Tema 14

Complicaciones Microvasculares
de la Diabetes Mellitus

Dr. Fernando Javier Lavalle Gonzlez

Servicio de Endocrinologa
Departamento de Medicina Interna
Fac. de Medicina UANL
Objetivos
Mecanismo etiopatognicos
Retinopata
Nefropata
Neuropata
Evaluacin temprana
Tratamiento
Retinopata
Nefropata
Neuropata
 Historia Natural de la Diabetes
Gentica
Factores adquiridos:
Envejecimiento
Nutricin inadecuada
Sedentarismo
Resistencia a la Insulina
Disfuncin de la Clula b

IGA
Normoglucemia ITC
Hiperglucemia

Obesidad Retinopata Ceguera

Dislipidemia Nefropata IRC
Hipertensin Neuropata Amputacin
Disfuncin Endotelial Ateroesclerosis

ECV
Complicaciones Crnicas de la
Diabetes Mellitus Tipo 1
Retinopata.
1 causa de ceguera en Mxico y los Estados
Unidos.
Nefropata.
1 causa de insuficiencia renal.
Enfermedad ms prevalente en dialisis.
Neuropata.
Infarto silencioso.
Muerte sbita.
1 causa de amputaciones no traumticas.
Estudio del Control y Complicaciones
Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Antecedentes:
Complicaciones microvasculares:
Retinopata, Nefropata.
Complicaciones neurolgicas.
Morbilidad.
Mortalidad.
Estudio del Control y Complicaciones
Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Hipotesis:
Teora metablica.
Teora gentica.
Teora inmunolgica.
Estudio del Control y Complicaciones
Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Mtodos:
1,441 pacientes con DM tipo 1.
Intervencin primaria:
726 pacientes sin retinopata basal.
Intervencin secundaria:
715 con retinopata leve.
Estudio del Control y Complicaciones
Diabetes Mellitus tipo 1 (DCCT)

Aleatorio:
Control metablico convencional.
Control metablico estricto.
Control evolutivo con una media de 6.5 aos.
Tratamientos en el DCCT
Intensivo: Convencional:
Dosis mltiples de Una o dos dosis de
insulina, 3 o ms insulina da.
inyecciones da. Automonitoreo de la
Bomba de infusin glucosa.
continua de insulina.
Automonitoreo de la
glucosa frecuente.
 Resultados del DCCT
Prevencin primaria:
Reduccin riesgo medio ajustado retinopata 76 %.
Prevencin secundaria:
Disminucin progresin retinopata 54 %.
Reduccin aparicin retinopata 47 %.
Grupos combinados:
Reduccin en microalbuminuria en un 39 %.
Reduccin en albuminuria 54 %.
Reduccin de neuropata clnica en un 60 %.
 Hemoglobina Glucosilada
en el DCCT
10

9
(p< 0.001)
8

7
Conven.
6 Intensivo

5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Determinaciones de Glucemia
Capilar en 24 horas en el DCCT
300
Conven.
Intensivo
250

200
(p < 0.001)
150

100
A.D. D.D. A.C. D.C. A.Ce. D.Ce. A.A.
Reduccin de Retinopata
DCCT
100

80

60 (p< 0.001) Total

I. Prim.
40
I. Sec.
20 Ambos

0
Retinop. RPnG
Reduccin de la Nefropata
DCCT
100
Total
80 (p< 0.002) (p< 0.002) I. Primaria
I. Secun.
60 Ambos

40

20

0
Microalb. Alb.
Prevalencia de Exploracin
Neurolgica Anormal DCCT
40 (p < 0.001)

30
(p< 0.001)
20 Intens.
Conv.
(p= 0.04)
10

0
Explor. N. Auton. Cond. N.
Conclusiones del DCCT
El tratamiento intensivo retarda eficazmente
la aparicin y retrasa la progresin de la
retinopata, la nefropata y la neuropata
diabticas en los pacientes con Diabetes
Mellitus tipo 1.
 CONTROL GLUCMICO Y
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR (CV)
TODOS LOS EVENTOS CV
MORTALIDAD CV
25
25

20 20

Incidencia (%)
Incidencia (%)

