FARCOGENETICA

Dr. E. Villacis

c.torres
...si no fuera por la gran variabilidad entre los
pacientes la medicina podra ser considerada
como una ciencia y no un arte
The Principles and Practice of Medicine
William Osler, 1892
GENES explican el 20 95% de las causas
de la variabilidad interindividual y de los efectos adversos
observados en la respuesta a las drogas.
 CORRELACIN ENTRE RASGOS GENTICOS Y LA VARIABILIDAD
FARMACOGENTICA DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO,
INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.
 FARMACOGENOMIA
Se refiere al estudio del total de genes
farmacolgicamente relevantes, as como de la forma
en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de
qu manera estas variaciones pueden interaccionar
para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que
afecta a su respuesta a los medicamentos.
 Como actan los frmacos
Mayora: Interacta con protenas
transportadoras o enzimas de
metabolismo.

Protenas: determinan la
absorcin, distribucin ,
excrecin, a cambio del sitio
de accin de la respuesta
farmacolgica.
POR QU LA FARMACOGENTICA?

1. Prediccin de efectos adversos.

2. Prescribir objetivamente.
3. Rescatar drogas fallidas.
4. Racionalizar el uso de las drogas
existentes.
 Resposta de Frmacos
Respuesta a determinados frmacos
varia en cada individu.

Eficacia
Reacciones adversas
Interaccin medicamentosas
Seguridad
Toxicidad del frmaco
 Respuesta de Frmacos
Influenciadas por diversos factores:

Ambientales
Estado de salud
Caracterstica gentica

Depende de genes que codifican las protenas

objetivo de enzimas metabolizadoras.
 Problemas corrientes de los frmacos
Prescriptivo basado en:

Diagnstico
Los efectos adversos
Parte de la informacin del paciente

No se basa en las diferencias individuales en

relacin con factores genticos.
 Datos
Estados Unidos: 2 millones de hospitalizaciones
y 100.000 muertes por ao por reacciones
adversas a medicamentos (RAM).

4% de los medicamentos retirados del mercado

debido a reacciones adversas.

1.3 obtener beneficios de medicamentos

recetados.
 "el 50% de los medicamentos son intiles, el 20% no
Dados
son bien tolerados por los pacientes y hay un 5% por
ciento potencialmente peligrosos. Dr. Philippe Even.

25% a 80% - la tasa de efectividad.

20% de tasa de fracaso en terapias ms

eficaces.
30% al 40% de las personas que
toman antidepresivos no
responden adecuadamente al
tratamiento inicial.
 Surgimiento de la farmacogentica
Los primeros informes documentados de
farmacogentica en la Primera Guerra
Mundial .

Respuesta de los frmacos influenciada por la

gentica.

Buscar individualizacin mayor eficacia

teraputica.
 Qu es la Farmacogentica?

rea de la farmacologa clnica

que estudia las bases
genticas de las variaciones
individuales en las respuestas
a los tratamientos
farmacolgicos.
 Farmacogentica
Farmacogenmica
Farmacogentica =
Farmacogenmica + biotecnologa
+genmica.
Farmacogenmica
Estudio del genoma humano con
el fin de identificar los genes
individuales relacionados con la
susceptibilidad a enfermedades y
accion de las drogas, as como el
descubrimiento de nuevas dianas
teraputicas.
 Polimorfismos genticos
El 99% del genoma humano idntico en todos
los individuos.

Las diferencias en el genoma humano.

Mutaciones X polimorfismo.
 Polimorfismos genticos

Frecuencia de 1% o ms.

Las variaciones comunes en las secuencias de

nucletidos.

Deleciones, mutaciones, sustituciones de una

sola base o las variaciones en el nmero de
secuencias repetidas.
 Polimorfismos genticos

3000000 polimorfismos.

Puede afectar a la secuencia de aminocidos de

las protenas y alterar el funcionamiento.

Pueden alterar la expresin y / o lugares de

actividad drogas ligacin.
 Polimorfismos que afectan el
metabolismo de frmacos

Medicamentos convertidos en metabolitos ms

solubles para facilitar su excrecin.

Puede convertir profrmacos en compuestos

activos teraputicos o incluso la forma de
metabolitos txicos.
 Polimorfismos que afectan el
metabolismo de frmacos

Metabolizadores lenta : una deficiencia en el

metabolismo - diminucin toxicidad y la eficacia con
dosis estndar.

Metabolizadores intermedios: metabolizan los

medicamentos de manera eficiente.

