CÁNCER DE COLON

DR. ADRIÁN MARTÍN VILLAORDUÑA ÑAHUIS

R3 PATOLOGÍA CLÍNICA - HNASS
 Epidemiología

• 2ª causa de muerte por cáncer en países desarrollados (con  NM cólon y

estabilización de los de recto).

• Es el tercer tumor más frecuente en varones (1º próstata / 2º pulmón) y en

mujeres (1º mama / 2º pulmón). Se ha encontrado que en los varones es más
frecuente la localización rectal.

• La edad de presentación más frecuente está entorno a los 62 años.

• Perú: 15% de la incidencia de todos los tumores; mortalidad:10-15/100000

habitantes/año con tendencia al ).

• La dieta es fundamental: ingesta  de grasas, proteínas e HC refinados + pobre

en fibra favorecen la transformación neoplásica.

• Posible prevención en sustancias como vit A, C y E, antioxidantes y fcos. anti-

inflamatorios.

• Tratamientos actuales (cirugía, RT y QMT) consiguen controlar la enfermedad

en poco más del 60 % de los casos.
Localización del adenocarcinoma de
colon y recto
 o La detección en estadío precoz conduce a una supervivencia a
los 5 años entorno al 85%
o Las perspectivas para alcanzar > tasa de curación: medidas de
prevención y diagnóstico precoz

Estudio de casos y controles -programa de

diagnóstico precoz con sigmoidoscopia- se Detección de SOH
encontró una mortalidad del 8% (casos) VS Sigmoidoscopia flex.
el 24,2% (controles)

o Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porción distal

(sigmoidoscopia flexible podría detectarlos)
La American Cancer Society recomienda la práctica de SOH y una
sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 años con
riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomáticos o con
SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETA

o Actualmente se avanza en la identificación de fact. Genéticos implicados

en carcinogénesis y los genes responsables de los síndromes familiares de
colon y rectal (15-20%)
 Causas yy Factores
Causas factores de
deriesgo
riesgo

•Ambientales, alcohol y tabaco

•Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo.
•Enfermedad inflamatoria intestinal
•Presencia de pólipos adenomatosos
•Diagnostico previo de cáncer de mama, útero u
ovario.
•Historia familiar de cáncer de colon.
•Factores genéticos
 CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD
GENÉTICA

Genes implicados
 proto-oncogenes
 genes supresores de tumores
 genes reparación del ADN

Gen supresor APC

Gen codifica -catenina gen
p53  paso a carcinoma K-
ras (oncogen) .Supresores
tumorales DCC, DPC4 Genes de
reparación
 2 Tipos de CCR

15% fenotipo error replicación pérdida sist. reparación (MSI)

Menos diferenciados
Aspecto mucinoso
Infiltración linfática peritumoral
Lado derecho del colon
10-20% predisposición genética
Tumores diploides - vía mutadora

85% Inestabilidad cromosómica genética adquirida

Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53

Bien diferenciados
Localización distal
Origen: degeneración de pólipos
Tumores aneuploides de vía supresora
 Factores genéticos
POLIPÓSICOS
Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)
(Tipo I)
- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)
- Caracterizado por inestabilidad cromosómica Bajo riesgo malignización pero
como  cantidad:  el riesgo
(como el 85% de los esprádicos) de CC a los 40 años
- 2ª-3ª década de vida   pólipos adenomatosos

NO POLIPÓSICOS Ca Colon hereditario no polipósico (HNPCC)

(Tipo II) (Síndrome de Lynch)(5%)
-Endometrial
-Urinario  Se ha relacionado con errores de
-Int. del gado replicación por mutaciones en genes de
- asociado otros tumores reparación (hMSH-2 60%; hMLH-1
30%; hPMS-2 5%)
- predilección por el lado derecho
-  frec.tumores mucinosos poco  Marcador genético identificable
diferenciados con  probabilidad conocido como inestabilidad de
de invasión microsatélites (MSI)
 Prevención

 Antioxidantes y calcio → Ensayos

controlados de vitamina C y E y calcio han
dado diferentes resultados.