15 15

10 10

5
5
0
<6.0 6.1-7.9 >8 0
<6.0 6.1-7.9 >8
HbA1c
HbA1c
Kumamoto Study Diabetes Care 23 (Suppl. 2):B21B29, 2000 Kuusisto J et al. Diabetes. 1994 43:960-7
 CONTROL GLUCMICO PTIMO
REDUCE LAS COMPLICACIONES
Control Intensivo en el UKPDS
0
Porcentaje de Descenso

12%
Menor 16%
Menor 21%
Riesgo
Evento Final Riesgo
Menor 24%
Relacionado Menor 25%
Infarto
Diabetes * Miocardio Riesgo Menor
Retinopata Riesgo
12 aos * Extraccin Riesgo
Catarata * Evento Final
Macrovasculares *

50 * Descenso con significancia estadstica

UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853
 COMPLICACIONES CRNICAS
DE LA DIABETES
Enfermedad cardiovascular
Macroangiopata Enfermedad crebro-vascular
Enfermedad vascular de miembros
inferiores

Retinopata
Microangiopata
Nefropata

Polineuropata sensitiva simtrica

Neuropata Mononeuropata
Neuropata autnoma

Pie diabtico
 COMPLICACIONES CRNICAS:
PREPONDERANCIA
%
60
350 Pacientes DM2
50

40

30

20

10

0
Cardiopata AVC Vasculopata Neuropata Nefropata Retinopata
isqumica perifrica sensitiva

Muerte Amputaciones IRC Ceguera

Hiptesis Dao Celular por
Hiperglucemia
Sorbitol - Mioinositol
Glicacin no enzimtica
Alteraciones en el potencial REDOX
Oxido Ntrico
Estress oxidativo
Activacin del sistema DAG-PKC

George L King, Michael Brownlee

Endocrinology and Metabolism Clinics of North America
Vol 25, Number 2, June, 1996; 255-68
 Patognesis de las
Complicaciones Crnicas
HIPERGLUCEMIA

AGUDA CONTINUA

TOXICIDAD TOXICIDAD
AGUDA CRNICA

LESIN TISULAR

COMPLICACIONES CRNICAS
 Protein Kinasa C
Mecanismos de Produccin

HIPERGLUCEMIA

Diacilglicerol
(DAG)
Radicales AGEs
Libres
Protein Kinasa C
(PCK)
 Patogenesis de las
Complicaciones Crnicas

Hiperglucemia

Sorbitol Fructosa
AR2
DAG
NADPH

O N2 AGEs
PKC
Radicales
Libres
MACROANGIOPATIA RETINOPATIA NEUROPATIA NEFROPATIA
 Activacin DAG-PKC

HIPERGLUCEMIA

DIACILGLICEROL DAG

PROTEIN-KINASA- C PKC

COMPLICACIONES VASCULARES Y NEUROLGICAS

George L King, Michael Brownlee
Endocrinology and Metabolism Clinics of North America
Vol 25, Number 2, June, 1996; 255-68
 PATOGNESIS DE LAS
COMPLICACIONES CRNICAS
Hiperglucemia crnica

Va de Productos Protena Kinasa C estrs de xido

sorbitol finales de beta (PKC b) oxidativo ntrico
glucosilacin
avanzada
Proliferacin celular Permeabilidad
vascular Adhesin celular

Complicaciones
Crnicas
Nefropata Diabtica

Hiperglucemia:
I.- Glucosilacin de protenas de membrana basal
II.- Acumulo de polioles que depletan el mio-inositol
intracelular. Ambos fenmenos conducen a
disminucin de actividad Na-K-asa.
III.- Hormona de crecimiento y angiotensina II
incrementan la actividad de clulas mesangiales
y expansin mesangial.
Nefropata Diabtica

Alteraciones hemodinamica intrarenales

Incremento en presin capilar glomerular.
Incremento en filtrado Glomerular Porqu?
a) Hiperglucemia incrementa prostaglandinas
vasodilatadoras de arteriola aferente.
b) Hiperglucemia aumenta paptido atrial natriurtico que
tambien vasodilata arteriola aferente.
c) Angiotensina II con aumento de tono (vasoconstriccin)
de arteriola eferente.
Nefropata Diabtica

Identificando al paciente de alto riesgo:

Historia familiar de hipertensin esencial.
Elevada filtracin glomerular o microalbuminuria
intermitente.
HbA1c 8%
Nefropata Diabtica

