SINDROAMELE

LIMFOPROLIFERATIVE
CRONICE
Leucemia limfatica cronica
Leucemia prolimfocitara
Leucemia cu celule paroase
Limfoame maligne si boala Hodgkin
Boala Waldenstrom
Mielom Multiplu
Alte gammopatii monoclonale
SINDROAME SINDROAME
MIELOPROLIFERATIVE LIMFOPROLIFERATIVE

Acute: Acute:
-LAM -LAL

Cronice
Cronice - LLC
- PV - HCL
- TE - LNH
-_LGC - BH
- MMM - BW
- MM
LEUCEMIA LIMFATICA
CRONICA
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: definitie

Boala monoclonala caracterizata de

acumularea progresiva a unor limfocite
incompetente din punct de vedere functional
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: epidemiologie

Incidenta: 22 % din totalul leucemiilor

in USA 17 000 cazuri noi / an
Varsta: 2/3 din pac au peste 60 ani
Sex: raport M:F = 1,7:1
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: originea celulara

Limfocitul B CD5 pozitiv ~ 99 % din cazuri:

- Limfocitul B naiv, pregerminativ fara
mutatii somatice
- Limfocitul B de memorie, postgerminativ cu
mutatii somatice

Limfocit T < 1 % (??)

 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: patogenie

Limfocitul leucemic => Ly blocat in maturatie

- citologic
- monoclonalitate
- nefunctional
- deficit de apoptoza
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: patogenie

Patogenia bolii:
=> acumulare de Ly = infiltrare tisulara
organomegalie
insuficienta medulara
=> tulburari imune
deficit imun
autoimunitate
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tablou clinic

Semne generale: - scadere in greutate

- transpiratii
- stari febrile
Semne legate de : - sd anemic
- sd infectios
- sd hemoragipar
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tablou clinic

Ex obiectiv: - adenopatii
- splenomegalie
- hepatomegalie
alte manifestari: - cutanate
- ORL..
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize
paraclinice

Rx pulm
Eco abd
Tac abd
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

Hemograma
Examen medular: medulograma si biopsia
osteomedulara
Imunofenotipare prin citometrie in flux
Electroforeza proteine serice si dozari Ig
Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac
antiplachetari, FAN, FR
Ex citogenetic / FISH
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

Hemograma:
=> leucocitoza cu limfocitoza absoluta ( >5000/l)
=> anemie prin insuficienta medulara
- hemoliza autoimuna
- hipersplenism
=> trombocitopenie
- insuficienta medulara
- autoimuna
- hipersplenism
Leucemia limfatica cronica frotiu sange periferic
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

Examen medular: medulograma si biopsia

osteomedulara:
=> Limfocitoza peste 30%
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: analize laborator

Imunofenotipare prin citometrie in flux:

- CD 5 +
- Antigene pan B: CD 19, CD 20, CD 23
- expresia pe suprafata a unui singur tip de lant
usor kappa sau lambda
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: diagnostic

Criterii NCI (1996):

- Hemograma: limfocitoza peste 5000 / l
celule limfoide atipice < 55 %
- Maduva: limfocite peste 30 %
- Imunofenotipare:- CD 5 +
- Ag pan B: CD 19, CD 20, CD 23
- expresia pe suprafata a unui singur
tip de lant usor kappa sau lambda
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: stadializare

Stadializarea RAI
Stadiul 0: limfocitoza Sv > 10 ani
Stadiul I: + adenopatii Sv ~ 9 ani
Stadiul II: +splenomegalie Sv ~ 7 ani
Stadiul III: + anemie Sv ~ 5 ani
Stadiul IV: + trombocitopenie Sv ~ 5 ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara )

trombocitopenie < 100 000 / l
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: stadializare

Stadializarea Binet
Stadiul A: sub 3 arii ggl. Sv > 10 ani
Stadiul B: peste 3 arii ggl. Sv ~ 7 ani
Stadiul C: anemie / trombocitopenie Sv ~ 5ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara )

trombocitopenie < 100 000 / l
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: prognostic

Stadializarea

timpul de dedublare a adenopatiilor / cifrei de

limfocite

prezenta mutatiilor somatice = > boala stabila

Ex citogenetic / FISH prognostic negativ: del17p, +12; del11q

 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: evolutie

10 % stabilitate indefinita
90 % evolutie stadiala:
=> 75 % fara modificare de clona
=> 15 % modificare de clona
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

