TERAPIA ANTIVIRALA

Conf. Dr. Victoria Arama

TINTELE TERAPIEI ANTIVIRALE

Herpesvirusuri
Virusuri gripale
Virus sincitial respirator
Virusuri hepatitice B, C
 HERPESVIRUSURI UMANE
Denumire Denumire Sub- TRATAMENT
Stiintifica comuna Familia
HHV1 HSV1 ACV, VACV, PCV, FCV
(BVDU, PHA, TFT)
HHV2 HSV2 ACV, VACV, PCV, FCV, (PHA)
HHV3 VZV ACV, VACV, PCV, FCV, BVDU,
VZIG, VARIVAX

HHV4 EBV
HHV5 CMV GCV, VGCV, CDV, PHA,
Fomivirsen
HHV6 HHV6
HHV7 HHV7
HHV8 KSHV Rx-terapie, Chimioterapie, IFN
 ANTIHERPETICE (1)
Analogi nucleozidici inhibitori ai ADN-pol virale:
Acyclovir (ACV) : tratament de referinta pt HSV si VZV !
Valaciclovir (VACV)
Penciclovir (PCV)
Famciclovir (FCV)
Ganciclovir (GCV) : tratamentul de referinta pt CMV !!!
Valganciclovir (VGCV)
Triflurdina (TFT)
Idoxuridina (IDU)
Brivudina (BVDU)
ACYCLOVIR mecanism de actiune

Timidinkinaza Enzime
virala celulare

ACV ACV-MP ACV-DP ACV-TP

Inhiba DNA
Intracelular Polymeraza virala

Extracelular
 ANTIHERPETICE (2)

Analogi nucleotidici monofosforilati:

Cidofovir (CDV)

Pirofosfati: Foscarnet (PHA)

Oligonucleotide antisens: Fomivirsen

 ANTIHERPETICE IN STUDIU (3)

Inhibitori helicaza HSV

Inhibitori UL97- proteinkinaza CMV

Inhibitori non-nucleozidici

Inhibitori de proteaza
 HSV & VZV
Antivirale avizate de FDA 2004

1981 - Acyclovir (Zovirax): po / iv / topic *

1991 - Valacyclovir (Valtrex): po *
1994 - Famciclovir (Famvir): po *
1991 - Foscarnet (Foscavir): iv
1996 - Cidofovir (Vistide, Forvade): iv, gel
Penciclovir (Denavir, Vectavir): topic *
Trifluridina (Viroptic): topic

* Inregistrate in Romania
 CMV
Antivirale avizate de FDA 2004

1989 Ganciclovir iv (Cymevene) *

1991 - Foscarnet iv (Foscavir)
1994 Ganciclovir po (Cymevene) *
1996 Ganciclovir implant intravitrean (Vitrasert)
1996 Cidofovir iv (Vistide)
1998 Fomivirsen inj. intravitros (Vitravene)
2001 Valganciclovir po (Valcyte)*

* Inregistrate in Romania
HERPESUL GENITAL
Tratamentul primului episod de Herpes genital
(CDC, 2003 / IHMF 2003 /AHMF 2002)

Scheme recomandate :

Acyclovir po, 400 mg x 3/zi x 7-10 zile

Acyclovir po, 200 mg x 5/zi x 7-10 zile
Valacyclovir po, 1g x 2/zi x 7-10 zile

Eficienta comparabila
Terapia antivirala topica este ineficienta
Spitalizare: retentie acuta de urina / s. meningean

IHMF: International Herpes Management For

Tratamentul recurentelor de herpes genital

Tratament episodic:
Acyclovir po: 400 mg x 3 /zi x 5 zile
Acyclovir po: 200 mg x 5/zi x 5 zile
Valacyclovir po: 500 mg x 2 /zi x 5 zile

Tratament cronic supresiv:

Acyclovir po: 400 mg x 2 /zi
Valacyclovir po: 500 mg x 1 /zi
Valacyclovir po: 1g x 1 /zi (>10 rec/an)
 Tratament cronic supresiv

Tratament antiviral zilnic de lunga durata: luni-ani

Indicatii:
> 6 recurente / an
Recurente severe (indiferent de frecventa)
HG catamenial
Imunodeprimati
Impact psiho-sexual / psiho-social important
Eritem polimorf /meningita /eczema herpeticum
Preveniea transmiterii in cuplu sero-discordant
HSV2
 Tratament cronic supresiv

AVANTAJE:
Reduce cu 70-80% frecventa recurentelor simpt
Reduce cu 90% excretia virala asimptomatica
Scade cu >50% riscul de transmitere la partener
Ameliorarea calitatii vietii pacientului
Scaderea morbiditatii psiho-socio-sexuale