 AINES → Estudios controlados han mostrado

una reducción de la incidencia de cáncer en
pacientes que tomaban regularmente
aspirina.
 Sintomatología
 Dependen del tamaño del tumor y la localización

 Diarrea, estreñimiento. Cambio en los hábitos intestinales.

 Obstrucción intestinal.

 Dolor abdominal o distensión de abdomen.

 Presencia de sangre en las heces.

 Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos excluyendo

mujeres pre menopáusicas debería ser evaluada por
colonoscopia).

 Pérdida de peso sin causa conocida.

Clasificación Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticos

Dukes A Cáncer limitado a la pared intestinal

1932 B Extensión a tejidos extrarrectales
C Metástasis en ganglios linfáticos locales
D Metástasis distales

Astler A1 Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)

1954 B1 Penetración en muscularis mucosa
B2 Penetración a través de muscularis propia
C1 B1 con ganglios linfáticos afectados
C2 B2 con ganglios linfáticos afectados
D Metástasis distales

No considera el número de ganglios ni el compromiso de

estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para
establecer grupos de pronóstico diferentes

Presencia de adenopatías loco

regionales: peor pronóstico con
supervivencia entorno al 30-60%
 Mucosa (Tis)

Muscularis
mucosa (Tis)

Submucosa
(T1)

Serosa (T3)
Muscular (T2)
 Estadios del cáncer colorectal
Clasificación Internacional TNM (UIAC 1997)
Estadío
T0 No hay evidencia de tumor primitivo
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor limitado que invade la mucosa
T2 Tumor que invade hasta la muscular propia
T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos
T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras (intestino
delgado, vejiga, sacro, ...)
N0 Ausencia de metástasis ganglionares
N1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos
N2 Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales
M0 No hay metástasis a distancia
M1 Metátasis a distancia
Estadío: clasificación TNM

Estadío 0 TIS N0 M0 In situ

Estadío I T1 N0 M0 T2 N0 M0 T 1-2

Estadío IIA T3 N0 M0
T 3-4
Estadío IIB T4 N0 M0

Estadío IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0 Ganglios

Estadío IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0 regionales
Estadío IIIC Cualquier T N2 M0 +

Estadío IV Cualquier T Cualquier N M1 Mts a

distancia
CÁNCER COLORRECTAL
Localización y Frecuencia de Metástasis

Hígado 38-60%

Ganglios linfáticos abdominales 39%

Pulmón 38%

Peritoneo 28%

Ovario 18%

Glándulas suprarrenales 14%

Pleura 11%

Huesos 10%

Cerebro 8%

Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.2017;589-594.

 Screening y Pruebas diagnosticas

Diagnóstico para pacientes sin síntomas

 Test de sangre oculta en heces → Puede haber falsos

negativos (no sensible) y falsos positivos (no específica).
Detecta Hb

 Sigmoidoscopia → El 50% de todos los canceres están

dentro del alcance de esta técnica 60 cm).

Diagnóstico para pacientes con síntomas

 Enema de bario (Rx) → Muchos falsos negativos.

 Colonoscopia

Test de laboratorio:

 Hemograma completo.
 Pruebas de función hepática → Metástasis hepáticas.
 Antígeno CEA.
 1. Marcadores serológicos
 CEA:

 Glicoproteína intracelular que se expresa en aproximadamente el 90%

de los tumores colorrectales.

 Presente en el colon fetal así como en el adenocarcinoma de colon, casi

nulo en el colon de adultos sanos.

 Se elevan en otras situaciones patológicas neoplásicas (gástricas,

pulmonares, pancreáticas, mamarias o medular de tiroides), y en
situaciones no tumorales (cirrosis, colitis ulcerosa, pancreatitis y
fumadores).

 Puede aportar información pronóstica, aunque no debe emplearse en

la selección de pacientes para el tratamiento adyuvante

Duffy MJ. Role of tumor markers in patients with solid cancers: criticapl
review. Eur J Intern Med 2017;18(3):175-184.
  Existe relación entre la elevación del CEA y la recidiva tumoral.
S: 80% y E: 70%.

