ASPECTOS NEUROBIOLGICOS

DE LAS FARMACODEPENDENCIAS

Dr.Pablo Arancibia S.
Clnica Psiquitrica Universitaria
U. de Chile
LAS FARMACODEPENDECIAS SON UN GRUPO
COMPLEJO DE ENFERMEDADES QUE AFECTA
EL CEREBRO
 ADICCION

Que lleva a los seres humanos a

iniciar y persistir en la conducta
autodestructiva de consumir Droga ?

Cientfico: Que causa y perpeta la

conducta autodestructiva?

Clnico: Como es posible modificar

o controlar esta conducta en
beneficio del paciente ?
 ESTUDIOS EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION

Preferencia condicionada de lugar

( evala el componente motivacional)

Autoadministracin de frmacos

( estudia las propiedades reforzadoras de las drogas de abuso)

Estimulacin elctrica cerebral

(efecto reforzador de las drogas en reas cerebrales especificas )

 ESTUDIOS EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION

Preferencia condicionada de lugar

 ESTUDIOS EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION

Autoadministracin de frmacos

Bomba de infusin Programador

dosificador
 EVIDENCIAS

Animales de experimentacin se autoadministran

drogas al igual que los seres humanos.

Animales de experimentacin se autoadministran

drogas en localizaciones cerebrales altamente
especficas y selectivas.

La estimulacin elctrica en ciertas zonas

cerebrales acta como un potente reforzador.
 SITIO DE AUTOADMINISTRACION DE DROGAS

100
% Anfetamina (respuesta)

Acumbens
75

50

Striatum
25

Anfetamina (mg/kg)
 AREAS CEREBRALES

MOVIMIENTOS
SENSACIONES

VISIN

JUICIO

REFUERZO

COORDINACIN
MEMORIA
NEURONA
SINAPSIS
 TRIPTOFANO
Inhibicin de la sntesis
P-Clorofenilalanina

5-OH-TRIPTOFANO 5-HIAA

5-HT
5-HT
Interferencia con el 5-HT
Almacenamiento vesicular
(reserpina-tetrabenazina)

Inhibidor de la enzima que

Estimulacin del Oxida 5-HT (IMAO)
Autorreceptor
8-HidroxiDiproplaminotetralina
MAO
(8-OH-DPAT)

Inhibidor de la recaptura
Liberacin de 5-HT de Serotonina (IRS.ADT)
Fenfluramina

Estimulacin del
Receptor
Agonista Parcial
(LSD)
Receptor 5-HT
 TARGETS MOLECULAR PARA LAS SUSTANCIAS DE ABUSO

Drogas Target primario

Cafeina Receptor adenosina

Nicotina Receptor nicotnico colinrgico

Sustancias depresgenas
Barbiturates GABA receptor
Benzodiazepines GABA receptor
Marihuana/THC Receptor Canabiniodes
Opioides Receptor Opioides
Sustancias estimulantes

Cocaine Transportador de dopamina

Amphetamines Dopamina/NE recambio
 TARGETS MOLECULAR PARA LAS SUSTANCIAS DE ABUSO

Drogas Target primario

Sustancias Alucingenas

LSD Receptor de Serotonina

MDMA Receptor de Serotonina

Sustancias de diseo

PCP Receptor NMDA

Ketamina Receptor NMDA
Inhalantes ??
 TARGETS MOLECULAR PARA LAS SUSTANCIAS DE ABUSO

Drogas Target primario

NMDA receptor (bloqueo)

Kainato receptor (bloqueo)
GABA receptor (estimulacin)
Glycina receptor (estimulacin)
Nicotinico Ach receptor (estimulacin)
Alcohol : Serotonina receptor (estimulacin)
Calcio canales (bloqueo)
Potasio canales (bloqueo)
Protein Kinasa C
Protein Kinasa A
DARPP-32
Fosfatasas
Neuroesteroides
 TARGETS MOLECULAR PARA LAS SUSTANCIAS DE ABUSO

anfetamina* Fenciclidina
cocana Nicotina

Transportador
de neurotransmisor
Activacin de
canales

GPCRs
N

enzimas

Activacin de
canales por proteina G
LSD
morfina-heroina cafeina*
Alcohol ?
tetrahidrocanabinol (*= target intracelular)
 BLOQUEO DEL TRANSPORTADOR DE DOPAMINA (DAT)

Cocana va endovenosa

100
% de ocupacin del DAT

80

60

40

20

0
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7

Dosis de cocana ( mg / Kg )
 VAS O CIRCUITOS DE RECOMPENSA

CORTEZA
PREFRONTAL

NUCLEO
ACUMBENS

VTA
 VAS O CIRCUITOS DE RECOMPENSA

CPF
Hipocampo

CER

Sn
NAc VTA
LH

Dopamina amig
Pptido opioide
Recep. Nicotnico
 DROGAS DE ABUSO: VIAS DE RECOMPENSA

Glutamato
Encefalina Input Excitatorio
Neurona inhibitoria

Opioide Receptor dopaminrgico

Encefalina Receptor
Neurona inhibitoria Neurona Dopaminergica Neurona
GABA

Receptor REWARD
opioide

Receptor
GABA-A

GABA Inhibitorio Feedback

Neurona Presinaptico
GABA Opioid
Inhibitoria Receptor
?)

