ANEMII HEMOLITICE INTRACORPUSCULARE

Curs
HEMOGLOBINE ANORMALE

A n o m a lii s t r u c t u r a le S in t e z a d e z e c h ilib r a t a a la n t u r ilo r d e g lo b in a

A n o m a lii fu n c t io n a le S IN D R O A M E T A L A S E M IC E
H E M O G L O B IN O P A T II

h e m o liz a c r o n ic a
in s t a b ilit a t e c u p r e c ip it a r e a in t r a c e lu la r a
m o d ific a r e a a fin it a t ii p t r . o x ig e n
fe n o t ip t a la s e m ic a s o c ia t
DISTRIBUTIA GEOGRAFICA
Hb S:Africa Ecuatoriala si de Est,
Asia de Sud-Est, Arabia si Sudul
Turciei, nordul Mediteranei( Sicilia,
Cipru, Grecia); rasa neagra,
jamaicani;
Hb C:Africa de Vest;
HbE:Asia de SE
Talasemii: bazinul Mediteranei,
Asia, India, Africa;
CONTROLUL GENETIC AL SINTEZEI
DE HEMOGLOBINA

Hb adult : mixtura heterogena de

proteine , cu componenta majora HbA si
~ 2,5-3,5%HbA2;
HbA()2; HbA2()2: HbF ()2;
intrauterin: Hb embrionare(Gower 1, 2,
Portland): switch 1:/ ;HbF;
post-partum :switch 2:HbA +
HbA2;
MODIFICARI GENETICE IN
HEMOGLOBINELE ANORMALE
MUTATII PUNCTIFORME:substituirea unei
baze azotate in secventa ce codifica un
aminoacid din structura unui lant
globinicHbS(GluVal);
1. Tranzitie:schimbarea cu o baza azotata
de acelasi tip;
2. Transversie:baza purinicapirimidinica;
3. Elongarea lanturilor de globina:baza
mutata transforma codonul STOP in
codon SENS;
MODIFICARI GENETICE IN
HEMOGLOBINELE ANORMALE
DELETII SI INSERTII : 1 sau 2 baze
deletate sau inserate schimba
grupajul si sensul codonilor din
avallant nefunctional prin eroare
de citire;
CROSSING-OVER: EGAL /INEGAL;
schimb de secvente de ADN intre
cromozomi;
MODELE DE TRANSMITERE
GENETICA

H E T E R O G E N IT A T E G E N O T IP IC A
d e le t ii g e n ic e , m u t a t ii t r a n s c r ip t io n a le ,
p o s t t r a n s c r ip t io n a le s i t r a n s la t io n a le

H E T E R O G E N IT A T E F E N O T IP IC A
TRANSMITERE AUTOSOMAL
CODOMINANT
Simptomele apar la heterozigoti
pattern dominant;
Simptomele apar la homozigoti
pattern recesiv( siclemia);
Dublu heterozigot: doua gene ptr.
doua Hb anormale
diferite(HbS/HbC);
CONSECINTELE ANOMALIILOR
STRUCTURALE

A F E C T A R E A F U N C T IE I H E M O G L O B IN E I
ti p u l s i l o c u l l e z i u n i
a fe c ta re a p u n c te l o r s tru c tu ra l e c h e i e (l e g a re a h e m u l u i ,
s tru c tu ra te rti a ra , b u z u n a ru l h e m u l u i )

s c a d e re a s o l u b i l i t a ti i p re c i p i t a re , p o l i m e ri z a re , a g re g a re h e m o g l o b i n e i n s ta b i l e m o d i f i c a re a a fi n i t a ti i p tr o x i g e n a s o c i e re a fe n o ti p u l u i ta l a s e m i c
Hemoglobine normale

Fat : HbF ( )2

Nou- nascut : 60-80% HbF + HbA1()2

ADULT; 98,5 %HbA1+ HbA2()2

Lantul : 2 gene pe cr. 16

Lantul : 1 gena pe cr.11
Lantul : 2 gene pe cr.11

Normal : lanturilor = lanturilor non

TALASEMII

GRUP de afectiuni eritrocitare mostenite, cu anomalii

cantitative de productie a lanturilor de globina.
Cauza: gena muta, inhibata, deletata, defect
posttranscriere.
Consecinta : productie dezechilibrata de lanturi globinice
eritropoeza ineficace
hemoliza

Anemie hipocroma, microcitara, normo/hipersideremica
Splenomegalie
Hiperplazie SE in MO
Expansiunea MO in oase, ficat, splina si alte teritorii

Clasificare : talasemii
BETA TALASEMII

RASPINDIRE IN BAZINUL MEDITERANEEAN

ABSENTA TOTALA() a productiei de lant beta sau

PARTIALA(+), cu nivel compensator crecut de HbA2, HbF.