1 / 3 din pacienti nu necesita niciodata tratament

1 / 3 din pac. boala agresiva de la dg => necesita

tratament

1 / 3 din pac. prezinta boala progresiva =>

tratament in acest moment
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

Nu EXISTA vindecare

Boala trebuie tratata numai cand devine

agresiva :
- clinic
- cresterea Ly, anemie, trombocitopenie
- fenomene autoimune
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

cortizon
monochimioterapie: leukeran
ciclofosfamida
fludarabina
polichimioterapie: R-FC, CVP, CHOP
Anticorpi monoclonali:
- anti CD 20 - Mabthera
- anti CD 52 Campath 1H
Transplant medular
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA: tratament

alte terapii:
- splenectomia
- leukafereza
- Ig iv
- radioterapia
 LEUCEMIA
PROLIMFOCITARA
 LEUCEMIA PROLIMFOCITARA

Boala rara
Clinic: splenomegalie tumorala
adenomegalie
Hemograma:limfocitoza importanta ~ 200 000 / fl
frotiu - prolimfocite
Imunofenotipare:
fenotip B
fenotip T
Evolutie agresiva
Tratament: CHOP
Ac Mo
Leucemia cu celule paroase
( Hairy cell leukemia )
 Leucemia cu celule paroase

Definitie:
Epidemiologie: M > F
~ 52 ani
~ 2 % din SLPC
Patogenie: proliferare monoclonala a Ly B cu
morfologie speciala
celule hairy
 Leucemia cu celule paroase

Patogenie:
=> dislocare MO => insuficienta medulara

=> implicare splenica => splenomegalie

hipersplenism
 Leucemia cu celule paroase

Tablou clinic:
- semne generale ale pancitopeniei

- splenomegalie tumorala
 Leucemia cu celule paroase: diagnostic

Hemograma: - pancitopenie
- prezenta celulelor specifice pe frotiu
Citochimie: Fosfataza acida tartrat rezistenta
Biopsia osteomedulara: Infiltrare difuza cu aspect
rarefiat
Imunofenotipare: fenotip B CD 19; CD 20: CD22;
CD 25
Fosfataza acida tartrat rezistenta celule hairy
Leucemia cu celule paroase biopsie osteomedulara
 Leucemia cu celule paroase: tratament

splenectomie

alfa- Interferon

deoxicoformicin ( pentostatin )

2- clorodeoxyadenosine
 GAMAPATII
MONOCLONALE
 GAMAPATII MONOCLONALE: definitie

Boli clonale ale formelor terminale de Ly B

care sintetizeaza Ig
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala

(sau parte din Ig)
Mielom multiplu - maduva
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

Proliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala

(sau parte din Ig)
 Ig G
Ig A
Ig M
Ig D
Ig E

Lant usor: kappa

lambda
Lant greu: gamma 1,2 ,3,4
alfa 1, 2
mu
delta
epsilon
 GAMAPATII MONOCLONALE: diagnostic

Identificarea componentului monoclonal:

- electroforeza proteinelor serice
- imunofixarea
- imunodifuzie
Cuantificarea componentului monoclonal:
- nefelometrie
- imunodifuzie
Electroforeza proteinelor serice aspect normal
Imunofixarea proteinelor serice aspect normal
Imunofixarea proteinelor serice (IF) : stabileste tipul de
proteina monoclonala (lant greu si lant usor)
Modul de aplicare al fixatorului si AMC
(anticorpi monoclonali) KIT
A.Proba de ser cu fixator
B.Proba cu AMC anti H
C.Proba de ser cu AMC anti lant H
D.Proba de ser cu AMC anti lant H
E.Proba de ser cu AMC anti lant L k
F.Proba de ser cu AMC anti lant L .

Pozitia benzilor obtinute in urma imunofixarii proteinelor

serice.
Electroforeza proteinelor serice aspect policlonal
Electroforeza proteinelor serice mielom multiplu Ig A
Electroforeza proteinelor serice (EF)
Kit
SEBI
A
 Electroforeza proteinelor serice (EF)

Pentru a interpreta corect o electroforeza se recomanda vizualizarea

graficului si nu citirea rezultatelor oferite de laborator care, de
obicei, nu sunt suficient de informative si se poate pierde
diagnosticul.
Imunofixarea proteinelor serice mielom multiplu Ig A
 GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

Gamapatii monoclonale independente:

- MGUS 64 %
- MM 18%
- Boala Waldestrom 2%
- amiloidoza primara 8%
- boala lanturilor grele

Boli asociate cu component monoclonal:

 GAMAPATII MONOCLONALE: clasificare

Gamapatii monoclonale independente:

