Terapija kancerskog bola

Prof. dr Slobodan Milovanović,

Medicinski fakultet Foča
 ANALGETICI
“Sedare dolorem - divinum opus est”
“Smiriti bol - božansko je delo”
A. Opioidi (“narkotički” analgetici)
- alkaloidi opijuma i njihovi polusintetski derivati
(morfin, kodein, diacetilmorfin - heroin)
- sintetski analgetici - zamena za prirodne alkaloide iz
opijuma (petidin, metadon, pentazocin i dr.)

B. Antipiretički analgetici (“nenarkotički” analgetici)

- actilsalicilna kiselina, paracetamol, aminofenazon,
fenibutazon
 PROBLEM
Bol je najčešći uzrok patnji bolesnika od
malignih oboljenja
Učestalost zavisi od:
 vrste malignog oboljenja
 stadijuma bolesti
30% u trenutku dijagnoze
50% u toku lečenja specifičnom onkološkom Th.
70% u uznapredovaloj terminalnoj fazi bolesti
40-50% bolesnika ima izražene-jake bolove
25-30% pati od izrazito jakih (neizdrživih bolova)
 DEFINICIJA
Bol je neprijatan senzorni ili emocionalni doživljaj izazvan
postojećim ili mogućim oštećenjem tkiva.
(International Association for the Study of Pain)
Bol je sve ono što bolesnik kaže da ga boli i lokalizovan je
svuda gde bolesnik kaže da ga oseća. (Twycross RG, MD)

Bol je telesni proces povezan sa mentalnim procesom

(McGrath)

Kancerski bol neprestano podseća bolesnika na bolest i smrt.

(Jeanne Stover)
Belive the patient’s
report of pain
 UZROCI KANCERSKOG BOLA
BOL IZAZVAN TUMORSKIM RASTOM
Tumorska infiltracija:
kostiju
nerava (pleksopatija I periferne neuropatije)
visceralnih organa
krvnih sudova
mukoznih membrana
BOL KAO POSLEDICA ONKOLOŠKOG LEČENJA
Postoperativni bol
Bolovi posle terapije citotoksičnim lekovima
Postiiradijacioni bolni sindromi

BOL INDIREKTNO UZROKOVAN TUMOROM ILI PRIDRUŽENI

BOL KOJI NIJE POSLEDICA MALIGNOG OBOLJENJA
 TIPOVI BOLA

Nociceptivni akutni
 somatski
 visceralni
Neuropatski hronični
 Shematski prikaz nervnih
puteva kojima se prenosi
Gyrus postcentralis
osećaj bola

Nucl. ventro-lat.
Capsula interna thalamus-a

Mesencephalon Koža

Lemniscus Slob. nerv.

medialis završetci

Medulla
SOMATSKI
BOL
Kičmena moždina Dorzalni
koren
Celijačna gangl.

Crevo

Ventralni koren
VISCERALNI BOL
 TIPOVI BOLESNIKA SA KANCERSKIM BOLOM

1. Bolesnici sa akutnim kancerskim bolom

2. Bolesnici sa hroničnim kancerskim bolom
3. Bolesnici sa preegzistirajućim bolom koji
dobijaju rak i kancerski bol
(izražena psihosocijalna komponenta)
4. Bolesnici sa anamnezom zavisnosti na lekove
koji dobijaju kancerski bol.
5. Bolesnici sa oštećenom funkcijom jetre ili
bubrega
6. Umirući bolesnici
 HRONIČNI BOLNI SINDROM

Duhovni činioci Bolni nadražaj

Psihološki činioci BOL Fizikalni simptomi

Socijalni činioci
 KLINIČKA PROCENA BOLA
ANAMNEZA

 lokalizacija
 kvalitet
 jačina
 ponašanje u vremenu
 faktori koji ga pojačavaju i smanjuju
 prethodno lečenje

FIZIKALNI I NEUROLOŠKI PREGLED

PSIHOSOCIJALNI STATUS
DOPUNSKA DIJAGNOSTIKA
 BOL
7DIMENZIJA

1. Lokalizacija
2. Kvalitet
3. Kvantitet
4. Hronologija
5. Okolnosti nastanka
6. Faktori koji ga ili
7. Pridružene manifestacije

+ Prethodno lečenje
 SKALE ZA UTVR\IVANJE JAČINE BOLA
Jednostavna opisna skala

bez slabiji umerene jak izrazito neizdrživ

bola bol jačine bol jak bol bol
Numerička skala (0-10)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
bez umerene neizdrživ
bola jačine bol
Vizuelna analogna skala (VAS)
bez najjači
bola mogući bol
METODE LEČENJA KANCERSKOG BOLA
FARMAKOTERAPIJA
analgetici
koanalgetici
lekovi za terapiju neželjenih dejstava analgetika
NEFARMAKOLOŠKI PRISTUPI
hirurške intervencije
zračenje
blokada nerva
KOMPLEMENTARNE METODE
fizikalna terapija
relaksacija, psihoterapije
TENS i akupunktura
 HIERARHIJA RAZLIČITIH STRATEGIJA U
LEČENJU BOLA
Učestalost upotrebe sve
invazivnijih načina lečenja

Nervni blokovi,
hirurgija, 1-5%

Antineoplastična terapija Epiduralni i intratekalni

analgetici, 2-6%
Palijativna radioterapija
Adjuvantni lekovi Intravenski i subkutani
Fizikalni modaliteti lekovi, 5-20%
Psihosocijalni modaliteti
Oralni, transdermalni i rektalni
lekovi, 75-85%
 LEKOVI ZA TERAPIJU
KANCERSKOG BOLA

Neopoidni analgetici
Opioidi
Koanalgetici
Lekovi za terapiju neželjenih
dejstava analgetika
 OSNOVNI PRINCIPI PRIMENE LEKOVA
“By the mouth” - oralna primena lekova
kada je moguće
“By the clock”- u pravilnim vremenskim
razmacima, nikako “pp” tj. po
potrebi
“By the ladder” -poštovati princip stepenica
SZO
“By the individual” - individualni pristup
“Attention to details” - pažnja na detalje
Rp/ “po potrebi”

Toksičnost

Bez
bola

Rp/ “na 4 h”
Toksičnost

Bez
bola
 ”PRINCIP STEPENICA” SZO U
TERAPIJI KANCERSKOG BOLA
Jak opioid
+ neopioid
+ adjuvans

Slabi opioid
+ neopioid
3
L  J
+ adjuvans

Neopioid
2
L  J
+ adjuvans

1
LJ
 NEOPIOIDNI ANALGETICI
INDIKACIJE
1. Koštane (osteolitične) metastaze
2. Tumorska infiltracija mekih tkiva
3. Serozitisi (pleura, peritoneum)
4. Slabo efikasni kod neuropatskih bolova i
neefikasni kod bolova usled destrukcije
nerava (deaferencijacije)
ALI...
1. Analgetičko dejstvo je nepredvidivo
2. Trajanje terapije neopioidima je ograničeno:
 ”plato” efekta
 neželjena dejstva
 NEOPIOIDNI ANALGETICI
1. NSAIL
2. PARACETAMOL

BOL + ZAPALJENJE
Inhibicijom biosinteze prostaglandina
• smanjuju peritumorsku inflamaciju i edem
• otklonjaju prostaglandinima izazvanu senzibilizaciju
nervnih završetaka na medijatore bola.
 NEŽELJENI EFEKTI ASPIRINA
 Nadražaj sluznice želudca
 Krvavljenje iz GI trakta
 Napad bronhijalne astme
 Salicilizam
 Rejov sindrom

Kontraindikacije: peptički ulkus i GI krvavljenja,

bronhijalna astma, preosetljivost
Klasifikacija NSAIL prema stepenu njihove
ulcerozne aktivnosti
Ulcerozna aktivnost
Mala Srednja Velika
Azapropazon Ibuprofen
Diklofenak
Sulindak Naproksen Aspirin
Fenklofenak Fenilbutazon
Indometacin
Flurbiprofen
Ketoprofen
 NEOPIOIDNI ANALGETICI
Lek Doza (mg/PO)a Doziranje (h) b Osobinec
Aspirin +++ AI
(SZO) 500-1000 4-6 +++ Gl
++ agregacija trombocita*
+ alergijske reakcije
- Al
Paracetamol 500-1000 4-6 + GL
(SZO) ++ hepatotoksičnost
Ibuprofen 200-400 4-6 + Al
+ Gl
Flurbiprofen 50-100 6-8 ++ Al
++ Gl
Naproksen 250-500 8-12 ++ Al
++ Gl
Dilofenak 50 6-8 ++ Al
100 8-12 ++ Gl
Piroksikam 20 24 ++ Al
Tenoksikam ++ Gl
 OPOIDI SA BLAGIM/UMERENIM
ANALGETIČKIM DEJSTVOM
Lek Doza Doziranje t 1/2 Neželjena
(mg.PO) (h) (h) dejstva
Kodein 30-60 4 2-3 ++ opstipacija
(SZO) mučnina
povraćanje
kserostomija
konfuzija
Tramadol50-100 4 6 + opstipacija
mučnina
povraćanje
kserostomija
 OPOIDI SA SNAŽNIM
ANALGETIČKIM DEJSTVOM
ČISTI AGONISTI
Morfin,
Metadon,
Fentanil
PARCIJALNI AGONISTI
Buprenorfin
MEŠOVITI AGONISTI/ANTAGONISTI
Pentazocin
Butorfanol
 ENDOGENI OPOIDI
(“OPIOPEPTINI”)
Biološki aktivni peptidi u CNS-u sa sličnim
efektom kao morfin
 Enkefalini (metionin-enkefalin i leucin-
enkefalin)
 Endorfini (beta endorfin)
 Dinorfini

 Prekursori u CNS-u i per. tkivima: proenkefalin,

prodinorfin, pro-opiomelanokortin
 MORFIN
WHO: Jak opioid izbora za lečenje
hroničnih jakih/izrazito jakih bolova
zbog:
 Analgetičkog dejstva
 Farmakokinetskih karakteristika
 ORALNO > rektalno > supkutano
> intravenski > intramuskularno >
epiduralno
 TIPOVI BOLA PREMA ODGOVORU NA
MORFIN
”Morphine responsive” - bolovi na koje morfin
deluje
”Morphine semi - responsive” - bolovi na koje
morfin deluje u kombinaciji sa neopioidom /
koanalgetikom (koštane metastaze)
”Morphine-resistant” - bolovi na koje morfin ne
deluje (neuropatski bolovi)
Bolovi na koje morfin deluje ali je njegova
upotreba kontraindikovana (bilijarne, ureteralne
kolike)
 ORALNA PRIMENA MORFINA
1. Morfinski sirup
2. Retard tablete (kapsule)
DOZA
Početna doza zavisi od prethodne analgetičke terapije
1. 10 mg (sirup), 30 mg (retard oblik)
2. Ekvianalgetička doza na osnovu tablica konverzije
Kodein po: Morfin po = 12 : 1
Metadon po: Morfin po = 1 : 2-3
Buprenorfin po: Morfin po = 1 : 60
Pojedinačna standardna doza ne postoji!
”titracija doze” prema jačini bola (za 30-50%)
Maksimalna dnevna doza ne postoji!
 INTERVAL DOZIRANJA
Svaka 4 časa (sirup), 2 x dnevno (retard oblici)
Doziranje ”po potrebi” samo za proboj akutnog bola
Od pravila se odstupa:
1. Bolesnik preplavljen bolom (“brza titracija na 2h)
2. ”Brzi metabolizeri” ( na 3h sirup, tj. na 8h retard
oblici)
3. Starije (> 65) osobe, bolesnici sa teškim
oštećenjem bubrega ili jetre
4. Bolesnici samo sa večernjim/noćnim bolovima
(samo uveče)
 OSTALI NAČINI PRIMENE OPIOIDA

Rektalno Morfin rektalno : oralno = 1:1

Supkutanoa
Intravenski Morfin parenteralno : oralno = 1 : 2
Intramuskularno*
Transdermalno Fentanil
Fentanil TD : morfin oralno = 1 : 100

Sublingvalnob Morfin SL : oralno = 1 : 1

Epiduralnoc Morfin epiduralno : oralno = 1 : 10

DA LI UPOTREBU MORFINA OGRANIČAVAJU
NJEGOVA NEŽELJENA DEJSTVA?
Uobičajeno - NE ali ponekad - DA

INICIJALNA TRAJNA RETKA

Mučnina i Opstipacija Suvoća
povraćanje usta
Nesvestica Znojenje
Sedacija
Konfuzija
 OPIOFOBIJA

DEPRESIJA DISANJA

TOLERANCIJA

ZAVISNOST
 Fizička
 Psihološka
 NEŽELJENI EFEKTI MORFINA

 Depresija disanja
 Nauzeja
 Povraćanje
 Uporna opstipacija
 Retencija mokraće
 Svrab
 Urtikarija
 Akutno i hronično trovanje
 TOLERANCIJA I ZAVISNOST (mi rec.)
Tolerancija pri produženom davanju morfina i dr. opijata
razvija se za depresivne (depresija disanja, sedacija,
analgezija) a ne za stimulativne efekte (mioza, GI trakt)

 Mehanizam tolerancije uključuje:

nishodnu regulaciju o. receptora i smanjenje
produkcije oslobađanja enkefalina
 Veće doze za isti farmakološki efekt
 Razvija se za 14 dana, iščezava za isto vreme
 Ukrštene prirode
 KONTRAINDIKACIJE
 Povišeni intrakranijalni pritisak (povrede glave ili
kraniotomija)
 Bronhijalna astma
 Akutno trovanje etanolom i dr. depresorima CNS
 Efizem pluća, hronično plućno srce
 Hipotireoidizam i adisonizam
 Konvulzivna stanja i kombinacija čistih agonista
tipa morfina i agonista - antagonista tipa
pentazocina
 MEHANIZAM ANALGETIČKOG
DELOVANJA MORFINA
 Povećava prag za percepciju bola
(primena pre pojave bola)

 Menja tip emocionalnih reakcija prema

bolu (depremira psihičko doživljavanje
bola, nestaje strah i panika)

 Deluje sedativno (san - povišen prag za

percepciju bola)
 Opioidni receptori i efekti koji nastaju
posle njihove aktivacije
Receptor Efekti posle aktivacije
OP1 (delta) Analgezija, usporen motilitet GI trakta,
kvalitet raspoloženja, ponašanje
OP2 (kapa) Regulacija nocicepcije, diureze,
ishrane i neuroendokrine sekrecije
OP3 (mi) Analgezija, usporenje peristaltike,
regulacija raspoloženja, sekrecija
hormona, depresija disanja i
kardiovaskularnog sistema

Prirodni ligandi za ove receptore su endorfin-1 i endomorfin-2

 FARMAKOLOŠKI EFEKTI MORFINA
 Analgezija (otklanja najjače bolove bez opšte depresije
CNS-a)
 Promene ponašanja zbog smanjenja oslobađanja
neurotransmitera (euforija uz pospanost, apatiju,
smanjenje fizičke aktivnosti i letargija - kod zdravih
disforija)
 Disanje (smanjuje osetljivost respiratornog centra prema
CO2 - zavisi od doze)
 Nauzeja (stimulacijom osetljivih hemoreceptornih zona i
D rec. u p. moždini)
 Inhibicija refleksa kašlja
 Dejstvo na GI trakt - stimulacija
 Ostala dejstva - mioza
 KOANALGETICI
Lek Doza Indikacija
(mg/dan) PO
KORTIKOSTEROIDI
prednizon 5-15 Kompresija nerava, koštane metastaze, bolno uvećanje jetre
deksametazon 4-12 Limfedem, koštane metastaze, kompresija nerva,
bolno uvećanje jetre
16-24 IV Povišeni intrakranijalni pritisak
16-36 IV Akutna kompresija kičmene moždine
ANTIDEPRESIVI
amitriptilin 25-75 Kontinuirani neuropatski bolovi
Miansan (mianserin)
ANTIKONVULZIVI
karbamazepin 200 Neuropatski bolovi paroksizmalnog karaktera i
bolovi posle destrukcije nervnih vlakana
Eftil retard (valproat) 500 mg Postherpetična neuralgija

