Μεταπτυχιακή Βιοχημεία 2011-12

Λιπίδια

Ντία Γαλανοπούλου
Ιανουάριος 2012
 ΛΙΠΙΔΙΑ
• Ο καταβολισμός των λιπιδίων της τροφής-Λιποπρωτεΐνες
β-oξείδωση λιπαρών οξέων. Κετονοσώματα. β-oξείδωση στα υπεροξυσώματα. ω- και α-oξείδωση
Οξειδάσες μικτής δράσης
• Βιοσύνθεση λιπαρών οξέων
ω-3, ω-6 και ω-9 λιπαρά οξέα
Εικοσανοειδή. Ιασμονικό οξύ (φυτά)
• Βιοσύνθεση τριγλυκεριδίων
Βιοσύνθεση φωσφολιπιδίων-Μεταφορά στις μεμβράνες
Βιοσύνθεση σφιγγολιπιδίων και σφιγγολιπιδώσεις
Σηματοδότηση μέσω λιπιδίων στα κύτταρα
• Η βιοσύνθεση της χοληστερόλης και η ρύθμιση της

Βιβλιογραφία
1. D. L. Nelson and M. M. Cox (2004) Lehninger Principles of Biochemistry, 4th ed., Freeman
2. J. M. Berg, J. L. Tymoczko και L. Stryer (2001) Βιοχημεία, 5η Έκδοση, Πανεπιστημιακές Εκδόσεις Κρήτης
(η ελληνική έκδοση: 2005)
3. R. H. Garrett and C. M. Grisham (2005) Biochemistry, 3rd ed., Brooks/Cole
4. G. Zubay (1993) Biochemistry, 3rd ed., Wm. C. Brown
5. W. H. Elliott and D. C. Elliott (1997) Biochemistry and Molecular Biology, Oxford University Press
6. H. Lodish, A. Berk, P. Matsudaira, C. A. Kaiser, M. Krieger, M. P. Scott, L. Zipursky and J. Darnell (2003)
Molecular Cell Biology, 5th ed., Freeman
7. T. M. Devlin (1992) Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, 3rd ed., Wiley-Liss
8. D. E. Vance and J. Vance, eds. (1996) Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes, Elsevier
9. M. I. Gurr and J. L. Harwood (1990) Lipid Biochemistry: an introduction, 4th ed., Chapman and Hall
10. L. Chong and J. Marx, eds. (2001) Lipids in the limelight, Science 294, 1861-1885
11. Ι. Γεωργάτσου (1990) Ο Έλεγχος του Μεταβολισμού στο Μοριακό Επίπεδο, Εκδόσεις Γιαχούδη-
Γιαπούλη, Θεσσαλονίκη
12. Ελληνική Εταιρία Κλινικής Χημείας-Κλινικής Βιοχημείας (2004) 5ο Εκπαιδευτικό σεμινάριο: Λιπίδια-
Λιποπρωτεΐνες
O καταβολισμός των λιπιδίων της τροφής

-NH-CH2-COO-
γλυκίνη→γλυκοχολικό
Lehninger Principles of Biochemistry, 5th edition (2008)
← χυλομικρό LDL→
β-οξείδωση: ενεργοποίηση λιπαρών οξέων

β-οξείδωση:
μεταφορά μέσω καρνιτίνης

καρνιτίνη

↑
Ρύθμιση του καταβολισμού των λιπαρών οξέων
Η ακυλοτρανσφεράση της καρνιτίνης Ι ρυθμίζει την ταχύτητα ολόκληρης της πορείας
oξείδωσης των λιπαρών οξέων. Κύριο αναστολέα του ενζύμου αποτελεί το μηλονυλο-CoA

Παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με το μεταβολισμό των λιπιδίων

(Stryer και Devlin, 409)
• Ανεπαρκής παραγωγή χολικών αλάτων→στεατόρροια (Stryer, 680)
• Ανεπάρκεια καρνιτίνης (αντιμετώπιση με καρνιτίνη στη δίαιτα), ανεπάρκεια
ακυλομεταφοράσης της καρνιτίνης→ήπια μυική αδυναμία ως σοβαρή αδυναμία και
θάνατο (αντιμετώπιση με δίαιτα που περιέχει λιπαρά οξέα C8-C10) (Stryer, 684)

