HOLINERGIČKI LEKOVI

DA OBNOVIMO

Autonomni nervni sistem je odgovoran za

održavanje unutrašnje ravnoteže
(homeostaze)
 Anatomija i fiziologija ANS
DA OBNOVIMO

U ANS potrebna su dva

neurona da se inerviše ciljni
organ, preganglijski i
postganglijski neuron

Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology, 6th Edition

(2014)
DA OBNOVIMO

Holinergička vlakna su:

• Preganglijska vlakna (u SY i PSY)
• Preganglijska SY vlakna za medulu nadbubrega
• Postganglijska PSY vlakna

Sva PSY postganglijska vlakna oslobađaju ACh.

Ach na ciljnom organu deluje na muskarinske
receptore
Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology,
6th Edition (2014)
 SINTEZA, DEPONOVANJE, OSLOBAĐANJE I
UKLANJANJE TRANSMITERA

DA OBNOVIMO

Ach se sintetiše iz acetilkoenzima A i holina.

Njegovo delovanje prekida acetilholinesteraza

 acetilacija holina acetil grupom iz acetilCoA, vrši se

uz prisustvo enzima holin acetil transferaze (CAT)
Synthesis and release of acetylcholine from the cholinergic neuron

Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology,

6th Edition (2014)
 RECEPTORI
DA OBNOVIMO

Receptori za Ach nazivaju

se HOLINERGIČKI
RECEPTORI

Dve glavne grupe ovih

receptora su muskarinski i
nikotinski receptori

Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology,

6th Edition (2014)
DA OBNOVIMO
RECEPTORI
Sva PSY postganglijska vlakna oslobađaju ACh.
Ach na ciljnom organu deluje na muskarinske receptore

Muskarinski receptori- receptori

povezani sa G-proteinom –metabotropni
receptori
•M1: parijetalne ć-je u želucu
•M2: srce, gl. mišićne ć-je
•M3: mokraćna bešika, egzokrine žl., gl.
mišićne ć-je

M1, M3 i M5 IP3Ca2+;DAGPKC
M2, M4GicAMP; K+
Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology,
6th Edition (2014)
 RECEPTORI
DA OBNOVIMO

Nikotinski receptori su smešteni u završnoj

motornoj ploči, u autonomnim ganglijama i u
srži nadbubrega

Nikotinski receptor –receptorski

jonski kanal
Nikotin u malim doza aktivira
receptor, u velikim ga blokira
NN-blokator mekamilamin; NM -
atrakurijum
Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology,
6th Edition (2014)
 Farmakološka dejstva ACh
DA OBNOVIMO

1914.g. Dale je podelio na:

• muskarinska - mogu se ponoviti primenom

muskarina, a poništiti malim dozama atropina - PSY
stimulacija,

• nikotinska - na nivou autonomnih ganglija SY i PSY,

neuromišićne spojnice i sekretornih ćelija medule
nadbubrega
 Muskarinska dejstva
• Male i srednje doze:
• prolazni pad TA zbog:
• vazodilatacije
• usporenja srčanog rada

• Ovi efekti se mogu poništiti atropinom

• Muskarinski efekti odgovaraju efektima ACh

oslobođenog sa PSY postganglijskih vlakana sa dva
izuzetka:
• ACh uslovljava vazodilataciju krvnih sudova koji nemaju
parasimpatičku inervaciju. Ovo je indirektno dejstvo i
ostvaruje se oslobađanjem NO
• ACh potencira sekreciju iz znojnih žlezdi koje su inervisane
holinergičkim SY vlaknima
 Nikotinska dejstva
• veće doze ACh izazivaju efekte koji su slični efektima
nikotina

• Rezultat su dejstva ACh na nivou:

• autonomnih ganglija SY i PSY
• neuromišićne spojnice
• sekretornih ćelija medule nadbubrega
• inicijalni skok TA zbog stimulacije simpatičkih ganglija
i posledične vazokonstrikcije
• sledeći skok TA je zbog sekrecije adrenalina
 Podela holinergičkih lekova
• holinergički lekovi sa direktnim delovanjem:
• estri holina (ACh, metaholin, karbahol, betanehol)
• alkaloidi (pilokarpin i muskarin)

• holinergički lekovi sa indirektnim delovanjem:

• reverzibilne antiholinesteraze:
• antiholinesteraze sa kratkim delovanjem (edrofonijum)
• antiholinesteraze sa srednje dugim delovanjem (neostigmin,
piridostigmin, fizostigmin)

