferite compartimente celulare si
care se exprima in diferite stadii ale ciclului
celular;
Au introni, ceea ce oncogenele retrovirale nu
au;
Au inalt grad de conservare structurala, fapt ce
evidentiaza rolul lor important in viata celulei;

Protooncogenele

Au ereditate mendeliana;
Sunt intotdeauna pozitionate in

acelasi loc in genom;

Nu au secvente LTR, fata de v-onc,
care sunt intotdeauna inconjurate de
secvente LTR;

Oncogenele celulare
Oncogenele celulare sunt derivate din

genele normale celulare protooncogenele;

Accidental, in urma unor modificari care le

afecteaza structural sau functional, ele se

pot transforma in oncogene, determinand o
proliferare celulara intensa si transformarea
maligna a celulei purtatoare;

Produsul genic al unei oncogene este o

oncoproteina.

Oncogenele celulare-clasificare

Dupa functia indeplinita si localizarea

celulara oncoproteinele celulare se clasifica
in 7 clase:

1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2;

2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:
erb B1, Kit;
3. receptori fara activitate tirozinkinazica:c-mas;
4. proteine G membranare:H-ras, K-ras, N-ras;
5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice :c-mos, craf ;
6. reglatori cu localizare citoplasmatica :c-crk;
7. factori de transcriere: c-erb.

Clase de oncoproteine
1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2
Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular.
Oncogenele contribuie la malignizare prin activarea
permanenta si exagerata a receptorilor membranari care
amorseaza proliferarea sau diferetierea;
2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:
30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine
cu activitate kinazica, in marea lor majoritate receptori ai
factorilor de crestere. Moleculele acestor oncoproteine sunt
capabile sa declanseze, in absenta ligazilor specifici,
fosforilarea reziduurilor tirozinice care furnizeaza permanent
si necontrolat semnale intracelulare care promoveaza
proliferarea nelimitata.
Exemple:
erb B1 specifica domeniul kinazic al receptorului pentru
factorul de crestere epidermal (EGFR)
Kit receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)

Clase de oncoproteine
3. receptori fara activitate tirozin kinazica
protooncogena c-mas care codifica receptorul
angiotensinei;
4. proteine G membranare
Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, Nras) codifica proteine mici cu greutate
moleculara de 21 K-daltoni cu proprietatea de a
lega si hidroliza adenozin trifosfatul (ATP);
5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice
Genele c-mos produc reglarea desfasurarii
meiozei normale;
Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;

Clase de oncoproteine
6. reglatori cu localizare citoplasmatica
c-crk fosforileaza tirozina;
7. factori de transcriere
Sunt cunoscuti peste 20 de factori de transcriere
care sunt alcatuiti din 2 domenii funtionale ce
produc legarea la ADN si activarea trascriptiei.
Exemplu: c-erb A codifica proteina Erb A care
este receptor al hormonilor tiroidieni.

Genele implicate in
carcinogeneza
Principalele tipuri de gene implicate in

carcinogeneza sunt:
- oncogenele virale(v-onc);
- protooncogenele;
- oncogenele celulare(c-onc);
- genele supresoare ale cresterii
tumorale(antioncogene);
- genele de stabilitate(antimutationale).

Gene supresoare ale cresterii

tumorale (antioncogene)

Sunt gene care prin produsii lor

inhiba proliferarea celulara;

Inactivarea ambelor alele ale unei

GST schimba comportamentul celulei

devenind recesive.

Gene de stabilitate
(antimutationale)

Sunt gene responsabile de integritatea

genomului si de fidelitatea transferului de

informatie;
Corecteaza leziunile ADN spontane sau
induse de agenti fizici, chimici sau biologici;
Pierderea functiei ambelor alele
(comportament recesiv) are ca rezultat
esecul repararii leziunilor ADN;
Aceasta duce la aparitia unui numar mare
(de ordinul miilor) de leziuni de ADN
stabile, transmisibile la descendenti.

Trasaturile generale ale cancerului

Caracterul clonal al cancerului

Cancerul boala genetica

1 -Sindroame neoplazice transmise

ereditar
2- Sindroame ereditare asociate cu
risc crecut de
aparitie a cancerului

Caracterul clonal al canceruluiDovezi

A. Inactivarea unui cromozom x la femei
in cadrul procesului de lionizare

Au fost investigate diferite femei care au

dezvoltat diferite tumori si care erau

heterozigote pentru polimorfismul G6PDH;

Aproape invariabil s-a gasit ca tesutul

tumoral exprima doar una dintre cele doua

alele G6PDH;

Acesta este un indiciu ca tumora a luat

nastere dintr-o singura celula si nu din doua.