Microalbuminuria:
Se define como la cantidad de albmina que es
excretada por arriba de lo normal y que no puede
detectada por la prueba de la tirilla estandar.
 NEFROPATA DIABTICA
Aumento de la excrecin urinaria de protenas (> 500
mg/24 h) en la presencia de retinopata y sin otras
causas
35
30

25
%20
15
10

5
0
0 5 10 15 20 25 30
0
tipo 1 tipo 2
Duracin de la diabetes (aos)
Nefropata Diabtica

Patogenesis:
Entre las evidencia a favor de que el trastorno
metablico (hiperglucemia) son las que
condicionan la lesin glomerular del diabtico
estan las siguientes:
a) Desarrollo de lesiones glomerulares en riones de
donadores no diabticos trasplantados a pacientes
diabticos.
b) Regresin de nefropata diabtica en riones de
donadores diabticos trasplantados a pacientes no
diabticos.
Nefropata Diabtica

En sujetos normales la excrecin de

albmina puede ser hasta de 8 g por
minuto.
Los pacientes diabticos se considera que
tiene microalbuminuria cuando su excrecin
de albmina excede 20 g por minuto pero
por debajo de 200 g por minuto (300 mg/24
hrs.).
Nefropata Diabtica
Tratamiento

Tratar de tener niveles de glucosa en ayuno

y postprandiales normales.
Niveles de HbA1c normales.
Peso ideal con dieta adecuada y ejercicio.
Presin arterial normal.
Nefropata Diabtica
Tratamiento

Evitar el tabaquismo, consumo excesivo de

alcohol y protenas.
Niveles normales de Colesterol y
Trigliceridos.
Criterio en el uso de antibiticos
aminoglucosidos y evitar estudios
innecesarios con medios de contraste.
 Tratamiento Microalbuminuria
94 pacientes DM2 microalbuminricos enalapril vs. placebo por 5 aos.
2 aos de estudio abierto.

450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
0 1 2 3 4 5 6 7

Enalapril Enalapril - Enalapril + Placebo

Ravid M et al. Arch Inter Med 156:239, 1996

 TRATAMIENTO DE LA
MICROALBUMINURIA
Ensayo clnico aleatorio Irbesartan vs. placebo en
pacientes DM2 con microalbuminuria e hipertensos

20
Incidencia de Nefropata

placebo
Diabtica (%)

10
Irbesartan 150
mg

0
0 3 12 Irbesartan 300 24
mg
Meses de Acompaamiento

Parving HH et al NEJM 345:870, 2001

 Nefropata Diabtica

Dialisis
Diabetes Mellitus Insuficiencia
Hipertensin arterial Renal Tratamiento
Glomerulonefritis Crnica Conservador
Enf. Poliquistica

Trasplante
Nefropata Diabtica

Trasplante renal:
Alunos obstaculos a superar:
Histocompatibilidad
Metodos inmunosupresores
Metodos de preservacin de organos
Concepto de muerte cerebral
Aspectos mdico-legales
Cultura de trasplante
Aspectos religiosos
Nefropata Diabtica
Prevencin
Hacer diagnstico temprano de DM.
Control glucmico estricto.
Monitoreo frecuente de glucemia capilar.
Control de la presin arterial 125/75 mmHg.
Vigilancia anual de microalbuminuria.
Dieta < 0,8 g/kg .
Control de los factores de riesgo cardiovascular.
Evitar infecciones del tracto urinario.
Evitar el uso de medios de contraste.
NEUROPATIA DIABETICA

Epidemiologa:
Se ha encontrado en adultos y nios con mas de
cinco aos de la enfermedad.
La relacin con la hiperglucemia es conflictiva, sin
embargo se acepta que es el factor principal
NEUROPATIA DIABETICA

Fisiopatologa:
Otros factores:
Alcohol y otros txicos
Compresiones
Nutricionales
Enfermedades concurrentes
Genticos
NEUROPATA PERIFRICA
Neuropata perifrica distal y simtrica
Mononeuropata
Neuropata autnoma
NEUROPATA PERIFRICA
DISTANCIAL Y SIMTRICA

Sntomas Seales
Asintomticos de sensibilidad
Adormecimiento Debilidad
Parestesias Atrofia
Hiperestesa
Dolor
 MONONEUROPATA

Nervio Femoral - Amiotrofia

Pares
Cranianos
 NEUROPATA AUTNOMICA

Sudoracin Reflejo pupilar anormal

gustativa
Parada
respiratoria Disfuncin del
esfago
Hipotensin postural
Gastroparesia
Reflejo cardiovascular
Diarrea
anormal
Disfuncin de la
Disminucin de respuesta a
vejiga
hipoglucemia
Impotencia
Edema

Artropata Aumento del flujo

sanguneo perifrico
 NEUROPATA DIABTICA
DIAGNSTICO CLNICO

Anamnesis del dolor y/o parastesias.