• ireverzibilne antiholinesteraze:
• Antiholinesterazni insekticidi (paration, malation, fosfamidon,
metrifonat...)
• Antiholinesterazni bojni otrovi (sarin, soman, tabun, VX)
 A. Acetilholin
• Kvatererno amonijumo j-nje

• ACh se ne daje kao lek (difuzni karakter

dejstva i brza razgradnja), ali je važno
poznavati njegove kardijalne efekte jer se
vagusna stimulacija javlja:
• prilikom primene nekih lekova kao što su
kardiotonični glikozidi, antiaritmici i dr.
• u infarktu miokarda

• Deluje na M i N receptore
 A. Acetilholin
Farmakološka dejstva
• Kardiovaskularni efekti se ostvaruju preko M2 receptora:
• usporenje srčanog rada i redukcija automatizma
• slabljenje kontrakcije (uglavnom u PK)
• inhibicija AV sprovođenja

• Za pad krvnog pritiska je odgovorna i generalizovana

vazodilatacija:
• intaktan endotel oslobađa endotel-zavisni relaksirajući faktor
(EDRF, NO)
• aktivira se gvanilin-ciklaza
• povećava se koncentraciju cGMP-a
 A. Acetilholin

Glatka muskulatura: Efekti na oku:

• pojačana peristaltička aktivnost • mioza
• sfinkteri su relaksirani • grč akmodacije
• pražnjenje mokraćne bešike i creva • smanjenje
• bronhokonstrikcija intraokularnog
pritiska zbog
pojačanog oticanja
Znojenje, lakrimacija, salivacija i očne vodice
bronhijalana sekrecija su pojačani
zbog muskarinske stimulacije ovih
egzokrinih žlezdi
 B. Betanehol
• Nesupstituisani
karbamoliestar, strukturno
sličan ACh
• Nehidrolizuje ga AChE
• Inaktivacija hidrolizom
drugim esterazama Terapijska primena
• Nema dejstvo na N rec. •Paralitički ileus:
• Glavno dejstvo na bešiku i •Urinarna retencija:
• s.c. 2.5 mg ili 2-4 puta per os
GIT u toku jela 10-50mg
 C. Karbahol
• Ima M i N dejstva
• Karbamoliestar, strukturno sličan ACh
• Nehidrolizuje ga AChE
• Inaktivacija hidrolizom drugim esterazama,
ali sporije
• Kod lokalne primene, nema ND zbog slabe
penetracije (kvatererno j-nje)

Terapijska primena
• glaukom
 D. Pilokarpin
• Prirodni alkaloid, • Mioza i grč akoodacije
tercijalni amin • Najsnažniji stimulator
sekrecije suza, znoja i
• Stabilan prema AChE pljuvačke- ne koristi se
• Manje potentan u zbog neselektivnosti
odnosu na ACh i
njegove derivate Terapijska primena
•Glaukom
• Prodire u CNS i u
•Xerostomia (posledica zračenja
terapijskim dozama glave i vrata; kao i SY Sjögren)
• Ima muskarinske • Pilokarpin u tabletama ili
• Cevimelin
efekte
 UKRATKO
Acetilholin stimulacijom muskarinskih receptora
dovodi do:

• Smanjenja frekvencije i snage srčane kontrakcije

• Povećanog tonusa glatkih mišića bronhija, creva i mokraćne
bešike
• Kontrakcije mišića u oku i mioze i grča akomodacije
• Pojačane sekrcije egzokrinih žlezdi
 UKRATKO

Acetilholin stimulacijom nikotinskih receptora

dovodi do:
• Prenošenja signala na postsinaptičke neurone
u autonomnim ganglijama
• Oslobađanja hormona srži nadbubrežne
žlezde (adrenalina i noradrenalina)
• Kontrakcije poprečnoprugastih mišića
 II Holinergički lekovi sa indirektnim
delovanjem
• Antiholinesteraze sa kratkim delovanjem
• Edrofonijum

• Antiholinesteraze sa srednje dugim

delovanjem
• Neostigmin
• Piridostigmin
• Fizostigmin (eserin)
II Holinergički lekovi sa indirektnim delovanjem

 ireverzibilne antiholinesteraze
 izofluorofat
 ehotiofat
 paraokson
 parathion
 malation
 oktametil-pirofosfor-amid
 fosfamidon
 metrifonat
 DDVT (dimetil-dihlorvinil-fosfat, dihlorvos)
 Farmakološka dejstva indirektnih
holinomimetika
• Rezultat su dejstva na nivou:
• autonomnih holinergičkih sinapsi
(muskarinski efekti)
• neuromišićne spojnice (nikotinski
efekti)
• CNS-a (preko muskarinskih i
nikotinskih receptora samo
liposolubilnih supstancija)