DEZAVANTAJE:
Reaparitia recurentelor dupa intreruperea
terapiei
CDC, 2002 / IHMF, 2003
 Rezistenta la Acyclovir

In vitro: IC50 > g/l

Incidenta:
IC: 0,3%
ID: 5-7%
Factori de risc :
Infectia HIV cu CD4 < 100
Post-transplant
Rezistenta clinica este supraevaluata
Fenotipuri de rezistenta la ACV:
Tulpini TK deficiente: 82%
Tulpini TK alterate: 13%
Tulpini AND-pol deficiente: 5%
VARICELA
Tratamentul antiviral al varicelei la IC
(IHMF, 2003 / AAP, 2002)
Copiii sanatosi < 1 an / > 12 ani:
Acyclovir po: 20 mg/kg (< 800 mg) x 4/zi x 5 zile
Copii cu patologii asociate (eczeme, astm bronsic)
Copii denutriti / medii sociale defavorizate
Copii aflati sub tratament cronic cu AAS / corticoizi
Adulti / adolescenti: Acyclovir po: 800 mg x 5/zi x 5-7
zile
Cazuri secundare / tertiare: idem
Gravida trim III: Acyclovir iv: 10 mg/kg/8ore x 8-10 zile
Forme severe-complicate:
Acyclovir iv :
Adult: 10 mg/kg/8 ore x 10 -14 zile
Copil: 500 mg / m2 / 8 ore x 10-14 zile
Tratamentul antiviral al varicelei la ID
(IHMF, 2003)

Acyclovir iv : 10 mg / kg / 8 h, minim 10 zile

500 mg / m2 / 8 h, minim 10 zile

Tulpina HSV- rezistenta la ACV:

Foscarnet iv
40 mg /kg /8 ore
60 mg/kg /12 ore
Varicela necroticohemoragica pe fond de leucemie acuta
Dupa Whitley R
Herpes Zoster
 Tratamentul antiviral al HZ la IC
(IHMF, 2002)

Indicatii:
Toti bolnavii cu HZ > 50 ani
Indiferent de varsta:
HZ oftalmic
HZ Rumsay Hunt
Durere foarte intensa la debut
Imunodepresie celulara
 Tratamentul antiviral al HZ la IC
(IHMF, 2003)

Scheme terapeutice recomandate:

Valacyclovir po, 1000 mg x 3/zi x 7 zile
Acyclovir po, 800 mg x 5/zi x 7 zile
Famciclovir po, 250-500 mg x 3/zi x 7 zile

Tratamentul antiviral topic = ineficient

Corticoterapia fara antiviral = contraindicata

 Tratamentul HZ la ID non-HIV

Acyclovir iv 10 mg/kg/8 ore

Forma severa de HZ post-transplant medular,

dupa Whitley R
 Herpesul Labial

Gingivostomatita HSV 1 de primoinfectie, dupa Emond RTD

 Tratamentul Herpesului labial (1)
(IHMF, 2002)

Gingivostomatita de primoinfectie:
IC - Acyclovir po 200 mg x 5/zi x 5 -10 zile
ID Acyclovir : po 400 mg x 5 /zi x 10 zile
Forme severe: Acyclovir iv 5 mg/kg/8 ore x 7 zile
Tratamentul Herpesului labial (2)
(IHMF, 2002)

Tratamentul episodic al recurentelor :

Topic: Acyclovir 5%, 5 aplicatii / zi x 4 zile

Penciclovir 1%, aplicatii la 2 ore x 4 zile

Per os: Acyclovir 200-400 mg x 5/zi x 5 zile

 Encefalita Herpetica
Encefalita
Pseudo-tumorala
Necrotico-hemoragica
Lob temporal + lob frontal

Clinic:
febra
tulburari constienta / comportament
Afazie / hemipareza/ convulsii

Imagistica neurologica: CT / RMN

LCR: evidentierea DNA-HSV1 (PCR)

Tratamentul encefalitei herpetice
Acyclovir iv: 10 mg / kg / 8 h x 14-21
zile
Mortalitate:
Fara acyclovir: 70%
Cu acyclovir: 20%

Sechele neurologice:
Fara acyclovir: 100%
Cu acyclovir: 40 - 60%

(Dupa Emond RTD)