Βλ. επίσης:
σύνδρομο Refsum, κετονοσώματα, σύνδρομο Zellweger: απουσία λειτουργικών
υπεροξυσωμάτων (Stryer, 692), μεταβολισμό εικοσανοειδών, σφιγγολιπιδώσεις,
μεταβολισμό χοληστερόλης.
β-οξείδωση

μονοακόρεστα λιπαρά οξέα

πολυακόρεστα λιπαρά οξέα οξέα με περιττό αριθμό C
 α-οξείδωση ω-οξείδωση

οξειδάση μικτής δράσης

(σύνδρομο Refsum)
Κετονοσώματα
β-οξείδωση στα υπεροξυσώματα
στα φυτά (σπόρους), το ακετυλο-CoA μένει
στα υπεροξυσώματα και χρησιμοποιείται
για τη σύνθεση τριγλυκεριδίων που
αποθηκεύονται σ’ αυτά μέχρι τη βλάστηση
Βιοσύνθεση λιπαρών οξέων
Μεταφορά ακετυλο-CoA στο κυτόπλασμα

Σύνθεση μηλονυλο-CoA
Βιοσύνθεση λιπαρών οξέων Lehninger Principles of Biochemistry, 4th edition (2004)

→
Smith S. (1994) The animal fatty acid synthase:
one gene, one polypeptide, seven enzymes. FASEB J. 8, 1248-1259
Ρύθμιση της σύνθεσης των λιπαρών οξέων
Η καρβοξυλάση του ακετυλο-CoΑ ρυθμίζει την ταχύτητα ολόκληρης της πορείας
βιοσύνθεσης των λιπαρών οξέων. Το ένζυμο αναστέλλεται από παλμιτυλο-CoA και
ενεργοποιείται αλλοστερικά από κιτρικό οξύ: η ανενεργή καρβοξυλάση απαντά ως
οκταμερές, παρουσία δε κιτρικού τα οκταμερή πολυμερίζονται προς ενεργά νημάτια (το
παλμιτυλο-CoA προκαλεί αποσυναρμολόγηση των νηματίων).

Η ρύθμιση από παλμιτυλο-CoA και

κιτρικά εξαρτάται από τα επίπεδα
φωσφορυλίωσης της καρβοξυλάσης.
Το αποφωσφορυλωμένο ένζυμο έχει
μεγάλη συγγένεια για τα κιτρικά
(επομένως ενεργοποιείται από
χαμηλά επίπεδα κιτρικών), ενώ με
φωσφορυλίωση, κυρίως στη Ser1200,
απαιτεί υψηλά επίπεδα κιτρικών για
ενεργοποίηση. Τη συγκεκριμένη
φωσφορική ομάδα απομακρύνει η
πρωτεϊνική φωσφατάση 2Α.
Βιοσύνθεση ακόρεστων λιπαρών οξέων

Οξειδάσες μικτής δράσης

Εικοσανοειδή
Τα εικοσανοειδή εμπλέκονται σε καταστάσεις φλεγμονής, πόνου και πυρετού.

Οι προσταγλανδίνες ρυθμίζουν τη ροή του αίματος, τη μεμβρανική μεταφορά Fe,

προκαλούν ύπνο
Η PGH2 διεγείρει τη φλεγμονή, τροποποιεί την έκκριση γαστρικού υγρού (στο γαστρικό
έλκος)
Η PGE2 ενισχύει τον πόνο που προκαλεί η ισταμίνη
Οι PGE και PGF2 προκαλούν τοκετό.

Οι θρομβοξάνες συσσωρεύουν αιμοπετάλια (στένωση αρτηριών).

Τα λευκοτριένια εμπλέκονται στο άσθμα και σε αλλεργικές αντιδράσεις.