Boli asociate cu component monoclonal:
- proliferare maligna clonala LLC 2 %
- LNH 6 %
- proliferare clonala controlata
- boala aglutininelor la rece
- infectii
- boli hepatice
- boli autoimune
 Mielomul Multiplu

Definitie:
Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an
M>F
50 60 ani
 Mielomul Multiplu: patogenie

Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO

=> hipercalcemie
Secretie de Ig monoclonale:
=> aderare de proteinele plasmatice
=> aderare de Er, L, Tb
=> depunere in organe
=> creste vascozitatea
 Mielomul Multiplu: tablou clinic

sindrom de insuficienta medulara:

- anemie
- infectii
- hemoragii
sindrom dureros: - lize / fracturi
- leziune neurologica
Sindrom insuficienta renala:
Sindromul de hipercalcemie
Sindrom de hipervascozitate:
 Mielomul Multiplu: tablou clinic
sindrom de insuficienta medulara:
sindrom dureros:
Sindrom insuficienta renala:
- infiltratie mielomatoasa renala
- depuneri de lant usor intratubular
( nefropatie prin cilindrii) = atrofie tubulara
- depuneri de lant usor la nivelul
glomerulului ( amiloidoza / boala de depozitie a
lanturilor usoare (LCDD)
- deshidratare, hiperuricemie,
hipercalcemie, medicamente
Sindromul de hipercalcemie
Sindrom de hipervascozitate:
 Mielomul Multiplu: tablou clinic

sindrom de insuficienta medulara:

sindrom dureros:
Sindrom insuficienta renala:
Sindromul de hipercalcemie:
Sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de
vedere si auz, stari confuzionale, coma
ex. FO; dilatari / strangulari vase retiniene
 Mielomul Multiplu: laborator

Hemograma
Medulograma
Electroforeza proteinelor serice
Detectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie)
VSH
calcemia
vascozitatea serica
Proteina C Reactiva
Rx. schelet
Mielom multiplu - maduva
Medulograma: infiltrat cu celule plasmocitare
Electroforeza proteinelor serice (EF)
Kit
SEBI
A
 Electroforeza proteinelor serice (EF)

Pentru a interpreta corect o electroforeza se recomanda vizualizarea

graficului si nu citirea rezultatelor oferite de laborator care, de
obicei, nu sunt suficient de informative si se poate pierde
diagnosticul.
Imunofixarea proteinelor serice (IF) : stabileste tipul de
proteina monoclonala (lant greu si lant usor)
Modul de aplicare al fixatorului si AMC
(anticorpi monoclonali) KIT
A.Proba de ser cu fixator
B.Proba cu AMC anti H
C.Proba de ser cu AMC anti lant H
D.Proba de ser cu AMC anti lant H
E.Proba de ser cu AMC anti lant L k
F.Proba de ser cu AMC anti lant L .

Pozitia benzilor obtinute in urma imunofixarii proteinelor

serice.
Imunofixarea proteinelor serice
 Mielomul Multiplu: clasificare in functie de tipul
de proteina monoclonala identificat
=> Ig G 56 %
=> Ig A 24 %
=> Ig D 2 %
=> Ig E / M 1 %
=> micromolecular ( tip lant usor sau proteina
Bence- Jones ) 16 %. EF este normala sau
hipogammaglobuliemie, IF este pozitiva pentru lant
usor kappa sau lambda
=> nesecretor (nu se identifica niciun fel de
proteina monoclonala) 1 % . EF si IF sunt negative
 Radigrafie schelet: segmente osoase
implicate frecvent
Craniu
Coloana vertebrala
Grilaj costal
Pelvis
Oase lungi

IRM este folosit la pacientii cu

suspiciune de coloana vertebrala
Fractura humerus - MM
Leziuni litice ulnare - MM
Leziuni litice craniu - MM
 Mielomul Multiplu: criterii diagnostic
Criterii majore:
I. Plasmocitom tisular (tumora cu plasmocite)
II. Plasmocitoza medulara > 30 %
III. Component monoclonal : Ig G > 3,5 g %
Ig A > 2 g %
PBJ > 1 g / 24 ore
Criterii minore:
a. plasmocitoza medulara intre 10- 30 %
b. component monoclonal prezent, dar mai mic
c. leziuni osteolitice
d. scaderea Ig normale: IgM < 50mg, IgA < 100mg,
IgG < 600mg/dl
 Mielomul Multiplu: diagnostic
I + b, I + c, I + d

