VALIDASI MANUFAKTUR

SEDIAAN TABLET
 KELOMPOK 3:
DHILLA SYNTIA MAGZA MAISURA ANTIKA RURIANDA
FUJI YASARDI DAENG ERLANGGA
WILLYAN DARI MAYLAN SUSANTIKA
NANDA PUTRI UTAMI NURHIDAYATI YUSRI
ROZA NATULCHAIR NURHIDAYAH
AGNES SIMBOLON ATIKA MELATI
VELLA SRI OKTAVIA RAHMATIKA FITRI ANGELIA
PROSES VALIDASI ADALAH SUATU PROGRAM
TERDOKUMENTASI YANG MENYAJIKAN TINGKAT
JAMINAN MUTU YANG TINGGI AGAR SUATU PROSES
SECARA KONSISTEN MENGHASILKAN SPESIFIKASI
DAN ACUAN MUTU YANG TELAH DITETAPKAN
 VALIDASI PROSES

 Pada umumnya validasi proses dilakukan

sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif).
 Jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi
dapat juga dilakukan selama proses rutin
dilakukan (validasi konkuren).
 Proses yang sudah berjalan hendaknya juga
divalidasi (validasi retrospektif).
 VALIDASI PROSPEKTIF
 Digunakan jika tidak ada data historis atu
data yang tersedia tidak memadai untuk
menjamin reproducibility, atau data yang ada
tidak dapat menjamin standar mutu yang
tinggi
 Dalam beberapa kasus, diperlukan
sebelum dilakukan produksi massal
 Dilakukan jika menggunakan mesin baru
atau jika menggunakan bahan baku baru
 VALIDASI KONKUREN
 Metode ini digunakan jika dilakukan
pengujian dan pemantauan ekstensif
merupakan bagian dari proses pembuatan
 Validasi konkuren dalam hal tertentu dapat
dimulai tanpa terlebih dahulu menyelesaikan
program validasi (CPOB, 2006, bab 12.27).
 Keputusan validasi konkuren harus
dijustifikasi, didokumentasikan dan disetujui
oleh kepala bagian QA (CPOB,2006, bab
12.28)
 Persyaratan dokumentasi : sama dengan
validasi prospektif
VALIDASI RETROSPEKTIF
 Dilakukan jika data historis lengkap
tersedia
 Sumber data : catatan bets, rekaman in
process control, studi kapabilitas proses,
data produk jadi, dsb.
 Dapat dilakukan untuk proses yang sudah
mapan
 Tidak berlaku jika terjadi perubahan
formula induk, prosedur pembuatan,
perubahan peralatan.
MENGAPA VALIDASI PRODUK/ PROSES
PENTING :
I. SESUAI DENGAN UNDANG-UNDANG, INDUSTRI
FARMASI DIPERSYARATKAN UNTUK MEMENUHI
ATURN C-GMP/ CPOB

II. BISNIS YANG BAIK MENGHARUSKAN SUATU

INDUSTRI MENGHINDARI KEMUNGKINAN
PENOLAKAN DAN PENARIKAN BETS

III. VALIDASI MEMBANTU MEMASTIKAN

KESERAGAMAN , KETERULANGAN DAN MUTU
PRODUK.
PRIORITA VALIDASI :

I. PRODUK YANG MENGANDUNG ZAT AKTIF

RENDAH , TIDAK STABIL SECARA
KIMIA,KELARUTAN RENDAH, WETTING RENDAH
>>> MENIMBULKAN MASALAH KESERAGAMAN
KANDUNGAN, STABILITAS DAN KH.

II. PRODUK YANG MEMILIKI RIWAYAT MASLAH

PRODUKSI

III. PRODUK PELEPASAN TERKENDALI ATAU LEPAS

LAMBAT
 TAHAPAN VALIDASI

TAHAP I

MENGIDENTIFIKASI SEMUA KARAKTER MUTU DAN SPESIFIKASI

ATAU MENETAPKAN MUTU DAN AKSEPTABILITAS PRODUK JADI
DAN MENETAPKAN SPESIFIKASI PRODUK DALAM PROSES

TAHAP II

MENGKAJI ULANG DAYA GUNA PRODUK TERHADAP SPESIFIKASI

YANG TELAH DITETAPKAN
TAHAP III

MENGIDENTIFIKASI METODOLOGI, PROSES DAN

BAGIAN-BAGIAN ALAT YANG AKAN DIGUNAKAN
DALAM MANUFAKTUR PRODUK

TAHAP IV

MENGIDENTIFIKASI VARIABEL PROSES YANG

KEMUNGKINAN BESAR RELEVAN DAN KRITIS.
SERTA MEMPERKIRAKAN VARIABEL ROSES DAN
TAHAP PROSES YANG PALING BERPOTENSI
MEMPENGARUHI SPESIFIKASI TERTENTU YANG
DIMILIKI PRODUK.
CONTOH VARIABEL PROSES YANG PERLU
DIPERTIMBANGKAN UNTUK SPESIFIKASI PRODUK :