Neurotoksičnost nekih organofosfornih

jedinjenja nije povezana sa inhibicijom Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology,
holinesteraze 6th Edition (2014)
 A. Edrofonijum
• reverzibilno se vezuje
za aktivni centar AChE
• 10-20 min. trajanje
dejstva

Terapijska primena
• Dg Miastenia gravis
• Diff Dg mijastenijske od
holinergičke krize
 B. Fizostigmin
• Prirodno j-nje sa
tercijalnim N
• 30min do 2h trajanje
dejstva
• Prodire u CNS

Terapijska primena
 U terpiji glaukoma, nekada u
kombinaciji sa pilokarpinom (u
urgentnoj terapiji akutnog
povećanja IOP) Some actions of
 U lečenju trovanja atropinom physostigmine
Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology,
6th Edition (2014)
 C. Neostigmin
• Kvatererno D.Piridostigmin i
amonijumovo j-nje ambenonijum
• Slabo se resorbuje • U terapiji mijastenije
• Ne prodire u CNS • 3-6h/4-8h
• 30min. do 2h
Terapijska primena neostigmina
• za prekid delovanja nedepolarizirajućih miorelaksantnih lekova
• U lečenju postoperativnog ileusa ili retencije urina (0.5-1mg)
• U terapiji miastenia-e gravis (koristi se i sa piridostigmin čije
dejstvo traje 3-6h, dok neostigminu dejstvo traje 2 do 4h)
• U terapiji trovanja tubokurarinom (u ovoj indikaciji može da
koristi se i edrofonijum)
E. Donepezil, Galantamin i
Rivastigmin
•Terapija Alchajmerove bolesti
•Takrin je prvi lek iz ove grupe koji se više ne
koristi zbog hepatotoksičnosti
 REZIME
• Holinergički lekovi deluju preko stimulacije
muskarinskih ili nikotinskih receptora

• Holinergički lekovi deluju preko stimulacije

muskarinskih receptora, bilo direktno, bilo
indirektno preko povećanja koncentracije
acetilholina, inhibicijom njegove razgradnje

• Pilokarpin se koristi za lečenje glaukoma u

oftalmologiji

• Estri holina, karbahol i betanehol mogu biti

upotrebljeni u terapiji postoperativne atonije creva
 REZIME
• Antiholinesterazni lekovi se primenjuju u
terapiji glaukoma, postoperativnog ileusa,
miasteniae gravis, trovanja atropinom ili
miorelaksansima

• Antiholinesterazni bojni otrovi i insekticidi

imaju toksikološki značaj
Summary of actions of some cholinergic
agonists

Lippincott Illustrated Reviews Pharmacology, 6th Edition (2014)

 Trovanje insekticidima
• Organofosfati se kovalentno vezuju za enzim
holinesterazu
• Ovako fosforilisani enzim je stabilan nekoliko nedelja, tako da
oporavak enzimske aktivnosti zavisi od sinteze novog enzima ili
primene reaktivatora

• Fosforilisani enzim doživljava proces “starenja“ -

postizanje još veće stabilnosti kompeksa
• Lečenje reaktivatorima holinesteraze (pralidoksim) treba započeti
pre početka „starenja“ enzima

• Umereno sniženje holinesteraze u krvi (20-40%) ne

dovodi do značajnih farmakoloških efekata
 Trovanje insekticidima
Hidrolizu antiholinesteraznih organofosfata vrše dve grupe
enzima u plazmi i ćelijama jetre:
• karboksil-esteraze
• paraoksonaze

Aktivnost ovih enzima varira između životinjskih vrsta (prisutne

u manjim količinama kod mladih životinja)

Organofosfati ireverzibilno inhibiraju:

• karboksil-esteraze (u jetri i plazmi)
• butiril-holinesterazu (u plazmi)
Trovanje antiholinesteraznim agensima

• Simptomi i znaci akutne intoksikacije

antiholinesteraznim agensima su rezultat pojačanja
delovanja Ach na nivou muskarinskih i nikotinskih
receptora u efektornim organima