Clasificare clinica:
- Forma severa, homozigota, majora( boala Cooley)
- Forma intermedia
- Forma minora, heterozigota sau purtatorul de tara.
Boala Cooley

Tulburarile apar la >6 luni post partum

Paloare, icter
Retard de crestere si dezvoltare staturoponderala
Tulburari de alimentatie
Tulburari digestive
Infectii, febra
Hepatosplenomegalie
Anomalii ale dentitiei, scheletului( craniu in turn, bose
frontale proeminente, facies mongoloid)
Hiperpigmentarea pielii
Tulburari endocrine, pubertate tardiva
Hemocromatoza cu leziuni organice ( cord, ficat, pancreas).
Fenotip de beta talasemie majora ( boala Cooley)
Modificari scheletale in boala Cooley( craniu in perie)
Date biologice

Anemie hipocroma ,microcitara severa(Hb = 3-5 g/dl) cu

anizopoikilocitoza marcata( picaturi, tinte), anulocite,
eritroblasti.

Ret ~ 1-2 %

Hiperplazie SE in MO, cu Ebl bazofili, carenta de folati

Hemosiderina medulara , feritina , sideremia crescute

VEM, CHEM scazute

Ef Hb: scaderea HbA1, cresterea HbA2(> 3,5%),F(>1,7%)

TRATAMENT

TRANSFUZII CU MER LA 3-4 SAPTAMINI, CU Hb TINTA DE 12-

13 G/DL, ASOCIATE CU CHELATOR DE FIER(DESFERAL)

AC. FOLIC
DRENOR BILIAR

SPLENECTOMIE( hipersplenism, tulburari mecanice,

necesar transfuzional mare) cu vaccinare
antipneumococica anterior

Allotransplant ( prima copilarie, fara tare organice,

tratament chelator)

Sfat genetic, dg. prenatal

Beta talasemia minora

ASIMPTOMATICI SAU DISCRET ICTERICI

BOLTA OGIVALA

SPLENOMEGALIE GRD.I/II

ANEMIE 10-11 g/dl

Frotiu cu microcitoza, hipocromie, putine picaturi, carenta de
folati.
Dg. Poate fi mascat de deficitul de fier concomitent
EF Hb cu HbA2>3,5 %

TRATAMENT conservator
Ef Hb la partener
SICLEMIA

Afectiune genetica caracterizata prin anomalie in structura

lantului beta al globinei datorat unei mutatii punctiforme
ce duce la substitutia acidului glutamic cu valina in pozitia
6 HbS
Consecinte: anemie+ hemoliza+ crize vasoocluzive
precipitate de hipoxie
Cauza; siclizarea(polimerizarea deoxiHbS in E cu formarea de
tactoizi ce obliga E sa ia forma de secera) initial reversibila,
apoi ireversibila.
Aparitie: hipoxie( venula postcapilara) , infectii, inflamatii,
deshidratare, temperaturi extreme.
Tulburari ; alterari membranare, alterarea reologiei E, a
pompelor ionice si energetice

Scurtarea duratei de viata E
Hemoliza intra/ extravasculara
Aspecte clinice

Debut > S 10-12 postpartum

Splenomegalie dupa L6 si hipo/asplenie dupa 2
ani( autosplenectomie)
Deces prin sepsis(<3 ani cu pneumococ, >3 ani Gram-)
Osteomielite
Crize vasoocluzive in extremitati prin sludge
Sdr dureros toracic acut,
Accidente cerebrale
Crize dureroase abdominale
Necroza papilara renala
Fibroza pulmonara, HTP
Retinita proliferativa
Ulcere maleolare
Osteoporoza, fracturi spontane
Hemocromatoza miocardica
SICLEMIA
ANEMIE
CRIZE VASOOCLUZIVE
HEMOLIZA
SICLIZAREA= polimerizarea
deoxiHbS in E fibre ce induc
forma de secera =reversibila;
favorizata de hipoxie,
temperaturi, [HbS]20,8 g/dl;
alterari membranare si reologice
eritrocitare
 ALTERARI MEMBRANARE

REVERSIBILE : afectarea pompei ATP/Na-

K , cresterea Ca in citosol;
IREVERSIBILE: 5-50% ISC
:deshidratate(VEM si CHEM); anomalii
citoscheletale; oxidarea proteinelor cu
desprindere de microvezicule ,decuplarea
citoscheletului de stratul lipidic, expunerea
fosfatidil serinelor electronegative si
amorsarea coagularii, alterarea pompelor
ATP
ALTERARI REOLOGICE
VASCOZITATE INTRAERITROCITARA SI
PLASMATICA MARE
RIGIDIZAREA MEMBRANEI
ALTERAREA DEFORMABILITATII
ADEZIUNE Es LA ENDOTELIUL
VASCULAR(injurie endoteliala mediata
prin interactiune cu :trombospondina,
fibronectina, factor von Willebrand,
fibrinogen-amorsarea coagularii)
PATOGENEZA HEMOLIZEI

Hemoliza intravasculara:liza Es mediata de

complement, scurgeri de Hb in timpul
siclizarii ,fragmentarea membranei E;

Hemoliza extravasculara: fagocitoza Es cu

defecte de membrana (Mf), mediere IgG
+C3;
PATOGENEZA CRIZELOR
VASOOCLUZIVE
Factori
determinanti:
1.polimerizarea Factori precipitanti:
HbS 1.infectie
2.deformabilitate 2.inflamatie(TNF,
E PG)
3.vascozitate E 3.deshidratare
4.%ISC 4.temperaturi
5.vasoconstrictia extreme
6.adeziune Es la
CRIZE VASOOCLUZIVE

Atacuri recurente dureroase cu debut

brutal in schelet, torace , abdomen
prin obstructii in microcirculatie si
modificari minime ale valorilor
hematologice
precipitate de infectii , deshidratare
racirea pielii, efort fizic si emotional ,
sarcina
 Sindromul mana-picior/dactilita
Crize dureroase la nivelul oaselor
lungi(periostite , necroze aseptice)
Crize dureroase abdominale(microinfarcte
viscerale si mezenterice)
Sindromul dureros toracic acut(copii 2-4
ani cu febra , tahipnee, durere toracica si
infiltrate pulmonare+scaderea brusca a
Hb, L-oza si Tr-oza)
Priapism
Accidente cerebrale
CRIZE HEMATOLOGICE

Exacerbarea anemiei nelegata de criza

vasoocluziva
Criza aplastica
Criza de sechestrare splenica(deces
rapid prin soc hipovolemic;incidenta
max.la 6 l)
Criza hemolitica
Criza megaloblastica(oprire
eritropoiezei prin depletia rezervelor
INFECTII

Factori favorizanti:hiposplenia, nivele

IgM, afectarea caii alterne a
complementului.
Infectii cu Pneumococ <3 ani
Sepsis cu Gram - >5 ani
Osteomielite cu Stafilococ si Salmonella
Profilaxie: vaccinare antipneumococica,
Penicilina po
Afectarea cronica a organelor si
sistemelor
Hipostaturalitate, hipogonadism, subponderali
Osteoporoza ,fracturi spontane,necroze aseptice,
osteomielite, artrite septice
Retard mental, tulburari de vorbire, anomalii
comportamentale
Hemocromatoza miocardica, ICC, cardiomiopatii
Hipertensiune pulmonara, fibroza
Hepatomegalie, ciroza, hemocromatoza, litiaza
biliara
Hipostenurie, hematurie,IRC, necroza papilara
Retinita proliferativa , hemoragii
Ulcere maleolare
Date biologice

Anemie normocroma, normocitara

Test de siclizare cu metabisulfit de sodiu

Ef HB cu evidentierea HbS(>60%)

Sideremie normala
Tratamentul

Exsanguinotransfuzie in urgenta

Hiperoxigenare

Splenectomie de necesitate( controversat)

Antalgice

Corectarea acidozei, deshidratarii

Allogrefa de CSH

Stimularea productiei de HbF( tiocianati, azacitidina, Hydreea)