Caracterul clonal al canceruluiDovezi

B. Anomalii citogenetice caracteristice
-Cromozomul Philadelphia apare in celulele
maligne ale majoritatii pacientilor cu leucemie
mieloida cronica (LMC).
Faptul ca aceasta translocatie apare in toate
celulele maligne ale unui individ cu LMC sustine
notiunea de clonalitate a tumorii.

Cromozomul Philadelphia

Cancerul boala genetica - Dovezi

1. Sindroame neoplazice transmise
ereditar

Sunt cunoscute peste o suta de boli monogenice

ale caror fenotipuri includ diferite forme de cancer;

Majoritatea sunt autozomal dominante;

Cancerele conditionate monogenic sunt relativ

rare si se deosebesc de corespondetele lor
determinate multifactorial (cancerele comune)
prin urmatoarele caracterstici:

Sindroame neoplazice transmise

ereditar - Caracteristici

Segrega in familii conform modelului ereditatii

monogenice;
In familiie mici, ca urmare a penetrantei, cel mai
adesea incompleta a genei patologice, aceasta
trasatura poate trece neobservata;
De aceea afirmarea determinismului monogenic
este posibila numai in urma investigarii unor
familii numeroase sau prin cumularea datelor
obtinute prin investigarea mai multor familii;
Varsta la care debuteaza boala este redusa
(cancere pediatrice), comparativ cu cele
comune;
Tumorile primare sunt multiple si multifocale,
in timp ce neoplasmele comune sunt frecvent
monocentrice.

Cancerul boala genetica - Dovezi

2. Sindroame ereditare asociate cu
risc crecut de aparitie a cancerului
Aceste sindroame genetice se
caracterizeaza prin:

Transmitere autozomal recesiva;

Fragilitate cromozomiala;
Predispozitie la dezvoltarea unor
cancere.

STABILITATEA GENETICA CELULARA

Este mentinuta prin interventia mecanismelor
care asigura:
a. pastrarea integritatii structurale si
functionale a ADN-ului prin:
- prevenirea erorilor din timpul replicarii si
recombinarii;
- corectarea erorilor produse accidental sau
prin
actiunea unor agenti din mediul extern sau
intern;
- protectia fata de actiunea unor produsi de
metabolism (radicali liberi);
b. segregarea riguros exacta a
cromozomilor in cursul diviziunii
celulare.

Instabilitatea cromozomiala

de

IC constitutionala - sindroamele
rupere

comozomiala;

IC dobindita

Sindroame cu instabilitate
cromozomiala

Fanconi Anaemia (FA)

Ataxia Telangiectasia (AT)
Bloom Syndrome (BS)
Xeroderma pigmentosum (XP)

Fanconi Anaemia (FA)

Proteinele codificate de genele AF au roluri
in:
Raspunsul la stresul oxidativ
Reglarea ciclului celular
Repararea AND
Stabilitate cromozomiala
Supresie tumorala

Anemia Fanconi
cea mai frecvent form de insuficien

medular ereditar, autozomal recesiva

caracterizat prin statur mic, anomalii
scheletale, anemie aplastic,
inciden crescut a leucemiei i
tumorilor solide
sensibilitate celular crescut la agenii
toxici pentru ADN.

Fanconi Anemia (FA)

Fanconi Anemia (FA)

A: gaps; B: breaks; C: deletion; D: triradials; E:

quadriradials; F: complex figures; G: dicentric.
Giemsa staining.

Ataxia telangiectazia
Afectiune genetica neurodegenerativa cu o

incidenta 1/40000 1/100000 si in care

frecventa heterozigotilor este de aproximativ
1%.
Heterozigotii au o predispozitie la cancer de
3-4 ori fata de normal(limfom, leucemie) si
afectiuni ale sistemului imunitar.
Gena ATM este clasificata prima in topul
genelor implicate in etiologia cancerului ,
chiar si inaintea genei BRCA 1 de pe
cromozomul 17q implicata in cancerul
mamar.

BRCA 1

Ataxia telangiectazia-Sindromul
LouisBar
Ataxia se refera la

coordonarea
deficitara,
Telangiectazia se
refera la micile
dilatatii ale vaselor
de sange.

Ataxia Telangiectasia (AT)

rearrangement in 7p14, 7q35, 14q11, (localisations of

receptor T genes, immunoglobulin superfamilly) or
14q32.

Instabilitatea cromozomiala
dobandita
Instabilitatea dobandita prin agenti

carcinogeni:

Celulele tumorale pot fi transformate malign ca

urmare a expunerii la agentii care lezeaza ADN-ul;

Radiatiile cosmice, telurice, ultravioletele au o rata

de mutageneza de 1/1.000.000 mutatii / gena /
diviziune celulara. Mutatiile sunt consecinta erorilor
necorectate ale replicarii si recombinarii ADN-ului;

Substantele precarcinogene sunt metabolizate in

carcinogeni potenti. De exemplu hidrocarburile
policiclice aromatice (aflatoxina B) prin activare cu
citocrom P-450 altereaza structura ADN-ului.