• Liposolubilna nepolarna organofosfatna jedinjenja

mogu imati i centralne efekte
Trovanje antiholinesteraznim agensima
• Sistemski efekti inhibicije holinesteraze se javljaju
nakon nekoliko minuta ukoliko se otrov unese
inhalacijom, dok je njihova pojava odložena ako se
apsorbuje preko kože ili gastrointestinalne sluzokože

• Dužinu dejstva određuju fizičko-hemijske osobine

toksina:
• liposolubilnost
• dejstvo preko aktivnih metabolita
• stabilnost veze organofosfat-holinesteraza
 Trovanje antiholinesteraznim agensima
Inhalacija - najpre se javljaju dejstva na oko i
respiratorni trakt:

• mioza
• nakon sistemske resorpcije ne mora biti prisutna
(pojačana simpatička aktivnost usled hipotenzije)

• bol u oku, konjunktivalna kongestija, otežan vid,

cilijarni spazam, bol u nivou obrva

• rinorea, hiperemija gornjih disajnih puteva, stezanje

u grudima, wheezing
• bronhokonstrikcija i pojačana bronhijalna sekrecija
 Trovanje antiholinesteraznim agensima
ingestija - gastrointestinalni simptomi se prvi javljaju:

• anoreksija
• mučnina, povraćanje
• abdominalne kolike
• dijareja

resorpcije preko kože:

• lokalno znojenje
• lokalne mišićne fascikulacije
 Trovanje antiholinesteraznim agensima

Teška intoksikacija:
• pojačano lučenje pljuvačke, suza i znoja
• nevoljno mokrenje i defekacija
• erekcija penisa
• bradikardija, hipotenzija

• Nikotinska dejstva na neuromišićnoj spojnici:

• zamorljivost, generalna slabost
• nevoljni trzaji, fascikulacije
• Teška slabost i paraliza (paraliza respiratornih mišića)
 Trovanje antiholinesteraznim agensima
Efekti na CNS-u kod akutnog trovanja:
• Konfuzija, nejasan govor
• Odsustvo refleksa
• Ataksija
• Cheyne-Stokesovo disanje
• Generalizovane konvulzije
• Koma
• Centralna respiratorna paraliza

Dejstvo na vazomotorne i druge kardiovaskularne

centre:
 hipotenzija
 Trovanje insekticidima
Glavni uzrok smrti je insuficijencija disanja,
zajedno sa poremećajima na
kardiovaskularnom sistemu:

• laringospazam, bronhokonstrikcija
• pojačana traheobronhijalna sekrecija i lučenje pljuvačke
• poremećena voljna kontrola nad dijafragmom i
međurebarnim mišićima
• centralna depresija disanja

• vrlo nizak arterijski krvni pritisak, aritmije

 Dijagnoza trovanja insekticidima
• anamnestički podaci o ekspoziciji
• prisutni znaci i simptomi

• Kod sumnje na blagu akutnu ili hroničnu intoksikaciju,

određuje se aktivnost holinesteraze u eritrocitima i plazmi
(dovoljno je da potvrdi ili odbaci preliminarnu dijagnozu).
 Lečenje trovanja insekticidima
Opšte suportivne mere:

• terminacija ekspozicije
• sklanjanje bolesnika, stavljanje gas-maske, skidanje i
uništavanje kontaminirane odeće, ponavaljano ispiranje
kontaminirane kože i mukoza vodom, gastrična lavaža...
• održavanje disajnih puteva prohodnim
• endobronhijalna aspiracija
• veštačko disanje
• administracija O2
• zbrinjavanje perzistentnih konvulzija diazepamom (5-10 mg
iv.)
• lečenje šoka
 Lečenje trovanja insekticidima
Atropin antagonizuje efekte na muskarinskim
receptorima (a delom i na perifernim ganglijama
i u CNS-u):

 smanjuje lučenje traheobronhijalnog

sekreta i pljuvačke
 smanjuje bronhokonstrikciju
 povećava srčanu frekvencu
 u dozama dovoljnim da prođe
hematoencefalnu barijeru
 inicijalna injekcija (2-4 mg iv./im.)
 na svakih 5-10 minuta se aplikuje još 2 mg atropina do
prestanka javljanja muskarinskih simptoma ili do Auto-injectors Containing Antidotes
znakova atropinizacije (midriijaza, tahikardija) Atropine and Pralidoxime
 nekada je potrebno dati i više od 200 mg u toku prvog
dana
 Lečenje trovanja insekticidima
Pralidoksim (reaktivator holinesteraze – kida kovalentnu
vezu između enzima i toksina)