 Infectia CMV la pacientii cu infectie HIV

Retina normala Retinita CMV

 Terapia de atac a retinitei CMV

GAN iv, 5 mg/kg/12 ore x 3 sapt

FOS iv, 60 mg/kg/8 ore x 3 sapt

Cidofovir iv, 5 mg/kg/sapt x 2/sapt

GAN inj intravitreene: 400 g x 2-3 /sapt, pana la cicatrizare

Fomivirsen inj vitreene, 330 g la 2 sapt + valganciclovir po 900 mg x 2/zi

GAN implant intravitrean + Valganciclovir po, 900 mg x 2/zi

Valganciclovir po, 900 mg x 2/zi x 21 zile

Eficienta similara cu GAN iv
Retinta periferica
 Terapia de intretinere a retinitei CMV
(CDC, 2004 & IHMF, 2003)

Valganciclovir po, 900mgx1/zi + GAN implant la 6 luni

De prima intentie
Eficienta simlara cu GAN iv

GAN iv sau FOS iv, din dozele de atac, 1 data / zi

Cidofovir iv, 5 mg / kg / la 2 sapt

GAN intravitrean:
Injectii x 1/sapt
Implant la 6-8 luni

Fomivirsen intravitrean la 2 sapt

Durata terapiei de intretinere la pacientii sub HAART
(CDC, 2004 & IHMF, 2003)

Terapia de intretinere poate fi intrerupta:

Leziuni retiniene complet cicatrizate
Viremie HIV netectabila > 6 luni
CD4 > 100 mai multe de 3 luni
Viremie CMV negativa
Ag-emie pp65 negativa
Acces la monitorizare oftalmologica

Terapia anti-CMV trebuie reluata:

CD4 scade < 100
Reapar focare retinene active
 Efectele infectiei CMV la transplantati

Imunodepresie post-transplant

Infectie CMV: viremie / diseminare

Sindrom CMV Eliberare de citokine

LMNH-post-transplant - EB

Flu- Disfunctie grefa

Rejet grefa Imunodepresie
like
MI-
like Acut
Acuta Cronica Infectii oportuniste

Fishman JA, N Engl J Med, 199

Impactul profilaxiei anti-CMV post-transplant

Scade incidenta bolii CMV in primele 12

luni
Scade mortalitatea asociata infectiei CMV
Scade incidenta altor infectii oportuniste
Scade riscul de disfunctie / rejet al grefei
Scade costurile globale ale transplantului

De prima intentie: Valganciclovir 900 mg x 1/zi , tim

Terapia antivirala in
gripa
 Rolul antiviralelor in gripa
Terapia antivirala precoce (primele 48 h):
Noua optiune terapeutica in gripa
Scaderea intensitatii / duratei simptomelor
Scaderea incidentei complicatiilor
Scaderea absenteismului profesional / scolar

Chimioproflaxia gripei:
Vaccinarea antigripala = principala metoda profilactica
Chimioprofilaxia:
Adjuvant al vaccinarii la grupele la risc pentru forme severe
Pacientii cu contraindicatii pentru vaccinul antigripal
Antivirale active pe virusuri gripale
Inhibitorii proteinei M2:
Amantadina
Rimantadina

Inhibitori de neuraminidaza:
Oseltamivir
Zanamivir

Ribavirina
 Inhibitori ai proteinei M2
Amine triciclice / Anti-parkinsoniene
Amantadina (Mantadix, Viregyt, Simmetrel)
Rimantadina (Roflual, Flumadine)

Spectru: virusurile gripale de tip A

Mecanism:
Impiedica decapsidarea / eliberarea ARN viral
in celula infectata
 Amantadina / Rimantadina
Curativ:
In primele 24 - 48 h de boala
Posologie: 200 mg/zi x 5 zile
Indicatii: pacienti la risc pentru forme severe:
Vaccinati
Nevaccinati

Profilactic:
Posologie:
< 65 ani: 100 mg x 2 / zi
> 65 ani: 100 mg x 1 /zi
Durata:
8-10 zile - contact infectant intrafamilial
4 - 6 sapt (toata durata epidemiei) contact in colectivitati batrani
 Amantadina / Rimantadina
Selectare rapida de tulpini virale rezistente

Reactii adverse importante la varstnici:

Neurologice
Gastrointestinale

Interactiuni medicamentoase frecvente

Inhibitori de neuraminidaza (INA)
Neuraminidaza (NA):
Glicoproteina virala de suprafata
Favorizeaza eliberarea virionilor nou formati si diseminarea lor in
arborele respirator

Inhibitorii de neuraminidaza (INA):