 KONSENTRASI BAHAN/LARUTAN PENGIKAT

DENSITAS GRANUL / MASSA CETAK
WAKTU PENCAMPURAN YANG OPTIMAL
PERLENGKAPAN PROSES PENGGILINGAN.
TAHAP V

MENGADAKAN PERCOBAAN VALIDASI PROSES . SEBELUM

PERCOBAAN VALIDASI DILAKUKAN, BERBAGAI PERALATAN
YANG DIGUNAKAN DALAM PROSES DI UNIT OPERASI YANG
BERBEDA HARUS DISERTIFIKASI DAN DIKALIBRASI UNTUK
DIOPERASIKAN SESUAI DENGAN DESAINNYA.

TAHAP VI

MENGKAJI ULANG, MEMANTAU DAN VALIDASI ULANG JIKA

DIPERLUKAN. SETELAH PROSES DIVALIDASI, PARAMETER-
PARAMETER YANG MENGENDALIKAN PROSES PERLU DIPANTAU
SECARA KONTINYU. INSTRUMEN YANG DIGUNAKAN HARUS
DIKALIBRASI SECARA RUTIN. DAN PERALATAN HARUS DIRAWAT
SECARA BERKALA AGAR DAYA GUNANYA TIDAK BERUBAH.
 VALIDASI BAHAN MENTAH

BAHAN MENTAH SEDIAAN FARMASI : BAHAN AKTIF PROSES DAN

BAHAN PEMBANTU PROSES (EKSIPIENT).

SIFAT FISIKA DAN KIMIA BAHAN :

WUJUD FISIK BAHAN >>>> MENGETAHUI CARA

PENYIMPANAN

DISTRIBUSI UKURAN PARTIKEL DAN LUAS PERMUKAAN >>>>

AKAN MEMPENGARUHI LAJU DISOLUSI SEDIAAN PADAT
UKURAN PARTIKEL AKAN MEMPENGARUHI BERBAGAI VARIABEL
PROSES :

 SIFAT ALIRAN
 DENSITY
 KESERAGAMAM CAMPURAN
 EFISIENSI LUBRIKASI

POLIMORFISME : SUBSTAN KIMIA DAPAT BERADA DALAM LEBIH DARI

SATU BENTUK KRISTAL DAN AMORF.

KLORAMFENIKOL ADA 3 BENTUK KRISTAL (A, B DAN C), HANYA

BENTUK B YANG AKTIF SECARA BIOLOGIS. DALAM MONOGRAFI
CHLORAMFENIKOL PALMITAT ORAL SUSPENSI USP XX ADA
KETENTUAN BAHWA : KANDUNGAN POLIMORF A TIDAK MELEBIHI
10 %
PERBEDAAN POLIMORF SECARA NYATA DAPAT MENYEBABKAN
PERBEDAAN DALAM KARAKTERISTIK FISIKA : BOBOT JENIS, TITIK LELEH,
KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI.

SENYAWA TURUNAN BARBITURAT DAN STEROID MENUNJUKKAN 11

DARI 22 SENYAWA BARBITAL DAN 11 DARI 16 SENYAWA STEROID YANG
DITELITI MENUNJUKKAN ADANYA POLIMORFISME

BENTUK AMORF NOVOBIOSIN MENUNJUKKAN AKTIFITAS BIOLOGIS

JIKA DIBERIKAN SECARA ORAL, SEDANGKAN DALAM BENTUK
SUSPENSI BENTUK AMORF AKAN DIKONVERSI MENJADI BENTUK
KRISTAL YANG TIDAK AKTIF.
PSEUDOPOLIMORF (HIDRAT DAN SOLVAT) DAPAT JUGA MENIMBULKAN
MASALAH DALAM PROSES MANUFAKTUR, KARAENA DAPAT
MEMPENGARUHI KELARUTAN DAN LAJU DISOLUSI.