• 1-2 g pralidoksima iv. (ne kraće od 5 minuta)

• ponoviti nakon 20-60 minuta ukoliko se slabost ne
popravi
• sa terapijom treba početi što ranije kako bi lek dospeo do
fosforilisanih molekula holinesteraze dok oni još mogu biti
reaktivirani (prvih 24 h)

Veoma liposolubilni agensi se nagomilavaju u masnom tkivu,

pa simptomi mogu perzistirati, ili se ponovo javiti, i nakon
terapije - terapiju atropinom i pralidoksimom treba
sprovoditi 1 nedelju ili duže.
 Miastenia gravis
• autoimmune bolest - At prepoznaju i reaguju sa
nikotinskim receptorima na skeletnim mišićima

• smanjenje broja funkcionalnih receptora

• smanjena osetljivost na Ach

• mišićna slabost

• postavljanje dijagnoze i diferenciranje mijastenične

krize od predoziranja antiholinesterazama – test sa
edrofonijum-hloridom
 Miastenia gravis
-terapija-

• antiholinesterazni lekovi (piridostigmin, neostigmin,

ambenonium)

• povećavaju i prolongiraju održanje conc. Ach u sinaptičkoj

pukotini

• timektomija, plazmafereza

• kortikosteroidi
• smanjuju autoimuni odgovor
 Glaukom
Glaukom - optička
neuropatija

 smrt aksona optičkog

nerva sa kolapsom
lamine cribrose
 gubitak nervnog tkiva
 oftalmoskopski vidljiva
ekskavacija optičkog
diska
 Glaukom
Kliničke forme:

• Glaukom otvorenog ugla

• Akutni i hronični normotenzivni glaukom
• Akutni i hronični glaukom zatvorenog ugla
• Sekundarni glaukom

• Okularnu hipertenziju imaju pacijenti sa IOP iznad 21 mmHg bez znakova

oštećenja optičkog nerva

Ukoliko se rano dijagnostikuje i blagovremeno leči, pacijentu se može

sačuvati dobar vid – sprečavaju se samo dalja oštećenja redukcijom
intraokularnog pritiska

Najpre, zbog gubitka nervnog tkiva, strada periferni vid; centralni vid se
kasnije gubi
 Glaukom otvorenog ugla
• otvoreni ugao prednje
očne komore

• IOP preko 21 mm Hg

• Za glaukom
karakteristično
oštećenje vidnog polja i

• Patološka eskavacija
optičkog diska
 Glaukom zatvorenog ugla
• akutni glaukom
zatvorenog ugla
• hronični glaukom
zatvorenog ugla
• pet puta manja
prevalenca od GOU
 DINAMIKA PROTOKA OČNE VODICE
Pasivni ultrafiltrat
• Osmotski
gradijent

• Hidrostatski
uslovljena difuzija
i aktivna sekrecija
nepigmentisanih
epitelijalnih ćelija
cilijarnog tela
 DINAMIKA PROTOKA OČNE VODICE
• Stimulacijom ili inhibicijom receptora i/ili enzima
na/u ćelijama epitela cilijarnog tela ( i  receptori,
karboanhidraza, Na-K- zavisna ATP-aza) može se
uticati na produkciju očne vodice

• Na epitelnim ćelijama trabekularne mreže i Šlemovog

kanala nalaze se receptori za biogene amine i
prostanoide, čijom stimulacijom može se povećati
oticanje očne vodice i smanjiti IOP
 Lečenje glaukoma
 LEKOVI KOJI SMANJUJU
PRODUKCIJU OČNE VODICE

 LEKOVI KOJI POVEĆAVAJU

OTICANJE OČNE VODICE
 Lekovi koji smanjuju produkciju očne
vodice
• Simpatikomimetici
• 2-agonisti (apraklonidin, brimonidin)
• epinefrin, dipivalil epinefrin

• Simpatikolitici (-blokatori)
• neselektivni (timolol, karteolol, metipranolol, levobunolol)
• selektivni (betaksolol)

• Inhibitori karboanhidraze
• acetazolamid, metazolamid, dorzolamid, brinzolamid
 Lekovi koji povećavaju oticanje očne
vodice
• Prostaglandini
• latanoprost, unoproston