Ventral Tegmental Area Nucleo Acumbens

(VTA) (NAc)
 DRUGS OF ABUSE: SITES OF ACTION Etanol
Opioides
Benzodiazepinas
Refuerzo
Recambio de la neurona
Dopaminrgica del N. Acumbens
Proyeccin
Dopaminrgica
al N. Acumbens Interneurona
GABA
Ncleo Inhibitoria
Acumbens Etanol
Opioides
Cocana Barbitricos
rea
Anfetaminas Nicotina
Ventro Tegmental
Opioides
Anterior
Etanol
Nicotina
Proyeccin
Noradrenrgica al
N.Ventro Tegmental
La activacin de los circuitos
cerebrales de recompensa ocurre
por estimulacin o desinhibicin de
las neuronas dopaminrgicas Interneurona
ventrotegmentales . Las GABA
proyecciones terminales de estas Barbitricos Inhibitoria
neuronas incrementan el recambio Nicotina
de Dopamina en el N. Acumbens,
resultando la conducta de refuerzo

Locus Ceruleus
 CONDUCTAS NATURALES
DE REFUERZO

ALIMENTACIN

SED

CONDUCTA SEXUAL

MATERNAJE
 EFECTO DE LAS DROGAS EN LOS NIVELES DE DOPAMINA

MORFINA

250 Accumbens
% del recambio basal

Dose (mg/kg)
200 0.5
1.0
2.5
150 10

100

0
0 1 2 3 4 5hr

Administracion de Morfina

Source: Di Chiara and Imperato

 EFECTO DE LAS DROGAS EN LOS NIVELES DE DOPAMINA

NICOTINA

250

200 Accumbens
% del recambio basal

Caudate
150

100

0
0 1 2 3 hr

Administracion de Nicotina

Source: Di Chiara and Imperato

 EFECTO DE LAS DROGAS EN LOS NIVELES DE DOPAMINA

COCAINA

Accumbens
400

DA
% del recambio basal

300 DOPAC
HVA
200

100

0
0 1 2 3 4 5 hr

Administracion de Cocaina

Source: Di Chiara and Imperato

 EFECTO DE LAS DROGAS EN LOS NIVELES DE DOPAMINA

ANFETAMINAS

1100 Accumbens
% del recambio basal

1000
900
800 DA
700 DOPAC
600 HVA
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 hr
Administracion de Anfetaminas

Source: Di Chiara and Imperato

 EFECTO DE LAS DROGAS EN LOS NIVELES DE DOPAMINA

COMIDA

200
NAc shell
% of Basal DA Output

150

100

Empty
50
Box Feeding

0
0 60 120 180

TIEMPO (MIN)

Source: Di Chiara et al.

 NIVELES DE DOPAMINA EN EL ACUMBENS
DESPUS DE LA ESTIMULACIN SEXUAL

200
Porcentaje de incremento en el
recambio de Dopamina

180
160

140
120

100

0 40 80 120 160 200

Adapted from Pfaus I.G. Brain Reserarch;1990, 530; 345=348

 INCREMENTO DEL RECAMBIO DE DOPAMINA (DA)
Y SUSTANCIAS DE ABUSO

REFUERZO PEAK DE DOPAMINA ( RECAMBIO)

Comida sabrosa 50 %

Sexo 50 100 %

Alcohol 125 200 %

Canabis 125 175 %

Nicotina 225 %

Morfina / Herona 150 300 %

Cocana 400 %
Anfetaminas 1000 %

RA Wise, 2000
ACTIVACIN DE VAS DE RECOMPENSA
EN ANIMALES
ACTIVACIN DE LAS VAS DE RECOMPENSA
ACTIVACIN DE LAS VAS DE RECOMPENSA
 LAS DROGAS DE ABUSO

SON NICAS PORQUE PRESENTAN PROPIEDADES

DE REFUERZO.