 Los valores del CEA postoperatorio se normalizan de 4 a 8

semanas tras la cirugía, una falta de descenso postoperatorio debe
hacer sospechar una resección incompleta o bien la existencia de
micrometástasis.

 CA 19.9:

 Presenta una sensibilidad menor que el CEA.

 Tienen un valor pronóstico en el cáncer colorrectal (relacionando

los valores con CEA)

 En pacientes con metástasis hepáticas, la evolución de los niveles

de CEA y CA 19.9 se han correlacionado con la respuesta
radiológica tras quimioterapia preoperatoria. S y E 90%.

Duffy MJ. Role of tumor markers in patients with solid cancers: criticapl
review. Eur J Intern Med 2017;18(3):175-184.
Academia Nacional de Bioquímica Clínica: “No recomienda la determinación del
CEA en el diagnóstico precoz de cáncer colorrectal, como método de cribaje de
pacientes sanos”.

NACB: “Las determinaciones preoperatorias de CEA, en combinación con otros

factores, pueden servir en la selección de pacientes para tratamiento de
quimioterapia”.

NCAB: “En pacientes que presenten un incremento en las concentraciones de

CEA, se aconseja el estudio de la presencia de metástasis a distancia”.

ASCO y la NACB: “No existe evidencia suficiente para recomendar su estudio

rutinario en el cribaje poblacional, diagnóstico precoz, estatificación, seguimiento
o monitorización del tratamiento.
 Prueba CEA CA 19.9

2 semanas a 2 - 8 °C 30 días a 2 - 8 °C
Estabilidad
6 meses a -20 °C 3 meses a -20 °C

Ayuno 8 horas, muestras

Condiciones lipémicas o hemolizadas
Ayuno 8 horas
pre analíticas pueden interferir con el
ensayo
Suero
Suero refrigerado
Tipo de Plasma (EDTA, Heparina y
Plasma: EDTA K2/K3
muestra Citrato de Sodio).
Muestra: 1,0 mL.
Muestra: 0,8 mL
Método ECLIA ECLIA

Rangos No fumadores: 3,8 - 5,0 ng/mL

< 27 U/ml
referenciales Fumadores: 5,5 - 6,5 ng/mL
Intervalo de
0.2 ng/mL - 1000 ng/mL 0.60 U/mL - 1000 U/ml
medición
Enfermedades hepáticas,
Colestasis, enfermedades
lesiones inflamatorias en
Falsos hepáticas, enfermedades
TGI, traumas, infartos,
Positivos inflamatorias del TGI, fibrosis
enfermedad del colágeno,
quística.
falla renal, fumadores

Umbral de 5 veces el valor normal (> 25

> 1000 U/ml
probabilidad ng/mL

Vida media Semanas ?

Pronóstico: Niveles elevados

Si se sospecha de NM
en suero predicen un riesgo
Utilidad colorrectal con CEA (-) puede
de recurrencia o metástasis
apoyar
hepática.
2. Marcadores en heces
 Tiene una función eminentemente diagnóstica.

 Más empleada → Sangre oculta en heces, bien

mediante el test de guayaco o bien mediante los test
inmunológicos. S: 40-80%, E: 70%

NCCN (National Comprehensive Cancer Network): “La cuantificación de la

sangre en heces debe realizarse en tres muestras sucesivas, obtenidas
durante la cumplimentación de una dieta preestablecida”.

 K-ras, TP53, APC, L-DNA, BAT-26, genes metilados

específicos e inestabilidad de los microsatélites. E: 95% y
S: 60-90% (menor en pacientes asintomáticos).

Duffy MJ. Role of tumor markers in patients with solid cancers: critical review.
Eur J Intern Med 2017;18(3):175-184.
 Determinación del DNA fecal:

 Cuantifica los valores de diferentes microRNAs en heces (Ej:

sobreexpresión de miR-21 y de miR-106ª en lesiones neoplásicas
colorrectales).