• Parasimpatikomimetici
• direktni (pilokarpin, karbahol)
• indirektni (fizostigmin, ehotiofat, izofluorofat,
demekarijum)
 Lečenje glaukoma
• Lečenje počinje lokalnom primenom leka

• Dodaje se drugi lek sa lokalnim ili sistemskim dejstvom

• Kada se uvodi kombinovanu terapiju treba znati da:
• Uvođenje još jednog leka može da smanji IOP za još 15%
• Čist aditivni sinergizam je teško postići
• Lek koji se dodaje poželjno je da ima različito mesto i mehanizam
delovanja

• Laseroterapija

• Hiruško stvaranje novog puta za oticanje očne vodice

 Farmakoterapija glaukoma
-holinergički lekovi-
• Pilokarpin
• Alkaloid sa miotičkim efektom
• Mioza - kontrakcija m. sphincter-a pupila-e.
• Olakšano oticanje očne vodice Šlemovim kanalom-
kontrakcija m.ciliaris-a
• Ne deluje na produkciju očne vodice
• Dostupan je u koncentracijama od 1, 2, 4, 6 i 8%, a dejstvo
traje 6h, u vidu kapi
• Tri puta se aplikuje ukoliko je dodata
hidroksipropilmetilceluloza
• U vidu gela se aplikuje jednom dnevno, dok najnoviji
farmaceutski preparat omogućava primenu jednom
nedeljno
• Redukuje IOP za oko 20-30%
 Farmakoterapija glaukoma
-holinergički lekovi-
• Pilokarpin
• neželjena dejstva:

• zamućen vid, hiperemija konjuktive, neprozirnost sočiva i

odvajanje retine (posebno kod miopa)
• pojava bola u čeonom predelu
• sistemski efekti
• mučnina, povraćanje, dijareja
• tahikardija
• bronhospazam
• pojačano znojenje
 Farmakoterapija glaukoma
-holinergički lekovi-
• Karbahol
• direktno stimuliše muskarinske efekte (mali indirektni
efekti)
• neželjena dejstva:
• uveitis
• izraženiji sistemski efekti

• Drugi parasimpatikomimetici (ehotiofat, demekarijum-

bromid, diizopropil-fluorofosfat)

• ireverzibilni inhibitori holinesteraze

• mali značaj u farmakoterapiji glaukoma
 Farmakoterapija glaukoma
- simpatikomimetici-
1. Epinefrin (Adrenalin)
• stimuliše 1 i 2-adrenoreceptore, kao i 2-receptore u
oku
• dugotrajna primena može razviti toleranciju

• neželjena dejstva:
• zamućen vid, reaktivna hiperemija
• adrenohromni depoziti u konjuktivi, kornei
• sistemski efekti
• tahikardija, aritmija
• skok krvnog pritiska
• anksioznost
 Farmakoterapija glaukoma
-simpatikomimetici-

2. Dipivalil epinefrin (DPE)

• prekusor epinefrina - nespecifična esteraza u kornei izdvaja
epinefrin iz molekula DPE
• popravilja terapijski indeks
• smanjuje neželjena dejstva epinefrina
 Farmakoterapija glaukoma
-simpatikomimetici-
3. 2-adrenergički agonisti
• Apraklonidin
• Ređe se koristi od brimonidina zbog česte tahifilaksije i alergijskih
reakcija (30%)
• Inače je lek drugog izbora ili dodatni lek
• Brimonidin
• lek prvog izbora ili dodatni lek kod pacijenata sa GOU i okularnom
hipertenzijom
• smanjuje IOP redukcijom stvaranja očne vodice ali i pojačanjem oticanja
uveoslernim putem
• Ima i neuroprotektivno dejstvo koje nije potvrđeno kod čoveka
• Dodatno sniženje IOP postiže se kombinovanom primenom sa 
blokatorina, analozima prostaglandina i inhibitorima karboanhidraze
• neželjena dejstva: umor, suva usta i glavobolja
 Farmakoterapija glaukoma
-simpatikolitici-
• Lekovi prvog izbora
• Neselektivni (blokiraju 1 i 2-receptore):
• Timolol, levobunolol i metipranolol
• Karteolol je neselektivni blokator sa ISA
• Selektivni 1-blokator je betaksolol