Mecanismele moleculare ale

oncogenezei:

Activarea unei protooncogene;

Inactivarea GST;

Alterarea genelor de stabilitate.

I. Activarea unei
protooncogene
Mecanisme de activare:

Insertia virala;
Amplificarea genica;
Mutatia punctiforma;
Translocatia cromozomiala;
Transpozitia intr-o regiune
cromozomiala activa.

Insertia virala

Reprezinta procesul de intergrare a

genomului viral sub forma de provirus in
genomul celulei gazda.

In functie de tipul de virus inserat avem 3 cazuri:

1. Retrovirusuri sunt ribovirusuri(ARN) ce
contin in genomul lor oncogene pe care le-au
achizitionat din genomul celulelor parazitate.
Dupa insertia lor in genomul celulei gazda (ca
provirusuri), genomul retroviral este copiat cu
ajutorul reverstranscriptazei virale si sunt
copiate si oncogenele virale care sunt apoi
traduse in oncoproteine ce vor interfera
programele vitale ale celulei gazda.

Insertia virala
2. Retrovirusuri acut transformante - pot transforma
rapid in cateva zile celulele in cultura si induc
formarea tumorilor la gazde potrivite in aproximativ 28 saptamini.

Genomul unui retrovirus are tipic trei gene: gag, pol,

env care asigura infectivitatea si capacitatea
replicativa.

Genomul unui retrovirus acut trasformant are pe langa

cele trei gene clasice si o gena aditionala v-onc.

Insertia virala

3. Virusuri ADN sau ARN nepurtatoare de

oncogene care intervin in cancerogeneza prin
mecanismul de mutatie prin insertie;

Aceste oncogene nu au corespondenti celulari;

Provirusul se insera in acest caz in interiorul

unei protooncogene pe care o activeaza , nu

produce el insusi oncoproteine

Amplificarea genica

Este procesul prin care o protooncogena

normala structural este amplificata intr-un

numar foarte mare de copii (zeci-sute) astfel
incat se va sintetiza o cantitate mare de
oncoproteina;

Exemple de activare prin amplificare genica:

trei familii de gene myc, erb B, ras;

In neuroblastom gena c-myc este

amplificata iar in cancerul de san sunt

amplificate erb B si c-myc.

Mutatia punctiforma
Este reprezentata de substitutia unei singure baze
azotate cu o alta baza azotata sau de deletia unei
baze din structura unei protooncogene. Ea duce la
sinteza unor proteine anormale sau trunchiate;
Mutatiile punctiforme pot fi localizate in regiunile
structurale si duc la modificari calitative ale
produsilor genici sau pot fi localizate in regiunile
reglatoare si duc la modificari cantitative ale
proteinelor;
Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o
protooncogena:
-in familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) si apar frecvent
in
cancerele de colon, pulmonar si vezica urinara;
-Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.

Translocatii cromozomiale
(rearanjari)
mutageni pot apare
Sub influenta factorilor

modificari structurale de tipul translocatiilor ducand

la modificarea pozitiei genelor pe cromozom.

Cel mai cunoscut rearanjament cromozomial specific

neoplazic este cromozomul Philadelphia (Ph1)

un cromozom mic, acrocentric observat la 90% din
pacientii cu LMC. El este produs prin translocatie
reciproca , balansata intre segmentele bratelor lungi
ale cromozomului 9 uman si cromozomul 22(t 9;22).
Punctul de ruptura de pe cromozomul 9 este situat
intr-un intron al protooncogenei (c-abl) spre capatul
bratului q si care este translocat de pe cromozomul 9
pe cromozomul 22.
Are loc fuzionarea unei portiuni a protooncogenei cu
o portiune a genei de pe cromozomul 22 (bcr) si se
formeaza o gena hibrida (bcr/abl) care va duce la
sinteza unei proteine hibride (Bcr/Abl) cu activitate
tirozinkinazica crescuta.

Translocatii cromozomiale (rearanjari)

Transpozitia intr-o regiune

cromozomiala activa
Limfomul Burkitt este o tumora frecventa in

copilarie si se intalneste relativ frecvent in regiunile cu

malarie din Africa Centrala si Noua Guinee.

Un rol important in etiologie il au tintarii si virusul

Ebstein Barr dar evenimentul central il constituie

activarea unei protooncogene. S-a descoperit o
translocatie caracteristica, reciproca intre cromozomul
8 si cromozomul 14 (t 8; 14) in 90% din cazuri. Mai
pot apare translocatii (t 2; 8) in 5% din cazuri si t (8;
22) in 5% din cazuri. Fiecare din cele trei apropie
protooncogena c-myc de una din genele pentru
imunoglobuline; ca urmare a noilor relatii spatiale cmyc este activata dobandind proprietati oncogenice ;

In limfomul Burkitt nu apar gene himerice dar

protooncogena este adusa intr-un mediu cromatinian

de transcriptie activa.