AMPISILIN ANHIDRAT SECARA BIOLOGIS LEBIH AKTIF DARI BENTUK

TRIHIDRAT

KECEPATAN ABSORPSI ESTER PREDNISOLON MONOETANOL ADALAH

47 KALI LEBIH AKTIF DARIPADA BENTUK HIDRAT.
PERSYARATAN KADAR

BAHAN AKTIF DAN EKSIPIEN YANG DIGUNAKAN DALAM MANUFAKTUR

SEDIAAN ADA YANG MONOGRAFINYA TERCANTUM DALAM BUKU
KONPENDIUM RESMI DAN ADA YANG TIDAK.

DALAM KONPEDIUM DIBERIKAN SPESIFIKASI KADAR DENGAN NILAI

BATAS YANG DAPAT DITERIMA MISAL : TIDAK KURANG 95 % DAN
TIDAK LEBIH 105 % . JIKA BAHAN TIDAK BERADA DALAM RENTANG
KADAR 95 – 105 % BERARTI BAHAN TIDAK MEMENUHI SYARAT DAN
TIDAK DAPAT DIGUNAKAN

MONOGRAFI “TETRACYCLINE” DALAM USP DINYATAKAN : AIR TIDAK

LEBIH DARI 13 %, KANDUNGAN 4-EPIANHIDROTETRASIKLIN TIDAK
LEBIH 20 %. IMPURITIES YANG BERASAL DARI HASIL SINTESIS TAPI
DIANGGAP TIDAK BERBAHAYA.
KANDUNGAN AIR DALAM BAHAN BAKU AKAN MEMPENGARUHI
STABILITAS FISIKA DAN KIMIA JUGA SIFAT FISIK PARTIKEL (SIFAT
ALIRAN SERBUK).

BAHAN BAKU YANG TIDAK ADA MONOGRAFI DALAM KONPENDIUM

MAKA PERSYATAN HARUS DIKEMBANGKAN OLEH INDISTRI DENGAN
MERUJUK KONPENDIUM YANG BERLAKU.

BAGIAN QC HARUS MAMPU MEMBERIKAN PENILAIAN UNTUK

MENETAPKAN PERSYARATAN BAHAN BAKU TERSEBUT YANG
DIDASARKAN PADA HAL BERIKUT :
1. MENGIKUTI SPESIFIKASI YANG SUDAH ADA UNTUK ZAT YANG
HAMPIR SAMA (BERDEKATAN)
2. MENETAPKAN PARAMETER UJI YANG DIDASARKAN KEPADA
PENGETAHUAN TENTANG BAHAN SECARA KIMIAWI.
SPESIFIKASI BAHAN BAKU DALAM KERANGKA
GMP/CPOB
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KUALITAS OBAT :