• Timolol
• neselektivni -blokator
• redukuje IOP inhibicijom produkcije očne vodice
• prosečna redukcija IOP za 27-35%
• neželjena dejstva:
• lokalna:hiperemija konjuktive, punktiformni superficijalni
konjuktivitis, sindrom suvog oka
• Sistemska: bradikardija, bronhospazam, anksioznost, depresija,
impotencija, konfuzija
 Farmakoterapija glaukoma
-simpatikolitici-
• Betaksolol
• selektivni 1-blokator
• cilijarno telo jedva da sadrži 1 receptore - smatra se da betaksolol smanjuje
IOP svojim slabim 2-antagonističkim karakteristikama
• Redukcija IOP je manja nego nakon primene timolola
• Neželjena dejstva su ređa (zbog relativne 1 –selektivnosti i visokog afiniteta
za proteine plazme) ali je kod pacijenata sa bronhijalnom astmom potreban
oprez
• Karteolol
• neselektivni -blokator bez lokalno anestetičke aktivnosti

• Levobunolol
• neselektivni -blokator sa delimičnom ISA ali bez lokalne anestetičke
aktivnosti
• Ima kliničku efikasnost kao timolol

• Metipranolol
• neselektivni -blokator sa izvesnim anestetičkim efektom
 Farmakoterapija glaukoma
-inhibitori karboanhidraze-

Acetazolamid
• sistemski inhibitor karboanhidraze

Metazolamid
• sistemski inhibitor karboanhidraze
• sniženje IOP je nešto manje u poređenju sa acetazolamidom, ali je
niža frekvencija neželjenih dejstava
 Farmakoterapija glaukoma
-inhibitori karboanhidraze-

• Dorzolamid
• inhibitor karboanhidraze za lokalnu primenu i to izoenzima
II i u manjoj meri i izoenzima IV karboanhidraze
• Zbog dobro izbalansirane lipo i hidrosolubilnosti
dorzolamid dobro prodire kroz korneu
• Redukcija IOP za 15 do 26%
• Neželjena dejstva: zamagljen vid, senzacije grebanja,
pečenja i svraba u oku, otok ruba očnog kapka i
konjuktivitisa

• Brinzolamid
• selektivni inhibitor izoenzima II karboanhidraze
 Farmakoterapija glaukoma
-analozi prostaglandina-
• PG u malim dozama snižavaju IOP povećanjem oticanja očne
vodice uveosklernim putem

• Mehanizam dejstva:
• Aktivacija metaloproteaza koje remodelovanjem ekstracelularnog
matriksa smanjuju rezistenciju oticanju očne vodice

• Efikasni, bezbedni i lekovi koji se dobro podnose po mnogim

autorima, lekovi prvog izbora

• U lečenju glaukoma koriste se:

• Latanoprost
• Travaprost
• Izopropil unoproston
• Bimatoprost (efikasniji od ostalih)
 Farmakoterapija glaukoma
-prostaglandini-

Latanoprost
• D-enantiomer analoga PGF2, PhXA34
• Sniženje IOP za 25-36%
• Potvrđena efikasnost kod GOU, normotenzivnog glaukoma
i okularne hipertenzije
• neželjena dejstva:
• konjuktivalna hiperemja
• pigmentacija irisa
• Izopropil unoproston
• analog metabolita prostaglandina
• neželjena dejstva:
• ređa u odnosu na primenu latanoprosta
Specifičnost farmakoterapije
normotenzivnog glaukoma
 Izbegavati neselektivne  blokatore jer mogu, naročito
u toku noći, smanjiti krvni priitisak bez smanjenja IOP
što dodatno smanjuje perfuzioni pritisak u optičkom
disku

 Nisu pogodni ni simpatikomimetici i DPE zbog

vazokonstrikcije
 Glaukom zatvorenog ugla
 urgentna farmakoterapija:
 osmotski agens
 glicin oralno i manitol i.v. i
 inhibitora sekrecije očne vodice:
  blokator ili2 agonist ili latanoprost ili inhibitor
karboanhidraze)
 Pilokarpin
 Pitanje 1
 Mladi pacijent boluje od miastenije gravis.
Neophodno je često podešavanje doze
neostigmina. Dat je edrofonijum kako bi se
procenila uspešnost blokade holinesteraze.
Na optimalnu dozu ukazuje:
 povećanje mišićne snage
 smanjenje mišićne snage
 nema promene u mišićnoj snazi
 Odgovor 1
 Pri optimalnoj dozi neostigmina, davanjem
edrofonijuma ne dolazi do promene u mišićnoj snazi