Investigacin de reflejos:
Rotuliano, aquiliano.
Investigacin de sensibilidad:
Vibratoria, algsica y trmica.
Investigacin de capacidad funcional:
Atrofia musculares.
Modificacin de lnea de fuerza del pie.
NEUROPATA DIABTICA:
TRATAMIENTO DEL DOLOR
Remover factores de riesgo: alcohol, tabaco
Mejorar el control metablico
Medicamentos:
antidepresivos tricclicos
inhibidores selectivos de la serotonina
anticonvulsivantes: tegretol y gabapentina
antiarrtmicos: lidocana y mexiletine
Acupuntura
NEUROPATIA DIABETICA

Epidemiologa
No se conoce la incidencia con exactitud.
0-93% (incluyendo subclnicas).
Pirart: 12% al momento del diagnstico de DM
50% despus de 25 aos de DM
No hay correlacin con edad al momento
de diagnstico de DM
NEUROPATIA DIABETICA

Tratamiento:
Frecuentemente es frustante.
Medidas utilizadas:
1.- Analgsicos, anti-inflamatorios.
2.- Antidepresivos.
3.- Anticonvulsivos.
4.- Inhibidores de la aldosa-reductasa.
El control metablico estricto es indispensable.
NEUROPATIA DIABETICA

Tratamiento:
Otras medidas:
1.- Estimulacin elctrica transcutnea.
2.- Capsaecina.
3.- Acupuntura.
4.- Bloqueos nerviosos.
5.- Estimulacin epidural continua.
Retinopata
La retinopata diabtica es la primera causa
de ceguera en todo el mundo en la poblacin
de 20 70 aos.
La ceguera en estos casos pudo ser
prevenida con referencia y tratamiento
oportunos.
Signos y sntomas de alarma
Visin borrosa:
Diabetes pobremente controlada, catarata o
edema de la mcula.
Visin doble:
Neuropata del nervio ptico, otras causas.
Dolor ocular:
Abrasin corneal, glaucoma, iritis.
Ceguera:
Hemorragia del vtreo, desprendimiento de retina.
Retinopata Diabtica

El mdico debe incluir en su historia clnica,

interrogatorio sobre sntomas visuales,
prdida de la agudeza visual, diplopia,
fluctuaciones en la visin, manchas o luces
que deslumbran en el campo de la visin,
dolor ocular.
Retinopata Diabtica

La retinopata diabtica ocupa el primer lugar

como causa de ceguera en los Estados
Unidos.
El 80% de los paciente diabticos tiene
alguna forma de retinopata, 15 aos
despus del diagnstico.
Aparecen sntomas en forma tarda, cuando
ya hay edema de mcula o retinopata
proliferativa.
Retinopata Diabtica

Todo paciente diabtico Tipo 2 asintomtico

debe referirse al oftalmlogo:
Cuando se hace el diagnstico por primera vez.
Una vez cada ao y cuando el doctor lo cite.
Cuando tenga exudados duros cerca de la
mcula.
Cuando tenga cambios pre-proliferativos.
Cuando la mujer (diabtica) se embaraza.
Retinopata Diabtica

Existen tres indicadores de alto riesgo para

referir al paciente al oftalmlogo:
Hemorragia en el vtreo o pre-retiniana, aun en
presencia de visin normal.
Neovascularizacin que cubra la tercera parte o
ms del disco ptico.
Edema de la mcula.
RETINOPATA DIABTICA
FORMAS CLNICAS