 Προσταγλανδίνες και θρομβοξάνες.
Aναστολή σύνθεσης από ασπιρίνη και ibuprofen

φωσφολιπάση Α2 →

οι αναστολείς της σειράς (c) είναι

σχεδιασμένοι ειδικά για την COX-2 (c)
Πρόσδεση της COX στη μεμβράνη
Υδροϋπεροξυεικοσιτετραενικά οξέα (ΗΡΕΤΕ) και λευκοτριένια
Λευκοτριένια (συνέχεια)
Η βιοσύνθεση του ιασμονικού οξέος (JA) στα φυτά

LOX: lipoxygenase
AOS: allene oxide synthase
AOC: allene oxide cyclase
CTS1: ABC transporter
με κόκκινο, οι συνθετάσες
 Βιοσύνθεση τριγλυκεριδίων:
μηχανισμός δράσης ακετυλοτρανσφερασών
Βιοσύνθεση φωσφατιδυλοαιθανολαμίνης
και καρδιολιπίνης στα προκαρυωτικά
(στρατηγική ενεργοποίησης της
διακυλογλυκερόλης)
Βιοσύνθεση καρδιολιπίνης και
φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης στα ευκαρυωτικά
Βιοσύνθεση
φωσφατιδυλοχολίνης
στα ευκαρυωτικά
(στρατηγική ενεργοποίησης
της πολικής κεφαλής)
Βιοσύνθεση
γλυκεριναιθερικών λιπιδίων

Παράγοντας ενεργοποίησης
αιμοπεταλίων (PAF)

Αιθερικά λιπίδια αρχαιοβακτηρίων

Βιοσύνθεση σφιγγολιπιδίων
Σφιγγολιπιδώσεις

συσσώρευση λιπιδίων στο λυσόσωμα

Ενδοκυτταρική μεταφορά λιπιδίων
•αλλαγή μονοστιβάδας στο ER (κίνηση flip-flop, φλιπάσες)
•κυκλοφορία κυστιδίων (συνήθως προς μεμβράνες-στόχους)
•εξειδικευμένες πρωτεΐνες μεταφοράς λιπιδίων π.χ. ΡΙΤΡ

Μεταγωγή λιπιδικών σημάτων

Βιοσύνθεση χοληστερόλης:
από το ακετυλο-CoA…

ισοπρένιο

πυρήνας κυκλοϋπερυδροφαινανθρενίου
…στο σκουαλένιο
από την κυκλοποίηση του σκουαλενίου στη χοληστερόλη
η χοληστερόλη στις μεμβρανικές διπλοστιβάδες

στα ηπατικά κύτταρα

ενδοκύτωση LDL συνδεδεμένων με φερριτίνη

Anderson et al. (1977) Cell 10, 351-364

σε αντίθεση με τις LDL, οι ΗDL δεν ενδοκυτώνονται αλλά μεταφέρουν στα κύτταρα
λιπίδια (κυρίως εστέρες χοληστερόλης) μετά από σύνδεση με τους υποδοχείς SR-B1, που
συνήθως βρίσκονται σε μεμβρανικά λιπιδικά ικριώματα (lipid rafts)

Lodish et al. (2003) Molecular Cell Biology, 5th edιtion

Ρύθμιση του μεταβολισμού της χοληστερόλης
Stryer, 818

Η χοληστερόλη της τροφής αναστέλλει στα ηπατικά κύτταρα την έκφραση του γονιδίου της
αναγωγάσης, έκφραση που προκαλεί η σύνδεση του μεταγραφικού παράγοντα nSREBP στα
SRE (sterol regulatory elements). Τα στοιχεία αυτά χαρακτηρίζουν και τα γονίδια του
υποδοχέα των LDL, της συνθάσης του HMG-CoA, της συνθάσης του διφωσφοφαρνεζυλίου
και της συνθάσης του σκουαλενίου.

SREBP: sterol regulatory element binding protein

SCAP: SREBP cleavage-activating protein
bHLH: basic helix-loop-helix