• BAHAN BAKU
• PERALATAN
• METODE MANUFAKTUR
• PERSONIL

VARIASI MUTU BAHAN BAKU FARMASI SANGAT SIGNIFIKAN BAIK

ANTAR LOT DAN INTRA LOT. SHG PERLU VALIDASI

JIKA BAHAN BAKU TSB DIURAIKAN DALAM KONPEDIA RESMI SPT

FARMAKOPE BIASANYA PERBEDAAN RELATIF KECIL , KARENA
PRODUSEN BAHAN BAKU DAN OBAT JADI AKAN MELAKUKAN
PENGUJIAN SESUAI DENGAN KETENTUAN DAN CARA UJI FARMAKOPE.
JIKA BAHAN BAKU TIDAK ADA MONOGRAFI DALAM KONPENDIA
MAKA ,
• DAPAT MENGGUNAKAN KONPENDIA SEBAGAI RUJUKAN DAN
ACUAN DENGAN MENGIKUTI SPESIFIKASI DARI KOMPONEN YANG
HAMPIR BERSAMAAN
• BAGIAN QC MENGEMBANGKAN PENILAIAN DAN MENETAPKAN
PARAMETER UNTUK PENGUJIAN BAHAN TERSEBUT BERDASARKAN
PENGETAHUAN KIMIA.
• MENGEMBANGKAN METODA UNTUK METODE ANALISIS YANG
VALID.
• PENGEMBANGAN METODE INI DAPAT DILAKUKAN OLEH INDISTRI
SENDIRI ATAU MINTA BANTUAN EXPERTIS .
 Validasi produk tablet sangat penting
untuk memberikan dorongan yang besar
pada penggunaan teknik optimasi dalam
desain produk tablet. Data base
dipersyaratkan untuk memvalidasi produk
yang cukup memadai jika pengembangan
diteruskan dengan menggunakan teknis
optimasi
 Validasi produk tablet yang diformulasi
baru atau diformulasi kembali
mensyaratkan dua fase. Dalam fase I, tim
pengembangan memformulasi produk dan
proses umum pembuatan. Dalam fase II,
penekanan ditujukan pada validasi proses
produksi skala bets. Fase II biasanya
diselesaikan pada permulaan produksi
suatu produk yang diformulasi baru atau
diformulasi kembali
  FASE 1
 Tujuan dalam fase I, mencakup :
1. Memproduksi suatu formula dan proses optimal
2. Mengidentifikasi karakteristik tablet yang paling kritis
dan menetapkan spesifikasi untuk tablet
3. Menguantifikasi hubungan antara karakteristik tablet
yang kritis dan variabel proses/ formulasi
4. Menetapkan spesifikasi untuk variabel proses/
formulasi untuk memastikan spesifikasi tablet akan
terpenuhi
5. Mengusulkan pengujian dalam proses (in-process)
untuk variabel proses kritis dan spesifikasi bahan baku
untuk variabel formulasi kritis jika sesuai
6. Mendokumentasi informasi di atas
  FASE 2
 tujuan dalam fase II yaitu:
1. Membuktikan bahwa semua peralatan pembuatan dan sistem yang
terkait (POB, kalibrasi peralatan, prosedur, pembersihan, analisis,
penemasan, dan pelatihan personel) telah memenuhi syarat untuk
penggunaan dalam pembuatan dan pengujian produk ini
2. Mebuat naskah protocol validasi proses sebelum membuat lot
produksi pertama yang menetapkan prosedur yang akan divalidasi.
Protokol ini harus ditulis untuk menantang batas yang diusulkan
pada variabel proses/formulasi kritis
3. Melaksanakan produksi/lot validasi;mengumpulkan dan
menganalisis data
4. Membuktikan bahwa semua spesifikasi produk telah terpenuhi,
meskipun tantangan ditimbulkan pada proses
5. Mendokumentasi informasi di atas. Biasanya beberapa lot produksi
dipersyaratkan untuk menyelesaikan validasi fase II
 Proses evaluasi dan seleksi dari
sediaan tablet
Menentukan unit operasi yang dibutuhkan untuk memproduksi
tablet.
1. MIXING ATAU BLENDING
Bahan yang memiliki sifat fisik yang sama akan mudah untuk
membentuk campuran seragam atau berbaur dan tidak akan
memisah dengan mudah.
Parameter yang dipertimbangkan:
 Teknik pencampuran
Difusi, konveksi, atau teknik pneumatik bisa digunakan untuk
mencampur bahan. Menentukan teknik yang diperlukan untuk
formulasi merupakan hal yang penting. Itu mungkin berbeda,
tergantung pada apakah pencampuran obat dan eksipien langsung
untuk formulasi kompresi atau menambahkan pelumas (misalnya,
magnesium stearat) untuk granulasi tersebut
 Mixing atau kecepatan pencampuran
Tentukan intensitas (rendah/tinggi) dan
atau kecepatan (rendah/tinggi/optimal/geser)
(rpm) dari pencampuran atau blending.
Mencampur obat dan eksipien akan
membutuhkan pencampuran lebih intens
daripada menambahkan pelumas untuk
campuran akhir.
 Waktu pencampuran
Waktu pencampuran akan tergantung pada pencampuran
atau teknik dan kecepatan pencampuran.