II + b, II + c, II + d

III + a, III + c, I II + d

a + b + c, a +b + d
Mielom Multiplu: stadializarea Durie-
Salmon
Stadiu I Stadiul III
Hemoglobina >10 g/dL Hemoglobin <8.5
Normal calcium Calcium >12 (adjusted)
Fara leziuni litice osoase >3 llziuni litice osoase
M-protein scazata M-protein in cantittae mare
IgG <5 g/dL IgG >7 g/dL
IgA <3 g/dL IgA >5 g/dL
Bence Jones <4 g/24h Bence Jones >12 g/24h

Stadiu lI ( neincadrabil in st /III) A) Creatinine <2

B) Creatinine >2
 Stadializare
International Staging System (ISS)
Simplificarea stadializarii bazate pe 2-
microglobulina serica

Stadiu Criteriu ISS

I 2-microglobulina < 3.5; albumina 3.5
II Valori intermediare intre stadiul I sau stadiul III
III 2-microglobulina > 5.5

Durie BGM, et al. Cancer. 1975;36:842-854.

Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-3420.
Mielom Multiplu: Supravietuire
Mediana
Stadializarea Stadializarea
Durie-Salmon ISS
Stadiul I 60 luni 62 luni

Stadiul II 40 luni 44 luni

Stadiul III 15 luni 29 luni

 Mielom Multiplu: Diagnostic Diferential
se face cu alte gamapatii monoclonale
Gamapatia Monoclonala de Semnificatie
neprecizata (MGUS)
Mielom Multiplu asimptomatic ( smoldering -
SMM)
MacroglobulinemiaWaldenstrom
Plasmacitom Solitar
Amiloidoza Primara (AL)
 Mielom Multiplu (MM) - terapie
Inainte de a decide inceperea terapiei trebuie sa avem in
vedere urmatoarele:
1. MM este o boala maligna non-curabila

2. Diagnostic corect si prezenta criteriilor de incepere a

terapiei, adica MM activ cu unul sau mai multe din
urmatoarele criterii CRAB:
Calciu crescut (calciu seric >11.5 mg/dL)
Boala Renala ( creatinine serica >2 mg/dL)
Anemia (hemoglobina <10 g/dL sau 2 g/dL <normal)
Boala osoasa (Bone disease) leziuni litice
 Mielom Multiplu (MM) - terapie
3. Sa stabilim daca pacientul este eligibil pentru autotransplant
medular:
Criterii de non- eligibilitate:
Varsta peste 70 ani
Bilirubina directa >2.0 mg/dL (34.2 mol/liter)
Creatinina serica >2.5 mg/dL (221 mol/liter), exceptie cazurile cu
dializa cronica
Status de performanta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
3 or 4, exceptie cazurile in care simtomatologia este legata de dureri
osoase
Insuficienta Cardiaca clasa III sau IV (NYHA)

4. Sa incercam irolarea pacientului intr-un trial clinic, daca este

posibil
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala

II. Tratament de citoreductie

 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala:
reechilibrare H-E
hipervascozitate => plasmafereza
boala osoasa: - agenti de remineralizare osoasa =>
bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa),
- Radioterapie, vertebroplastie kyphoplastie,
tratament chirurgical (ortopedie /neurochirurgie)
anemie: substitutie preparate de sange / eritropoietina
Hipercalcemia: hidratare masiva, dexametazon,
furosemid, bifosfonati
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
I. Tratamentul complicatiilor de boala:
Insuficienta renala : Identificarea si rezolvarea
cauzelor reversibile de IRA. Dializa.

Infection: antibioterapie cu spectru larg

Vaccinarea
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
II. Tratament de citoreductie:
1. Pacientii eligibili pentru autotransplant (ASCT):
- inductie 4 6 cicluri de chimioterapie (vezi
recomandarile NCCN). Se va evita administrarea de
agenti alchilant deoarece acestia lezeaza celula stem
hematopoietica (CSH)
- mobilizare si recoltare de CSH
- autotransplant- administrare de mefalan doze foarte
mari si ulterior CSH (pentru refacerea hematopoiezei)
- urmarire, fara terapie specifica, exceptie bifosfonati
24 luni
 Mielomul Multiplu Activ: tratament
II. Tratament de citoreductie:
2. Pacientii non- eligibili pentru ASCT:
- inductie 9 cicluri de chimioterapie (vezi
recomandarile NCCN).
 Plasmocitomul solitar
Tumori plasmocitare izolate
- osoase

- extraosoase:

Tratament:
- rezectie chirurgicala
- RT
 Gamapatia monoclonal de etiologie
neprecizata ( MGUS)
Fara leziuni osoase
component monoclonal < 3 g% stabil
plasmocitoza medulara <10 %
fara anemie, fara IR, fara hipercalcemie