Metabolizadores (rpida): la sobreexpresin de la

enzima - Una dosis estndar puede ser insuficiente o
provocar efectos txicos.
 Polimorfismos que afectan el
metabolismo de frmacos
Los genes que codifican enzimas que
participan en el metabolismo pueden afectar
a las reacciones de la Fase I y Fase II.

Fase I: oxidacin, hidrlisis y reduccionista.

Fase II reacciones conjugacin - acetilacin,

glucoronidacin y metilacin sulfatacin.
 Fase I

Citocromo p450 (IPC): responsable del

metabolismo oxidativo de muchos
compuestos exgenos y endgenos
relacionados.

Ms de 30 familias CIP metabolizar los

frmacos en los seres humanos y todos tienen
variaciones genticas.
Enzima P450 Exemplos de reaes adversas
Enzima P450 associadas a alelos variantes das
enzimas P450
CIP1A2 Antipsicticos dicinesia tardia
CIP2C9 Varfarina hemorragia;
Fenitona toxicidade heptica;
Tolbutamina hipoglicemia
CIP2C19 Diazepam sedacin prolongada
CIP2D6 Metoprolol taquicardia;
Nortriptilina confusion mental;
Opiides dependencia
CIP3A4 Epidofolotoxinas leucemia
 Fase I
CIP2D6 multiplicidad de genes:

Diferentes fentipos de metabolizacin de frmacos

como la morfina.
Respuesta teraputica inadecuada a algunos
frmacos metabolismo ultra-rpido.

Diidropirimidina desidrogenase: metaboliza

fluorouracil y pirimidinas endgenas.
 Fase II
Enzimas relacionadas com el proceso: N-
acetiltransferase, tipurina S-metiltransferase
(TPMT) e catecol O-metiltransferase.

Existem 2 genes N-acetiltransferase en

humanos: NAT1 e NAT2.
 Fase II
Acetiltransferasa importante en metabolismo
de diversos frmacos.

NAT2: polimorfismo responsable de la

variabilidad en el metabolismo de isoniazida
diferencias tnicas .
Ioniazida: eliminacin depende de la acetilacin
que envuelve acetil Co-A e N-acetiltransferase.
 Fase II

Tiopurinas: antimetabolitos de purina

utilizados como inmunosupresores.

TPMT: tiopurina S-acetil - S-metilacin catalizada.

Actividad baja, los pacientes pueden ser tratados
con frmaco tiopurina en pequeas dosis.
Una gran cantidad de actividad: la eficacia de
tiopurinas es pequeo - metaboliza rpidamente.
 Fase II

Acetilacin lenta: los efectos txicos

relacionados con la acumulacin de drogas.

Fenotipo de acetilacin lenta o rpida es

controlado por un solo gen recesivo asociado
con una baja actividad de la acetiltransferasa.
 Frequncia do Frmacos Efeito do
Enzimas fentipo variante metabolizados polimorfismo
metabolizadoras responsvel pelo
metabolismo
lento
N- 52% entre Isoniazida Aumento el efecto
acetiltransferase 2 americanos Hidralazina
blancos Procainamida
17% de japoneses

Tipurina S- ~1 en 300 blancos Mercaptopurina Aumento do

metiltransferase ~1 em 2500 Azatiopurina efecto (toxicidad)
asiticos

Catecol ~25% blancos Levodopta Aumento do

O- efecto
metiltransferase
POLIMORFISMOS GENTICOS QUE
AFECTAN AL TRANSPORTE
DROGAS...
Transportadores activos
Presentes en la membrana celular.
Importacin y exportacin de compuestos
endgenos, el mantenimiento de la homeostasis
celular.
Situado en las clulas intestinales y hepticas y
del epitelio renal.
 Transportadores activos en la membrana
celular

Responsables de la absorcin, biodisponibilidad y

su eliminacin de varios medicamentos.
Polimorfismo: Se puede cambiar la expresin o la
conformacin de los transportistas afectados por
la afinidad del mismo sustrato, cambiando as la
absorcin de frmacos y su eliminacin.
 Polimorfismo en los portadores

La P-glicoprotena (PGP) es portador de varias

drogas.
GPP es producto del gen ABC1.
El estudio identific 28 variantes genticas de este
gen.
Variantes SNP, en los exones 21 (G2677T) y 26
(C3435T) afectan a la expresin y el
funcionamiento del transportador.
 Polimorfismo en los portadores

Polimorfismo C3435T homocigtica en el exn26

muestran diferencias en la expresin de Pgp en el
duodeno, la placenta, los leucocitos perifricos y
los riones.
 Polimorfismo en los portadores

Polimorfismo en 21:26 exones se han asociado

con una diferencia de 25 a 35% en la
biodisponibilidad y Depuracin renal de
digoxina, un medicamento para la
insuficiencia cardaca.
 Polimorfismo en los portadores

Inhibidores de la proteasa para tratar el VIH son

sustratos de la Pgp.