 Keseragaman Obat
Keseragaman isi biasanya dilakukan untuk menentukan
keseragaman obat seluruh campuran. Sampel representative
harus diambil di seluruh campuran. Teknik sampling dan
penanganan bahan merupakan kunci dalam memperoleh hasil
keseragaman isi yang valid . Pemisahan sampel dapat terjadi
oleh overhandling, mengakibatkan hasil yang tidak akurat.
Untuk campuran akhir (berbaur sebelum kompresi), sampel
yang diambil harus setara dengan berat satu tablet.
 Keseragaman eksipien
Selain keseragaman obat, eksipien harus seragam
dalam granulasi atau campuran. Dua kunci
eksipien yaitu
- Pelumas
Pelumas perlu didistribusikan seragam dalam
campuran / granulasi untuk meingkatkan
kecepatan kompresi. Distribusi pelumas yang
tidak merata dapat mengakibatkan lengket
selama kompresi. Bisa juga menyebabkan
masalah kinerja tablet (kelarutan yang rendah
karena pelumas yang berlebihan).
- Warna
Pewarna harus didistribusikan secara
merata dalam campuran sehingga tablet
memiliki penampilan seragam (misalnya,
warna, hue, dan intensitas). Agen
pewarna memerlukan prescreened
serta perpaduan sebelum kompresi
untuk menghindari speckling atau
shading warna.
 Kapasitas Peralatan / beban
The bulk density atau butiran akan
mempengaruhi kapasitas peralatan. Uji
beban yang berbeda-ukuran dalam mixer /
blender (misalnya, 30, 50, dan 70% dari
volume kerja) untuk mengoptimalkan
pencampuran atau blending. Undercharging
atau pengisian yang berlebihan dapat
menghasilkan obat atau tablet yang distribusi
pelumasnya rendah.
2. GRANULASI BASAH
Jenis teknik granulasi basah yaitu itu
geser rendah (misalnya, Hobart), geser tinggi
(misalnya, Diosna, GEI-Collette) atau fluid
bed (misalnya, Glatt, Fluid Air). Setiap teknik
akan menghasilkan butiran dengan bentuk
fisik yang berbeda dan akan memerlukan
pemantauan yang berbeda.
Parameter granulasi basah yang dipertimbangkan selama proses
pembuatan dan validasi adalah:
 Penambahan bahan pengikat
 Konsentrasi bahan pengikat
Konsentrasi bahan pengikat yang optimal akan mempengaruhi
formuasi
 Jumlah cairan pengikat
terlalu banyak bahan pengikat akan menyebabkan material terlalu
basah dan akan lama waktu pengeringannya
 Kecepatan penambahan cairan pengikat
 Waktu pencampuran
granulasi yang tidak dicampur dalam waktu yang cukup akan
menghasilkan granul yang rapuh
 Titik akhir granulasi
granulasi akan selesai selama pencampuran pada waktu yang
ditentukan setelah penambahan air
3. Penggilingan basah
Faktor-faktor yang mempengaruhi:
 Kapasitas dan ukuran peralatan
 Kecepatan penggilingan
4. pengeringan
Beberapa teknik dalam pengeringan yaitu
tray, fluid bed, microwave. Teknik ini
tergantung kepada sifat formulasi dan
ketersediaan alat. Mengubah teknik
pengeringan akan mempengaruhi sifat
tablet seperti kekerasan,
desintegrasi,disolusi dan stabilitas
Faktor-faktor yang mempengaruhi proses
pengeringan:
 Temperatur luar dan dalam
 Aliran udara
 Keseragaman kelembaban
 Kapasitas/ kapabilitas peralatan
5. penggilingan
 Penggilingan akan mengurangi ukuran
partikel granul kering, yang akan
mempengaruhi sifat alir, kompresibilitas,
desintegrasi dan disolusi.
Faktor-faktor yang mempengaruhi proses
penggilingan:
 Type penggiling
 Kecepatan penggilingan
6. Lubrikasi
Lubrikan yang dipilih harus kompatible
dengan bahan-bahan lain yang digunakan
Faktor-faktor yang mempengaruhi:
 Jumlah lubrikan yang ditambahkan
jika terlalu banyak lubrikan yang
ditambahkan akan membentuk lapisan
hidrofobik sehingga akan menggangu
disolusi
 Waktu pencampuran
7. Kompresi tablet
Kompresi adalah tahap kritis dalam
produksi sediaan tablet. Material yang
akan dikompresi harus memiliki sifat alir
yang kuat dan memiliki sifat kompresi.
Matarial harus mudah mengalir dari hoper
ke feed frame dan masuk kedalam dies.
Jika alirannya tidak kuat maka akan
menghasilkan ukuran dan berat tablet
yang tidak seragam.
Faktor-faktor yang mempengaruhi:
 Peralatan
 Kecepatan kompresi
 Kekuatan kompresi
Uji yang harus dilaksanakan selama proses
kompresi:
 penampilan
 Kekerasan
 Berat tablet
 Friabilitas
 Desintegrasi
 Keseragaman bobot
In process test
1. Moisture content of “dried granulation”
2. Granulation particle size distribution
3. Blend uniformity
4. Individual tablet/capsule weight
5. Tablet hardness
6. Tablet thickness
7. Disintegration
8. Impurity profile
Evaluasi akhir
1. Appearance
2. Assay
3. Content uniformity
4. Tablet hardness
5. Tablet friability
6. Impurity profile
7. Dissolution
9. Proses Pembuatan dan Parameter
Kritis