Nu necesita tratament
 Boala Waldenstrom
Definitie:
Clinic:
- sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de
vedere si auz, stari confuzionale, coma
ex. FO

- sindrom tumoral: adenopatii

H -Splenomegalie
 Boala Waldenstrom: diagnostic
Electroforeza si imunofixarea proteinelor serice
- Ig M monoclonal
Maduva: infiltrat limfoplasmocitar

Absenta leziunilor osoase

 Boala Waldenstrom: tratament
Plasmafereza

citoreductie
 AMILOIDOZA: Definitie

Amiloidul este un termen generic pentru orice grup de

substane proteice (diferite chimic) care au capacitatea
de a agrega ca fibrile liniare cu structur secundar de
tip beta sheet .

Depozitele de amiloid pot fi gsite n diferite organe si

esuturi n cantitai variate, determinnd o larg
diversitate de boli, cunoscute sub numele de
amiloidoze.
 AMILOIDOZA: Definitie

Histologic aceste agregate proteice se coloreaz specific

cu rou de Congo si prezint birefringena verde sub
lumin polarizat.

Depozitare n spaiul extracelular.

Modelul propus pentru structura tip beta sheet
a fibrilelor de amiloid
 AMILOIDOZA: CLASIFICARE

AMILOIDOZA SISTEMIC :

PRIMAR (AL AMILOIDOZ ): lantul usor de Ig

REACTIV (SECUNDAR): amiloidul seric A
EREDITAR( FAMILIAL ): Transthyretin
Apolipoproteina A1
Gelsolin
Fibrinogen
Lizozim
Cistatin C
BETA 2 MICROGLOBULINA: Beta 2 microglobulina

AMILOIDOZA LOCALIZAT :
 AMILOIDOZA: CLASIFICARE
AMILOIDOZA LOCALIZAT :
EREDITAR: Asociata carcinomului medular tiroidian
Amiloidoza cutanata familiala
Amiloidoza atriala izolata
Boala Alzheimer familiala
Dementa britanica familiala
Dementa daneza familiala
Hemoragia cerebrala ereditara (tip olandez)
Sindromul Muckles- Welles
NON-EREDITAR:
- Amiloidoza insulelor Langerhans asociata DZ
- Forme localizate de Amiloidoza Primara
(AL- Amiloidoza)
 AMILOIDOZA PRIMARA:
Precursorul proteic = lanturile usoare de
imunoglobuline ( AL amiloidoza)

Fibrilele de amiloid = regiunea variabila a

lanturilor usoare

Raport kappa / lambda = 1 / 2(in MM= 2 /1)

Productia de lanturi usoare = plasmocitele din

MO, splina,
 AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice
INCIDENTA: 8 cazuri noi / 1 milion de loc/an

VARSTA MEDIANA: 62 ani

 AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice

AFECTAREA RENALA: proteinurie progresiva => leziune

tubulara => retentie azotata
AFECTAREA CARDIACA:
- aritmii
- cardiomiopatie restrictiva
- EKG microvoltaj
- ECO ingrosarea septului iv, structura miocardica modificata
(granular sparkling), dilatatie atriala, disfunctie diastolica,
disfunctie ventriculara sistolica
AFECTARE GASTRO- INTESTINALA: macroglosie,
malabsortie, hepatosplenomegalie
-
Periorbital Bleeding, Macroglossia
Skin bleedings
 AMILOIDOZA PRIMARA: Date clinice

AFECTAREA NEUROLOGICA: - neuropatie senzitivo-motorie,

afectarea SNV autonom,

MANIFESTARI HEMORAGICE

SINDROMUL DE TUNEL CARPIAN

 AMILOIDOZA PRIMARA: DIAGNOSTIC

Biopsia tisulara: H&E, CR, IH

Examenul medular
Studiul proteinelor serice si urinare
Examenul aspiratului din grasimea
abdominala
Determinarea structurii primare a
fibrilelor de amiloid
 AMILOIDOZA CARDIACA

Congo red staining,x100 H&E staining,x100

Immunohistochemical staining against Immunohistochemical staining

KAPPA1,x100 negative control,x100
 Analiza datelor clinice: Ex. cu lumina
polarizata a preparatelor colorate cu rou
de Congo
 AMILOIDOZA SISTEMICA- STRATEGIE
TERAPEUTICA

Chimioterapie:

Terapiade inhibare a amiloidogenezei si

stimulare a resorbtiei depozitelor de amiloid

Terapia suportiva: