Target selection & Discovery Development

validation

Target Drug Candidate

Studies of -receptor; -ion channel; -transporter; safety testing
-enzyme; - signalling molecule
Disease Mechanisms

The Drug Discovery Process

Lead Search
- Develop assays (use of automation) Human Studies
- Chemical diversity Phases I,II, III
Molecular Studies - Highly iterative process

Animal Studies
- relevant species
Drug Approval
- transgenic KO/KI mice Lead optimization and Registration
-selectivity
- conditional KOs
-efficacy in animal models
- agonists/antagonists
-tolerability: AEs mechanism-
- antibodies based or structure-based?
- antisense -pharmacokinetics
- RNAi -highly iterative process
 Target Selection & Validation
 Define the unmet medical need (disease)
 Understand the molecular mechanism of the
disease
 Identify a therapeutic target in that pathway (e.g
gene, key enzyme, receptor, ion-channel,
nuclear receptor)
 Demonstrate that target is relevant to disease
mechanism using genetics, animal models, lead
compounds, antibodies, RNAi, etc.
 Discovery
 Develop an assay to evaluate activity of compounds on the target
- in vitro (e.g. enzyme assay)
- in vivo (animal model or pharmacodynamic assay)
 Identify a lead compound
– screen collection of compounds (“compound library”)
– compound from published literature
– screen Natural Products
– structure-based design (“rational drug design”)
 Optimize to give a “proof-of-concept” molecule—one that shows efficacy
in an animal disease model
 Optimize to give drug-like properties—pharmacokinetics, metabolism,
off-target activities
 Safety assessment, Preclinical Candidate!!!
 Development
Pre-Clinical
Process R&D
Pharmacology Chem Eng. R&D
Safety Assessment Manufacturing
Toxicology
Drug Metabolism
(ADME)

Pharmaceutical R&D
Formulation Bio Process R&D

Clinical Investigator
& patient
Regulatory Affairs
Clinical Pharmacology Project Planning & Management
Clinical Research Marketing

Statistics & Epidemiology

Data Coordination
Research Information Systems
Information Services
Clinical
 Phase I Product Profile Marketing
Investigational
20 - 100 healthy volunteers take
New Drug drug for about one month
application Information Learned

IND 1. Absorption and metabolism

2. Effects on organs and tissue
3. Side effects as dosage is increased

Remote data entry

Clinical Phase II
Trials Several hundred health-impaired patients Information Learned
1. Effectiveness in treating disease
Treatment Group Control Group 2. Short-term side effects in health -impaired patients
3. Dose range

Phase III Information Learned

1. Benefit/risk relationship of drug

Hundreds or thousands of health- 2. Less common and longer term side effects
3. Labeling information
impaired patients

Compassionate Use
 Clinical Advisory
Committee Regulatory
Trials Review Team
Continued
APPROVAL
Reviews,
PROCESS comments, and
(Ex. FDA)
discussions
Submit to
Regulatory Agencies
Drug Co./Regulatory
liaison activities
New Drug
Application
(NDA)
APPROVAL
 Drug Discovery—Convergence of Disciplines
Synthetic
Combinatorial Patent Law
Chemistry
Chemistry
Modelling
Novel
Intellectual Property
Molecule Physiology
Information Design Structural Biochemistry
Technology
Activity
Physiology
Safety Pharmaco- Physiology
Metabolism
dynamics Pharmacology
Safety
Assessment Immunology
In Vivo activity Pharmacokinetic
Properties DMPK

Pharmacology Behavior
Pathology Enzymology
Physiology Physical Physiology
Chemistry
5 proses perkembangan obat baru
hingga dipasarkan yang diambil dari situs
resmi FDA, :
Tahap 1 – Penemuan dan perkembangan
obat baru
Tahap 2 – Pengujian Pra-klinik
Tahap 3 – Pengujian Klinik
Tahap 4 – Persetujuan FDA
Tahap 5 – Monitoring keamanan obat di
pasaran
Tahap 1 – Penemuan dan perkembangan obat baru

Penemuan
Para peneliti menemukan obat baru melalui:

• wawasan baru ke dalam proses penyakit yang memungkinkan peneliti

untuk merancang sebuah produk untuk menghentikan atau
membalikkan efek dari penyakit
• Pengujian berbagai senyawa molekul untuk menemukan efek
menguntungkan terhadap sejumlah besar penyakit
• Perawatan saat ini yang memiliki efek tak terduga
• Teknologi baru, seperti memberikan cara baru untuk menargetkan
produk medis untuk target tertentu dalam tubuh atau memanipulasi
materi genetik.
Pada tahap ini dalam proses, ribuan senyawa mungkin menjadi kandidat
potensial untuk dikembangkan sebagai pengobatan medis. Setelah
pengujian awal, namun, hanya sejumlah kecil senyawa terlihat
menjanjikan dan diteruskan untuk studi lebih lanjut.
Pengembangan
Setelah peneliti mengidentifikasi suatu senyawa yg
menjanjikan untuk pengembangan, mereka melakukan
percobaan untuk mengumpulkan informasi tentang:

• Cara obat diserap, didistribusikan, dimetabolisme, dan

diekskresikan
• Manfaat potensi dan mekanisme aksi
• Dosis terbaik
• Cara terbaik rute pemberian obat (seperti melalui mulut
atau injeksi)
• Efek samping (sering disebut sebagai toksisitas)
• Bagaimana hal itu mempengaruhi kelompok orang yang
berbeda (seperti jenis kelamin, ras, atau etnis)
• Bagaimana berinteraksi dengan obat lain dan selama
perawatan
• Efektivitas suatu obat dibandingkan dengan obat yg sama
Tahap 2 – Pengujian Pra-klinik
Sebelum pengujian obat kepada manusia, peneliti harus
mencari tahu apakah ia memiliki potensi untuk
menyebabkan kerusakan serius, yang disebut toksisitas.

Dua jenis penelitian praklinis adalah:

• In Vitro : pengujian dalam peralatan laboratorium

seperti gelas/plastik yg menyerupai kondisi in vivo
• In Vivo : pengujian dalam mahluk hidup.

FDA mengharuskan peneliti untuk mengikuti panduan

praktek di laboratorium yang baik - good laboratory
practices (GLP).
Peraturan GLP mengatur persyaratan dasar minimum untuk:

• studi perilaku
• personil
• fasilitas
• peralatan
• protokol ditulis
• prosedur operasi
• laporan studi
• sistem pengawasan jaminan mutu untuk setiap studi
untuk membantu menjamin keamanan produk

Biasanya, studi praklinis tidak sangat besar. Namun,

penelitian ini harus memberikan informasi rinci tentang
tingkat dosis dan toksisitas. Setelah uji praklinis, peneliti
meninjau temuan mereka dan memutuskan apakah obat
bisa diuji pada manusia.
Tahap 3 – Pengujian Klinik

Dalam penelitian praklinis menjawab pertanyaan dasar

tentang keselamatan obat, tetapi hal ini bukan
pengganti untuk penelitian dengan tubuh manusia.

“Penelitian klinis” mengacu pada penelitian yang

dilakukan pada orang. Sebagai pengembang desain
studi klinis, mereka akan mempertimbangkan apa yang
ingin mereka capai untuk masing-masing fase Clinical
Research yang berbeda dan memulai
proses Investigational New Drug (IND), sebelum proses
ini dilewati maka pengujian klinis tidak bisa dilakukan.
Merancang Uji Klinik
Para peneliti merancang uji klinis untuk menjawab pertanyaan penelitian
yg spesifik yg berkaitan dengan produk medis. Percobaan ini mengikuti
rencana studi tertentu (protocol), yang dikembangkan oleh peneliti atau
produsen. Sebelum percobaan klinis dimulai, peneliti meninjau informasi
sebelumnya tentang obat untuk mengembangkan pertanyaan penelitian
dan tujuannya. Kemudian, mereka memutuskan:

• Sukarelawan yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi

• Berapa banyak orang akan menjadi bagian dari penelitian
• Berapa lama studi akan berlangsung
• Apakah akan ada kelompok kontrol dan cara lain untuk membatasi
bias penelitian
• Bagaimana obat akan diberikan kepada pasien dan berapa dosis
• penilaian apa yang akan dilakukan, kapan, dan data apa yang akan
dikumpulkan
• Bagaimana data akan ditinjau dan dianalisis.

Uji klinis mengikuti serangkaian khas dari awal, skala kecil, Tahap 1 studi
untuk tahap akhir, skala besar, studi Tahap 3.
Studi Tahap Penelitian klinis
Uji Klinik Tahap 1
Pasien: 20 sampai 100 relawan yang sehat untuk orang-orang
dengan penyakit / kondisi tertentu.
Waktu Studi: Beberapa bulan
Tujuan: Keselamatan dan dosis
Persentase Obat yang berhasil menuju ke Tahap berikutnya
70%

Uji Klinik Tahap 2

Pasien: Sampai beberapa ratus orang dengan penyakit /
kondisi tertentu.
Waktu Studi: Beberapa bulan sampai 2 tahun
Tujuan: Khasiat dan efek samping
Persentase Obat yang lolos ke tahap Berikutnya 33%.
Studi Tahap Penelitian klinis

Uji Klinik Tahap 3

Pasien: 300 sampai 3.000 relawan yang memiliki
penyakit atau kondisi tertentu.
Waktu Studi: 1 - 4 tahun
Tujuan: Khasiat dan monitoring efek samping
Persentase Obat yang lolos ke tahap Berikutnya 25-
30%.

Uji Klinik Tahap 4

Pasien: Beberapa ribu relawan yang memiliki penyakit
/ kondisi tertentu
Tujuan: Keamanan dan kemanjuran
Tahap 4 – Persetujuan FDA

Jika pengembang obat memiliki bukti dari tes awal

dan penelitian praklinis dan klinis bahwa obat yg
aman dan efektif untuk digunakan, perusahaan dapat
mengajukan permohonan untuk memasarkan obat.
Tim Review FDA secara menyeluruh memeriksa
semua data yang disampaikan pada obat dan
membuat keputusan untuk menyetujui atau tidak
menyetujuinya.

Untuk obat-obatan penyakit langka tertentu memiliki

program persetujuan dipercepat.
New Drug Application (NDA)

NDA menceritakan perjalanan temuan dan pengujian obat baru.

Tujuannya adalah untuk menunjukkan bahwa obat ini aman dan efektif
untuk digunakan dalam populasi yang diteliti.

Pengembang obat harus menyertakan segala sesuatu tentang obat dari

data praklinis ke Fase 3 uji coba data di NDA. Pengembang harus
menyertakan laporan semua studi, data, dan analisis. Seiring dengan hasil
klinis.

Pengembang harus memiliki:

• usulan pelabelan
• update keamanan
• Informasi penyalahgunaan narkoba
• informasi paten
• Setiap data dari studi yang mungkin telah dilakukan di luar Amerika
Serikat
• Ulasan institusional papan informasi kepatuhan
• Petunjuk penggunaan
Tim Review/peninjau FDA
Setelah FDA menerima NDA, tim peninjau memutuskan jika selesai.
Jika tidak lengkap, tim peninjau dapat menolak untuk mengajukan NDA.
Jika sudah selesai, tim peninjau memiliki 6 sampai 10 bulan untuk
membuat keputusan tentang persetujuan obatnya.
Proses ini meliputi:
•Setiap anggota tim peninjau melakukan review penuh nya terhadap
bagian dari aplikasi. Misalnya, petugas medis dan tinjauan statistik data
klinis, sementara farmakolog sebuah ulasan data dari studi hewan.
Dalam setiap disiplin teknis diwakili tim, ada juga supervisory review.
•inspektur FDA melakukan pemeriksaan ke lokasi penelitian klinis untuk
melakukan pemeriksaan rutin. Badan mencari bukti fabrikasi,
manipulasi, atau pemotongan data.
•Manajer proyek merakit semua ulasan individu dan dokumen lainnya,
seperti laporan pemeriksaan, menjadi “paket tindakan.” Dokumen ini
menjadi panduan tim peninjau. Tim peninjau mengeluarkan
rekomendasi, dan seorang pejabat senior FDA membuat keputusan
Persetujuan FDA
Dalam kasus di mana FDA menentukan bahwa obat telah
terbukti aman dan efektif untuk digunakan, maka perlu
untuk bekerja dengan pemohon untuk mengembangkan
dan memperbaiki resep informasi. Hal ini disebut sebagai
“label.” Labeling akurat dan obyektif menggambarkan
dasar untuk persetujuan dan cara terbaik untuk
menggunakan obat.
Seringkali, meskipun, masalah yang tersisa harus
diselesaikan sebelum obat dapat disetujui untuk
pemasaran. Kadang-kadang FDA mengharuskan
pengembang untuk menjawab pertanyaan berdasarkan
data yang ada. Dalam kasus lain, FDA membutuhkan studi
tambahan. Pada titik ini, pengembang dapat memutuskan
apakah atau tidak untuk melanjutkan pengembangan lebih
lanjut. Jika pengembang tidak setuju dengan keputusan
FDA, ada mekanisme banding formal.
Komite Penasehat FDA

Seringkali, NDA berisi data yang cukup untuk FDA

untuk menentukan keamanan dan efektivitas obat. Tetapi
terkadang rekomendasi muncul yang memerlukan
pertimbangan tambahan. Dalam kasus ini, FDA dapat
mengatur pertemuan salah satu Komite Penasehat yang
independen, saran ahli dan untuk memungkinkan
masyarakat untuk membuat komentar. Komite Penasehat
mencakup Perwakilan Pasien yang memberikan masukan
dari perspektif pasien.
Tahap 5 – Monitoring keamanan obat di pasaran

Meskipun uji klinis memberikan informasi penting tentang

efikasi dan keamanan obat, adalah mustahil untuk memiliki
informasi yang lengkap tentang keamanan obat pada saat
persetujuan. Meskipun langkah-langkah yang ketat dalam
proses pengembangan obat, tetap memiliki keterbatasan.

Oleh karena itu, gambaran yang benar dari keamanan produk

ini benar-benar berkembang selama bulan dan bahkan
bertahun-tahun yang membentuk seumur hidup produk di
pasar. Tim peninjau FDA menerima laporan masalah dengan
resep dan obat over-the-counter, dan dapat memutuskan
untuk menambahkan memperingatkan untuk dosis atau
penggunaan informasi, serta langkah-langkah lain untuk
masalah yang lebih serius.