Impiedica elibirarea virionilor nou formati din celulele infectate

Spectru: virusurile gripale A si B

Nu influenteaza raspunsul imun al gazdei

 INA mecanism de actiune
Patrunderea virusului Replicarea ARN Neuraminidaza INA impiedica
In celula viral in nucleu favorizeaza eliberarea virionilor
eliberarea virionilor din celula infectata
 Oseltamivir (Tamiflu)
Prezentare:
1 cp = 75 mg
Suspensie orala pediatrica (12 mg / ml)

Curativ (in primele 36 h de la debut):

Beneficii:
Reduce durata bolii
Scade severitatea / mortalitatea / rata de spitalizare
Reduce cu 50% incidenta complicatiilor secundare
Scade consumul de antibiotice
Reduce absenteismul profesional

Profilactic (in primele 48 h de la contactul infectant):

Previne gripa la 70% din indivizii expusi
Vaccin + oseltamivir = protectie 92%

Reactii adverse minore (greata si varsaturi)

Oseltamivir (Tamiflu) - posologie
Curativ:
Adulti: po, 75 mg x 2 / zi x 5 zile
Copii:
< 15 kg: 30 mg x 2 / zi
15-23 kg: 45 mg x 2 / zi
23-40 Kg: 60 mg x 2 / zi
> 40 kg: 75 mg x 2 / zi

Profilactic:
Avizat numai pentru adolescenti si adulti (> 13 ani)
75 mg x 1 / zi, pe toata perioada epidemiei de gripa
 Zanamivir (Relenza)
Prezentare: pulbere pentru inhalatii (5 mg / doza)

Curativ:
in primele 48 h de la debut
dupa varsta de 7 ani
Indicatii: grupe la risc pt forme severe
Posologie: 2 inhalatii a 5 mg x 2 /zi x 5 zile

NU profilactic

Reactii adverse:
Bronhospasm (1 / 1000 1/ 10.000 cazuri)
Greata, varsaturi

Contraindicatii:
Astm bronsic
BPOC
 Ribavirina (Virazole)
Analog nucleozidic

Spectru larg:
Virusuri gripale
Virus sincitial respirator
Virus hepatitic C
Hantavirusuri
V. Febrei de Lassa

In unele tari este avizata pentru a fi utilizata in gripa

Reactii adverse: anemie hemolitica

 Terapia antivirala in infectia cu
virus sincitial respirator
Fam. Paramyxovirus / Gen. Pneumovirus

Tablouri clinice:
Copil: bronsiolita capilara (50-90% din cazuri)
Adult: IACRS

Forme severe: Malformatii cardiace / Mucoviscidoza / ID

Tratament curativ:
Ribavirina aerosoli: 0,8 mg/kg/h x 12-18 h / zi x 3-7 zile

Tratament profilactic la prematuri:

Ac monoclonali (Palivizumab): im, 10-15 mg/kg x 1 luna
Imunoglobuline specifice (RespiGam): iv, 100 mg / kg x 1 luna
 Terapia antivirala in
febrele hemoragice
Indicatii:
Febra de Lassa
Febra hemoragica de Congo-Crimeea
Febra de Argentina

Tratament curativ:
Ribavirina (Virazole) iv (1fl = 1.200 mg):
Initial: 30 mg / kg x 3 / zi x 4 zile
Apoi: 8 mg / kg x 3 / zi x 6 zile
Antivirale anti-virusuri
hepatitice B si C
 Antivirale active pe VHC
Interferon alfa conventional:
Interferon alfa 2 a (Roferon)
Interferon alfa 2b (Intron)

Interferon pegylat:
Peg-Interferon alfa 2a (Pegasys)
Peg-Interferon alfa 2b (PegIntron)

Inhibitori proteaza (2011) :

Boceprevir
Telaprevir

Ribavirina (Rebetol / Copegus)

Terapia antivirala a hepatitei cronice C
Peg-Interferon alfa + Ribavirina, 48 sapt
Pegasys: sc, 180 g x 1 / sapt
PegIntron: sc, 1,5 g / kg x 1 / sapt
Ribavirina: po, 800 - 1200 mg /zi

Efecte adverse interferon:

S. Pseudogripal
S. Depresiv
Disfunctie tiroidiana
Trombocitopenie / neutropenie / anemie
Alopecie

Efecte adverse ribavirina:

Anemie hemolitica
 Antivirale active pe VHB
Interferon alfa conventional (Roferon, Intron)

Interferon alfa pegylat (Pegasys, PegIntron)

Analogi nucleozidici / nucleotidici in uz:

Lamivudina (Zefix)
Adefovir dipivoxil (Hespera)
Entecavir (Baraclude)
Tenofovir (Viread)