Transpozitia intr-o regiune

cromozomiala activa

Limfomul Burkitt citogenetica

Limfomul Burkitt alte

aspecte

II. Inactivarea genelor de supresie

tumorala

GST codifica

semnale
antiproliferative si
proteine care inhiba
mitoza si cresterea
celulara, avand ca
rezultat apoptoza.

II. Inactivarea genelor de supresie

tumorala

GST inhiba formarea tumorilor prin 2 mecanisme:

- prin proteinele produse inhiba mitoza sau

- prin mentinerea starii de heterozigotie a alelei;

Alterarea GST contribuie la malignizare doar atunci

cand ambele alele ale sale sunt inactivate secvential

sau se pierd.

Prin utilizarea sondelor de ADN s-a demonstrat ca

progresia majoritatii tumorilor solide se coreleaza cu

pierderea heterozigotiei;

Un exemplu de pierdere a starii de heterozigotie il

constituie retinoblastomul care este o tumora rara

(1/20000 de nasteri) a celulelor retiniene, care se
manifesta in primii ani de viata. Exista doua forme
maligne: forma ereditara si forma sporadica ;

Inactivarea genelor de supresie

tumorala-Retinoblastomul
Forma ereditara are

transmitere autozomal
dominanta. Copiii cu
retinoblastom au risc mare sa
dezvolte in adolescenta sau la
varsta adulta alte neoplazii. Ei
sunt purtatorii unei mutatii in
celulele germinale ale unuia
dintre parinti
. Gena este localizata pe
cromozomul 13 si se noteaza
cu Rb. Celulele normale ale
copiilor cu Rb ereditar sunt
heterozigote pentru markerii
ADN (au o alela normala);

In celulele tumorale starea de

heterozigotie este pierduta

datorita deletiei alelei normale.

Mecanisme ale heterozigozitatii in

retinoblastom

Inactivarea genelor de supresie

tumorala-Proteina p53

Produsul proteic este o proteina de

53 kilodaltoni;
Blocheza multiplicarea celulara daca:
-celula are ADN afectat sau
-daca exista alte tipuri de afectare
celulara prin apoptoza.

Exemple de GST

gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei

gene produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere
autozomal dominanta.
Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi,
asimptomatici cu risc de a se transforma malign.
gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) situata pe cr.18.
Pierderea heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale
si in 40 % din adenoamele de colon.
Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale.
gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5
mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale
dar si in formele familiale
gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi,
aparat genital si splina
gena Rb (Retinoblastom) cr. 13
gena NF1 (Neurofibromatoza 1) pe cr. 17 si raspunde de
aparitia neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom
neoplazic familial
gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii
gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in
cancerul de san ereditar.
gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai
importante gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice
si impiedicarea aparitiei tumorilor.

III. Alterarea genelor de stabilitate

(antimutationale)
Integritatea moleculelor de ADN este mentinuta de sisteme
enzimatice multiple care corecteaza leziunile ADN aparute
spontan sau induse de agenti fizici sau chimici ;

Genele de stabilitate sunt implicate in integritatea

structurala a moleculelor de ADN si conservarea

informatiei genetice;

Mutatiile genelor ce codifica acest sistem de corectare a

leziunilor ADN duce la instabilitate genomica;

Aceasta se coreleaza cu riscul crescut de dezvoltare a

cancerului;

Mecanismele genelor antimutationale pot fi clasificate in

primare, care actioneaza asupa leziunilor de ADN si

secundare care previn acumularea unui numar critic de
leziuni in genom

III. Alterarea genelor de stabilitate

(antimutationale)

In 1993 a fost descrisa prima gena de

susceptibilitate la cancerul de colon

non-polipozic: hMSH 2 de pe cz. 2;
In 1994 a fost descrisa o alta gena de
susceptibilitate pentru cancerul familial de
colon: hMLH 1 de pe cz. 2 si genele hPMS
1 (cz. 2) si hPMS 29 (cz. 7) implicate in
susceptibilitatea la cancerul de colon;
Pierderea stabilitatii genomului poate
fi considerata o stare precanceroasa.
Ea poate fi constitutionala si se
transmite ereditar.

The sequel
In 1956, 55 years after

his discovery of RSV,

Peyton Rous was
awarded a Nobel Prize
in recognition of the
key role that the virus
has played in unlocking
the secrets of cancer.
Rous was 87 at the
time and fortunate to
have lived to see his
work honored. (Nobel
Prizes are given only to
living scientists.)