UNA SUSTANCIA ES REFORZANTE, SI LA PROBABILIDAD

DE UNA CONDUCTA DE BUSQUEDA A LA DROGA, SE
INCREMENTA CUANDO A RESPUESTA ES TEMPO-
RALMENTE PAREADA CON LA EXPOSICIN A ESTA.
 ADICCIN

Las drogas adictivas basan sus propiedades re-

forzadoras en la activacin de algunos circuitos
cerebrales (de recompensa) que parece ser la va
final comn de todas las sustancias de abuso.
 ALCOHOL COCANA

RECEPTOR GABA TRANSPORTADOR DE

RECEPTOR NMDA MONOAMINAS

SISTEMA
HIPOCAMPO CEREBELO
Cognicion
MESOLMBICO CORAZN CORTEZA
Ataxia Taquicardia Paranoia
DOPAMINRGICO

TALLO CEREBRAL RECEPTOR CORDON ESPINAL

Inhibicin Autonmica OPIOIDE Antinociocepcin

MORFINA
 TEORA DE LA RECOMPENSA

La conducta final observada, es la resultante de la

asociacin contingente entre conductas aleatorias
y estmulos ambientales.
De tal forma que si alguno de los estmulos ambien-
tales (reforzadores) est asociado a determinada
conducta, la probabilidad que esta conducta se repita
aumenta en el futuro.

Los sujetos consumen drogas, porque stas han sido

reforzadores en ocasiones previas.
 EVIDENCIAS

Cocana, Anfetaminas, disminuyen el umbral de

refuerzo (Facilitan la auto estimulacin).

La estimulacin elctrica intracortical, como la

cocana Sistmica aumentan la concentracin de
Dopamina en el N. Acumbens.

El uso de 6-Hidroxi-Dopamina ( Txico de neurona

dopaminrgicas) en el N. Acumbens , termina la
auto administracin de cocana.
 ACTIVACION DE VAS DE RECOMPENSA

Alcohol

Herona
Herona
Cocana
Nicotina
 FISIOLOGICOS
*GENETICOS
ANTECEDENTES *RITMOS CIRCADIANOS
*HISTORIA PREVIA *ENFERMEDADES
*EXPECTATIVAS
*APRENDIZAJE
DROGAS *SEXO

MEDIO AMBIENTAL
*INTERACCION SOCIAL
*STRESS
*ESTIMULOS CONDICIONADOS

MECANISMOS
CEREBRALES

CONDUCTA

AMBIENTE
 LAS DROGAS DE ABUSO:

Poseen propiedades reforzantes:

Activan vas de recompensa.

Disrregulacin de vas de recompensa.

 DISRREGULACION DE LA HOMEOSTASIS HEDONICA

El Set Point hednico es alterado por el empleo crnico de drogas

Escala de Hedonismo

Feel good Respuesta Afectiva Normal

a Drogas/Alcohol

Craving

Feel bad
Disrregulacin del Set-Point
Pacientes usuarios crnicos de drogas

(Koob, Science, 1997

 ESTIMULANTES DEL SNC : TOLERANCIA Y SENSIBILIZACION

100 Antes de Despus de

la exposicion cronica la exposicion cronica
experimenta euforia
% de sujetos que

75

50 TOLERANCIA

25

COCAINA DOSIS (mg/kg)

 ESTIMULANTES DEL SNC : TOLERANCIA Y SENSIBILIZACION

100 Despus de Antes de

la exposicin cronica la exposicin cronica
experimenta convulsiones
% de sujetos que

75

50 SENSIBILIZACION

25

COCAINA DOSIS (mg/kg)

 ESTIMULANTES DEL SNC : TOLERANCIA Y SENSIBILIZACION

100
EUFORIA
TOLERANCIA
experimenta el efecto
% de sujetos que

COMVULSIONES
75 SENSIBILIZACION

50

25

COCAINA DOSIS (mg/kg)

 ADAPTACION NEUROBIOLOGICA

APRENDIZAJE ASOCIADO AL EFECTO DIRECTO DE LAS DROGAS

USO DE DROGAS SOBRE LOS SISTEMAS MOTIVACIONALES

NEUROTRANSMISORES
RECEPTORES-TRANSPORTADORES
SEALES DE TRANSDUCCIN
PROTEINAS ESTRUCTURALES
FACTORES DE TRANSCRIPCIN

PROCESOS ADVERSOS PROCESOS FAVORECEDORES

TOLERANCIA SENSIBILIZACIN
DEPENDENCIA-PRIVACIN EFECTOS CONDICIONADOS
EFECTOS CONDICIONADOS
 PLASTICIDAD NEURONAL

Corresponde a todos los cambios funcionales y/o

morfolgicos, que determina una modificacin en
la eficiencia de una sinapsis.