Analogi nucleozidici / nucleotidici:

Emtricitabina
Telbivudina
Clevudina
 Antiviral molecules
Curative therapy
Entecavir (ETV) High antiviral potency

0,5 mg once daily High genetic resistance barrier

Rare adverse effects/ toxicity

Very low risk for resistance (1% in 6 years)

Tenofovir (TDF) High antiviral potency

300 mg once daily High genetic resistance barrier

Renal impairment (1%), ostoporosis;

!Require renal and serum phosphate monitoring

Very low risk for resistance

Preemptive therapy
Entecavir (ETV) Idem

Tenofovir (TDF) Idem

Lamivudine (LVD) Well tolerated

100 mg once daily Low genetic barrier = high risk of resistance : 20% after 1 year,
75% after 5 years

Appropriate for patients with low viral load and short duration of
immunosuppression (< 1year)

5/27/13
Terapia Hepatitei cronice B

Lamivudina: po, 100 mg / zi x 2 ani

Peg-Interferon 2a (Pegasys): sc 180 g x 1/sapt , 48 sapt

TERAPIA ANTIFUNGICA
LOUVRE ?
 Infectii fungice
Incidenta infectiilor fungice invazive a crescut dramatic:
Cresterea numarului de pacienti imunodeprimati :
chimioterapii antineoplazice din ce in ce mai agresive
extinderea utilizarii transplantelor de organe
extinderea infectiei HIV

- Extinderea utilizarii procedurilor invazive

Infectii fungice invazive:

- Candida sp = 70%
- Aspergillus sp = 30%

Candida sp : locul 4 in etiol infectiilor nozocomiale

 ANTIFUNGICE - clasificare
CLASA DCI SPECTRU TOXICITATE

POLIENE Amfotericina B, iv Spectru ultra-larg: Nefrotoxicitate

(Fungizone, AmBisome) Candida sp Rash
Criptococcus Greata
Aspergillus Flebita de cateter
Histoplasma

ANALOGI 5-fluorocitozina po,iv Candida sp Hematologica

NUCLEO- (Ancotil) Criptococcus Hepatica
ZIDICI
AZOLI Ketoconazol (Nizoral) topic, po Candida sp Hepatica
Miconazol (Daktarin) topic Crisptococcus
Fluconazol (Diflucan) po, iv Histoplasma
Itraconazol (Orungal,Sporanox) po Blastomyces
Voriconazol (Vfend), po, iv Aspergillus
Posaconazol (Noxafil), po (Itra / Vorico)

CANDINE Caspofungin (Cancidas), iv Candida sp Hepatica

Micafungin (Mycamine), iv Aspergillus
Anidulafungin (Eraxis), iv
ALTELE Griseofulvina, po Dermatophytes
Terbinafina, po / topic Pitiriazis
Sulfura de seleniu (Selsun), topic verzicolor
 ANTIFUNGICE
mecanisme de actiune comparative
TINTA MECANISM EFICACITATE TOLERANTA

Amfotericina B Membrana Legare de Activitate anti- Legare de

plasmatica ergosterol fungica colesterolul
Permeabilizare puternica celulei umane
Moarte celulara Spectru larg Nefrotoxiciate

Azoli Membrana Inhiba C14-alfa- Activitatea anti- Efecte reduse

plasmatica demetilaza fungica aspra celulei
Depletie in variabila umane
ergosterol
Acumulare de Spectru variabil Absenta
steroli toxici toxicitatii

Caspofungin Perete Inhiba sinteza Activitate Nu actioneaza

beta (1,3) D antifungica pe celulele
glucan puternica umane
 ANTIFUNGICE
mecanisme de actiune
-1,6-glucan

Perete
Cell.
Fungic

-1,3-glucan
Strat dublu fosfolipidic al
membranei nucleu Ergosterol
celulare fungice
AMFOTERICINA B
-1,3-glucan sintez &
AZOLI
INHIBITOR SINTEZ GLUCAN
(CASPOFUNGIN)
5 - FLUOROCITOZINA
 ANTIFUNGICE - spectru
CASPO FLU ITRA VORICO AMF B 5 FC
C.albicans + + + + + +
C.tropicalis + + + + + +
C. parapsilosis + + + + + +
C.glabrata + + + + + +
C.krusei + 0 + + + +
C.lusitaniae + + + + 0 0
Aspergillus sp + 0 + + + 0
Cryptococcus 0 + + + + +

+ fungicid + Slavin C. Intern Med J. 34:192-200, 2004

Va multumesc...

dr.arama@mateibals.ro