Existe una relacin entre el perfil gentico y el

aumento de los recuentos de CD4 en pacientes
VIH positivos.
 Polimorfismo en los portadores

Por ejemplo, un estudio mostr que despus de

6 meses de tratamiento con inhibidores de la
proteasa del VIH
Los pacientes respondieron de manera diferente
dependiendo del genotipo para el polimorfismo
del exn 26 del ABC1.
 Polimorfismo en los portadores

Los pacientes con genotipo 3435TT:

CD4

la carga viral

En comparacin con los individuos con el genotipo

3435TC y 3435CC.
POLIMORFISMOS GENTICOS QUE
AFECTAN A LOS RECEPTORES
 POLIMORFISMOS GENTICOS QUE
AFECTAN A LOS RECEPTORES

Los genes que codifican los receptores

tambin presentan el polimorfismo que
pueden alterar la funcionalidad y la expresin
de estas molculas en las respuestas de droga
Relacin.
ejemplos:
Los canales de sodio - SCN1
Los receptores adrenrgicos - 2
 POLIMORFISMOS GENTICOS QUE
AFECTAN A LOS RECEPTORES
Los canales de sodio - SCN1
Polimorfismo en los intrones de estos canales
puede alterar el receptor y se relacionan con
las diferentes respuestas a la carbamazepina,
un anticonvulsivo utilizado en pacientes con
epilepsia.
 POLIMORFISMOS GENTICOS QUE
AFECTAN A LOS RECEPTORES

Los receptores adrenrgicos - 2:

Estos receptores interactan con las

catecolaminas endgenas y varios
medicamentos.
 POLIMORFISMOS GENTICOS QUE
AFECTAN A LOS RECEPTORES

Los receptores adrenrgicos - 2:

Dos sustituciones de una sola base (SNP) del gen

del receptor que dan lugar a alteracin de
aminocidos:
Gly Arg - codn 16
Gln Glu - codn 27
Los cambios comunes en la poblacin.
 Polimorfismo del receptor que afectan
RGEC suprarrenal2
Los pacientes homocigotos:
Para una mayor 16Arg dessensibilizacin 2 del
receptor despus de la infusin continua de
isoproterenol.

Para el codn 27Gly 16Arg y la reduccin

experimentada en venodilatacin despus de 90
minutos de la infusin del frmaco. 27Gln 16Gli y no
mostr ningn tipo de respuestas.
 Polimorfismo que afectan
receptores adrenrgicos 2

Polimorfismo Arg / Gly en el codn 16:

modula la respuesta al albuterol (un
agonista broncodilatador de 2-adrenrgicos)
en pacientes asmticos.
 MTODOS DE ESTUDOS DE
POLIMOFIRSMOS GENTICOS
 Mtodos de estudos de polimorfismo
gentico

Deteccin directa de mutaciones en

polimorfismo gentico en SNPs es realizada por
mtodos que permitem la identificacin la
sequencia de DNA alterada.
Mtodos de estudos de polimorfismo gentico

Polimorfismo de tamaos de los fragmentos

restricion (RFLP).

Alelo especfico de amplificacin de

oligonucletidos (PCR-ASO).

ADN matriz.

PCR en tiempo real.

 Polimorfismo del tamao de los fragmentos de
restriccin (RFLP)

RFLP utilizando las enzimas de Restriccin para

la deteccin de mutaciones y polimorfismos.

Enzimas Restricion reconocer sitios especficos

en la secuencia de ADN que se escinde cuando
el sitio est presente la generacin de
fragmentos de diferentes tamaos que se
separan y se analizaron por electroforesis.
 Polimorfismo de tamaos de fragmentos de
restricin (RFLP)
Southern Blot Fragmentos de DNA
separados por electroforesis en gel de agarosa
transferidos a una membrana de nylon e
hibridizados con sondas marcadas que
contienen secuencias complementares a los o
alelos gnico.
Fragmentos hibridizados identificados por
autoradiografa u otro sistema de deteccin.
GRACIAS