2.- Procesos

- Procesos en la Neurona: Cambios en el

potencial de membrana y en la descarga
de los potenciales de accin.

- Procesos extrnsecos: Recepcin sinpticas

desde otras neuronas.
 NEUROTRANSMISOR

NEUROTRANSMISOR
ACTIVA EL RECEPTOR

RECEPTOR ACTIVA
PROTENA G

GTP GDP GTP GDP

PROTENA G ESTIMULA
ADENIL ADENIL ADENIL ADENIL CICLASA,CONVIERTE
CICLASA
CICLASA CICLASA
ATP EN AMPc

ATP AMPc ATP AMPc ATP AMPc

AMPc ACTIVA
PKA PKA PKA PKA PKA PROTEINKINASA A

AMPc AMPc AMPc AMPc AMPc

PROTEINKINASA A
FOSFORILA CANALES
 CAMBIOS INTRACELULARES ANTE LA EXPOSICIN DE
DROGAS

Receptores
Canales Inicos Excitabilidad elctrica
Protenas de seal respuesta sinptica

Protenas del Cambios estructurales

Citoesqueleto Transporte axoplasmtico
Recambio Dendrtico y axonal

Protenas Ribosomales Sntesis proteica

Factores de Transcripcin Expresin gnica

 DROGA

R
R
G
SEGUNDOS MENSAJEROS

ALTERACIN EN EL
FOSFORILACIN PLASTICIDAD A FUNCIONAMIENTO
PROTICA CORTO PLAZO DE DIVERSAS
PROTENAS
CELULARES
REGULACIN DEL REGULACIN DE LA REGULACIN DE
TURNOVER DE TRANSLACIN DEL RNA LA TRANSCRIPCIN
PROTENAS Y DEL TURNOVER

PLASTICIDAD A
LARGO PLAZO

ALTERACIN EN EL TIPO Y
CANTIDAD DE DIVERSAS
PROTENAS CELULARES
 Ligando a Receptores acoplado a Canal Inico
canales Inicos 1 protena G 2
GABA Glutamato Opioide, DA
Amantadina
NMR
GABA A
Membrana L
Plasmtica

Adenil
Ciclasa G
+ ++
Cl - 9 Na Ca
11 ++
12 Ca AMPc
Segundos Mensajeros 7 13
6 3 Cambios en la
excitabilidad
Cambios en la celular
Respuesta a
neurotransmisores Protein Kinasa 4
Seales de Transduccin
(PKA,PKC,CaMK,MAPk, etc.)
Cambios locales
en el corto plazo
5
Eventos
Nucleares
8 Eventos
Citoplasmticos
10

Fos, CREB, ELK-1, Jun etc

( Factores de trascripcin )
14
Cambios en el largo plazo Cambios en la expresin gnica
Set-Point

Ncleo
 EL RECEPTOR DOPAMINERGICO D-2
PRESENTA UNA DOWN-REGULATION EN LOS ESTADOS ADICTIVOS

DA DA
DA

Cocaina DA DA DA

DAD2ReceptorAvailability
Circuito de recompensa

Alcohol
DA DA
DA

DA DA DA

Heroina control adiccin Circuito de recompensa

 PLASTICIDAD NEURONAL

Recuperacin parcial de los transportadores de dopamina en cerebros de

adictos a metanfetamina despus de extensos periodos de abstinencia

ml/gm

Control Abuso de Metaanfetamina Abuso de Metaanfetamina

(1 mes de desintoxicacin) (24 meses de desintoxicacin)

Source: Volkow, ND et al., Journal of Neuroscience 21, 9414-9418, 2001.

 PLASTICIDAD NEURONAL

CONTROL
VP
HP
AMYG
OLF
CTX
VTA
D2
D2
Gi
Gi
DA
AC ATP
Creb
TH Gs AMP Fos
TH c Jun
D1
PKA
DA
NFS

VTA NAc
Canal Inico

USO CRNICO
COCANA-MORFINA VP AMYG
HP OLF
CTX
VTA

D2

i
G
Gi AC ATP
Creb
Fos
AMP
DA TH c Jun
D Gs
1
PKA
TH
DA
NFS

VTA NAc Canal Inico

 Es posible definir neurobiolgicamente las
adicciones, como todos aquellos procesos
de plasticidad neuronal provocados por una
sustancia psicoactiva, que al perturbar en forma
sistemtica los circuitos de recompensa inducen
a una modificacin del Set Point del sistema
alterndose el trfico de impulsos, lo que se
traduce clnicamente en un patrn de uso
compulsivo por la adquisicin de OH o Drogas,
con recadas a travs del tiempo