No-proliferativa

Pre-proliferativa

Proliferativa
 RETINOPATA DIABTICA

No-Proliferativa Leve No-Proliferativa

No-Proliferativa Proliferativa
 RETINOPATA DIABTICA
FACTORES DE RIESGO

Tiempo de diabetes Neuropata autnoma

Grado de hiperglucemia Nefropata

Hipertensin arterial Presin intra-ocular

Dislipidemia Miopa

Embarazo
 RETINOPATA DIABTICA
TRATAMIENTO
Medidas Generales
control de la hiperglucemia
tratamiento de la hipertensin
tratamiento de la dislipidemia
Fotocoagulacin
Vitrectomia

riesgo de ceguera < 5 %

Ferris F et al. NEJM 341:667, 1999

 Prevencin de las
Complicaciones Crnicas

Control de Retina Riones Nervios Vasos

Glucosa Benfico Benfico Benfico Probable

Tensin arterial Benfico Benfico Benfico Probable
Lpidos Probable Probable Probable Benfico
 Cundo y Cmo Realizar la Deteccin
de las Complicaciones

Cundo Cmo

Retinopata Al diagnstico, anual Fundoscopia

Nefropata Al diagnstico, anual Microalbuminuria

Hipertensin En cada consulta Medir la TA

Pie diabtico En cada consulta Pulsos, sensibilidad

CONCLUSIONES
Las complicaciones crnicas son frecuentes
y estn asociadas a una elevada mortalidad
y disminucin de calidad de vida
Deben ser detectadas en etapas precoces y
son potencialmente reversibles
Pueden ser retardadas o evitadas a travs
de medidas de intervencin dirigidas a los
principales factores de riesgo
Nefropata diabtica:
Es un complicacin crnica, microvascular, que
se presenta en diabetes mellitus tipo 1 y diabetes
mellitus tipo 2.
Se define como la presencia de proteinuria (>0.5
g/24 hs) en una persona con retinopata
acompaante e hipertensin arterial y sin
infeccin de vas urinarias u otra enfermedad
renal.
Microalbuminuria en Diabetes
tipo 1
Presente despus de 5 aos de diagnstico.
Microalbuminuria positiva:
Avance a nefropata a 10 aos: 80%.
Aumento de 4 veces el riesgo de neuropata.
Microalbuminuria en Diabetes
Mellitus
Excresin urinaria de albumina en orina de
24 hr.
30 a 300 mg por 24 hr.
20 a 200 g por minuto.
Excresin urinaria de albumina en muestra
durante el da.
30 a 300 mg por 24 hr.
20 a 200 g por minuto.
Valor de las tiras Reactivas en
Escrutinio de Microalbuminuria.

411 Pacientes con DM, Micral Test II (MR).

Positivos en el 28 %.
Comparadas con R.I.A.:
93 % Sensibilidad
93 % Especificidad
89 % de valor predictivo
7 % de falsos positivos
Quien da positivo para la tira debe hacer
coleccin de orina 24 hr.
Gilbert et al. Diabetes Research and Clinical Practice Feb 1997.
Microalbuminuria en D. M.
Tipo 1
Presente despus de 5 aos de Dx..
Incremento anual de 15 a 40%.
Microalbuminuria positiva:
Valor predictivo de 80% Nefropatia a 10 aos.
Elevacin de TGL, LDL-C y Lp (a).
Disminucin de HDL-C.
Aumento 4 veces riesgo de Neuropata
Relacin a un aumento de TA 10- 15 % de lo
normal.
M.E. Cooper et al. Diabetic Medicine Vol 11 No 7 pp 636-645, 1994.
Microalbuminuria Predictor de
Nefropata en Diabetes Mellitus Tipo 1

Gentofte 1 Londres Aarhus Gentofte 2

No. pacientes 23 63 44 71
Mtodo 24 hr. pm hrs. 24 hr.
EUA predictiva g/min 30 30 15 70
Aos observ. 6 14 10 6
Pac. + que progresaron Nef. 5/8 7/8 12/14 7/7

Mogensen Carl Erik. The Kidney and Hypertension

in Diabetes Mellitus 3th Ed., 1997
Recomendaciones para la Prevencin
de las Complicaciones Crnicas

Intensificar control metablico.

Glucemia capilar.
Deteccin temprana de microalbuminuria.
Tratamiento mdico de la microalbuminuria.
Perfil de lpidos.
Tensin arterial.
Modificacin de los factores de riesgo
cardiovascular.