 Hipermetilación del promotor de miR-34b/c → Hasta en un 75%

cáncer colorrectal con correlación con el estadio tumoral.

 Se ha evidenciado en heces la sobreexpresión de miR-20a,

miR-21, miR-92, miR-96, miR-106a, miR-203 y miR-326, y
niveles bajos de miR-16, miR-125b, miR-126, miR-143, miR-
144, miR-145, miR-320 y miR-484-5p.

 En el estudio de Koga et al., para el miR-17-92 y el miR-

135, se determinó S: 70% y 46%; E: 81% y 95% para
NM colorrectal.

Duffy MJ. Role of tumor markers in patients with solid cancers: critical review.
Eur J Intern Med 2017;18(3):175-184.
 3. Marcadores tisulares
 Orientados principalmente a establecer el pronóstico de la
enfermedad neoplásica colorrectal.

 Timidilato sintasa:

 Participa en la síntesis del DNA.

 Cuantificada para determinar el pronóstico y predecir la respuesta

terapéutica por ser diana de diferentes citotóxicos (mayor resistencia al
tratamiento con 5-fluoracilo).

 P53:

 Mutación está correlacionada con el grado de diferenciación tumoral,

riesgo para desarrollar metástasis, y mala respuesta al tratamiento
radioterápico en las neoplasias rectales.

Duffy MJ. Evidence for the clinical use of tumour markers. Ann Clin Biochem 2014;41(5):370-377.
 DCC:

 Codifica un receptor involucrado en la apoptosis, adhesión celular y

supresión tumoral.

 La pérdida de su expresión se asocia con metástasis hepáticas.

 Inhibidores tisulares de las metaloproteinasas tipo I

(TIMP-I):

 Promueven la proliferación celular e inhiben el metabolismo de las

proteinasas y la apoptosis.

 Muestran concentraciones elevadas en el cáncer colorrectal y enfermedad

inflamatoria intestinal, adenomas y neoplasias de mama.

 La consideración de que se asocian con un mal pronóstico, ha inducido

a proponer su utilización clínica –de forma conjunta- con el CEA para la
identificación de pacientes con riesgo de recidiva.

Duffy MJ. Evidence for the clinical use of tumour markers. Ann Clin Biochem 2014;41(5):370-377.
  K-ras:

 Su mutación afecta a los aminoácidos que intervienen en la

transducción intracelular.

 El producto mutado de K-ras induce la proliferación celular.

 Involucrados en el proceso de invasión tumoral y de metástasis.

 La frecuencia de mutaciones a nivel de K-ras es mayor a medida que

aumenta el tamaño del adenoma (15-68%) y en el cáncer colorrectal(50-
90%).

 Excepcionalmente establece los pacientes que pueden beneficiarse de la

terapia con anti-EGFR (endotelial growth factor receptor).

Academia Nacional de Bioquímica Clínica (NACB): “No recomienda la

determinación de los marcadores tisulares para determinar el pronóstico o
predecir la respuesta terapeútica

Duffy MJ. Evidence for the clinical use of tumour markers. Ann Clin Biochem 2014;41(5):370-377.
Pronóstico

Sin recurrencia en 5 años: se considera curada la

enfermedad

Estadíos I-III Potencialmente curables

Estadíos IV No se considera curable

Supervivencia a 5 años

Estadío I 90%
Estadío II 75-85%
Estadío III 40-60%
Estadío IV raramente viven más de 5 años
Mediana de supervivencia 1-2 años
 TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS
(COLON)

Estadío 0-I: cirugía

Estadío II: cirugía (±QMT complementaria)
Decisión individualizada; en gral se recomienda QMTsi algún f.riesgo.

Metaanálisis de 1000 pacientes en estadio II demostró que hay una ventaja de 2% en la

supervivencia sin enfermedad a los 5 años cuando se comparan pacientes tratados a base
de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional
Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 2016

Estadío III: cirugía + QMT compl

Estadío IV: QMT paliativa ± cirugía
(tumor primario si sintomatología o riesgo de obstrucción... Resección mts
hepáticas o pulmonares)
 Preguntas…