BISFOSFONATI
etidronat, pamidronat Osteolitične koštane metastaze
ANKSIOLITICI
diazepam 5-10 Mišićni spazam, anksioznost
lorazepam
midazolam 10-60 SC Terminalni delirijum, multifokalni mioklonus, mišićni
spazam
SPAZMOLITICI
Spazam mokraćne bešike, intestinalne, renalne, bilijarne kolike.
 KOANALGETICI IZBORA KOD NAJČEŠĆIH UZROKA
KANCERSKOG BOLA
Uzrok bola Koanalgetik Drugi terapijski izbor
Koštane metastaze Kortikosteroidi Zračenje
Bisfosfonati
Kompresija, iritacija Kortikosteroidi Zračenje
ili destrukcija nerva Stabilizatori Neurolitički blok
membrane
Antidepresivi
Infiltracija mekih tkiva Kortikosteroidi
Istezanje šupljih Kortikosteroidi
organa Spazmolitici

Limfedem Kortikosteroidi Diuretici

Kompresija
Limfna drenaža
 SPECIFIČNOSTI PRIMENE ANALGETIKA U
TERAPIJI KANCERSKOG BOLA
 Hronična, profilaktička primena (neželjena dejstva
/analgetičko dejstvo)
 Slabiji / jači / najjači / analgetik prema progresiji
(regresiji) bolesti (bola)
 Kombinovanje analgetika sa koanalgeticima,
nefarmakološkim i invanzivnim analgetičkim
pristupima
 Potreba da se kombinuju različiti načini primene
jednog leka i da se prelazi sa jednog načina davanja
na drugi
 Individualni pristup i stalna evaluacija
Boli rak nisu sinonimi
Kancerski bol se mora i može lečiti
Pravilnom upotrebom lekova moguće je
otkloniti kancerski bol kod 80-90%
bolesnika
Ne davati ih ”po potrebi”
Poštovati princip stepenica SZO
 BOL I RAK NISU SINONIMI
“To je rak i NE mora da boli”
 Svakom bolesniku od malignog
oboljenja neophodno je obezbediti
kontrolu kancerskog bola u svim
stadijumima bolesti.
 Poznavanje principa terapije
kancerskog bola je sastavni deo znanja
koje treba da poseduje klinički onkolog
(ASCO, NCI, 1994).
 Upoređenje
Globalne
Potrošnje 1984
Morfina:
1984 i 1991
(miligrami po glavi)

> 10
1 - 10
1991
< 10
ne postoje
podaci
Data Centa
UKUPNA POTROŠNJA MORFINA U SVETU (WHO, 1993)

80

70

60

50

40

30

20

10

0
Razvijene zemlje (10) Zemlje u razvoju

Populacija Potrošnja
 DOSTUPNOST OPIOIDNIH LEKOVA ZA
LEČENJE KANCERSKOG BOLA
- Nepotrebna katastrofa -
Program SZO za unapredjenje lečenja kancerskog bola
(WHO cancer pain relief programme, 1984)

Osnovni zadaci
Nacionalni program za otklanjanje kancerskog bola.
Edukacija zdravstvenih radnika i stanovništva. Dostupnost
lekova (naročito opioida).

Zadatak države je da obezbedi ostvarivanje ovih zadataka

(Single Convention on Narcotic Drugs, United Nations
1977)
 RAZLOZI ZA ČESTE NEUSPEHE
Nepoznavanje OPŠTIH PRINCIPA upotrebe
analgetika i NEADEKVATNE DOZE
Verovanje da je bol NEIZBEŽAN i
NEIZLEČIV
IRACIONALAN strah od zavisnosti,, depresije
disanja
Nedovoljno obrazovan KADAR, nedovoljno
USTANOVA
NEBRIGA društvenih (vladinih) institucija
 WHO Cancer and Paliative Care Unit
Sprovodi program pomoći u rešavanju
problema i prepreka za unapredjenje lečenja
kancerskog bola sa zadatkom da se
NEPOTREBNA I NEOSNOVANA PATNJA
bolesnika spreči

Uputstvo zdravstvenim vlastima kako da

poboljšaju dostupnost opoida, olakšaju i
kontrolišu njihovo izdavanje (”A guide to
opioid availability, WHO Geneva,1986)
U rešavanju i OTKLANJANJU problema
lečenja kancerskog bola zajednički učestvuju:

 Zdravstveni radnici (lekari,

medicinske sestre, farmaceuti)
 Vlasti (ministar zdravlja i
regulatorna tela)
 Farmaceutske kompanije
 Volonterske organizacije
 Mediji (štampa, televizija)