 Ako edrofonijum povećava mišićnu snagu, inhibicija

holinesteraze je nedovoljna, a maksimalna terapijska
korist nije postignuta
 Ukoliko edrofonijum smanjuje mišićnu snagu, doza
neostigmina je previsoka, pa nastupa perzistentna
depolarizacija ćelija i blok neuromišićne transmisije
(holinergički blok)
 Pitanje 2
 Pacijent je slomio nogu na skijanju, što je izazvalo
jak mišićni spazam. Da bi repozicija bila moguća
primenjen je miorelaksans iz grupe kompetitivnih
antagonista nikotinskih receptora. Po završetku
ortopedske procedure, neuromišićna transmisija je
ponovo uspostavljena davanjem:
 sukcinilholina
 karbahola
 fizostigmina
 neostigmina
 Odgovor 2
 Neostigmin inhibira holinesterazu i povećava koncentraciju
acetil-holina koji konkuriše antagonistima na neuromišićnoj
spojnici, pa se prevazilazi neuromišićni blok

 Sukcinilholin, nikotinski agonist, bi samo prolazno povećao

mišićnu snagu, nakon čega bi došlo do depolarišućeg bloka
 Karbahol je neselektivni agonist holinergičkih receptora (i
muskarinskih i nikotinskih), pa ne bi došlo ni do kakvih
korisnih terapijskih efekata
 Fizostigmin bi povećao mišićnu snagu na isti način kao i
neostigmin, međutim, mogao bi da dovede do pojave
neželjenih efekata jer prolazi u CNS
 Pitanje 3
 Pacijent je razvio glaukom refraktaran na
neholinergičku terapiju. Lekar je odlučiio da
propiše kapi za oči sa pilokarpinom, ali se brine da
li je pacijent sposoban sam da aplikuje kapi.
Najsenzitivniji indikator preterane primene
pilokarpina je:

 Povećana srčana frekvenca

 Smanjena srčana frekvenca
 Mentalna konfuzija
 Mioza
 Odgovor 3
 Prevelika upotreba pilokarpina dovodi do njegovog prelaska u
cirkulaciju gde aktivira endotelne muskarinske receptore i
uzrokuje hipotenziju. To aktivira simpatički refleks koji
rezultira povećanjem srčane frekvence

 Da bi došlo do smanjenja srčane frekvence usled aktivacije

muskarinskih receptora u srcu, neophodne su znatno više
doze pilokarpina
 Iako pilokarpin može da uđe u CNS i izazove mentalnu
konfuziju kod starijih pacijenata, i za pojavu ovog neželjenog
efekta su potrebne više koncentracije pilokarpina
 Suženje zenice se javlja već pri terpijski adekvatnim dozama
pilokarpina
 Pitanje 4
 Muškarac star 80 godina je sve zaboravniji, pa se
njegova supruga brine da se kod njega razvija
Alchajmerova bolest. Lekar razmišlja o propisivanju
antiholinesteraznog leka kako bi se smanjila
zaboravnost. Pre propisivanja leka, mora se utvrditi
da li je lek adekvatan za pacijenta, na osnovu
anamnestičkih podataka. Na koje već postojeće
stanje ne bi trebalo obraćati pažnju:
 astma
 slabo atrioventrikularno sprovođenje
 glaukom
 gastrointestinalna opstrukcija
 Odgovor 4
 Glaukom nije kontraindikacija za antiholinesterazne
lekove

 Ukoliko postoji neko od ostalih oboljenja, ne bi

trebalo davati lekove iz ove grupe. Stimulacija
parasimpatikusa bi mogla da dovede do konstrikcije
glatkih mišića disajnih puteva i pogoršanja astme, do
još slabijeg AV sprovođenja i do povećanja rizika za
perforaciju creva ukoliko je prisutna opstrukcija.
 Pitanje 5
 Izbor načina primene leka je od značaja za
delovanje direktnih holinomimetika. Jedan
neželjeni efekat estara holina može biti
izbegnut odgovarajućim načinom primene:
 bradikardija
 hipotenzija
 delirijum
 znojenje
 Odgovor 5
 Hipotenzija koja može ugroziti život, može se
izbeći sprečavanjem ulaska direktnih
holinomimetika u cirkulaciju

 Na isti način je moguće izbeći i bradikardiju i

znojenje, ali su oni manje značajna neželjena
dejstva.
 Delirijum se ne može javiti nakon davanja
estara holina, jer ne ulaze u CNS.