Kimia Medisinal 2018

HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS

AR ANTAGONIST
ANTIKANKER PROSTAT

Kelompok B-2
Anggota:
1. Aisyah Nur Aini Putri (15/382111/FA/10487)
2. Arief Adi Nugroho (15/382122/FA/10498)
3. Gergorious Gena Maran (15/382135/FA/10529)
4. Winda Eka A (15/379376/FA/10465)
Pendahuluan

“Kanker Prostat adalah pertumbuhan sel-

sel secara tidak terkendali pada kelenjar
prostat dengan prevalensi 1,1 juta pasien
dan 307 ribu kasus kematian pada tahun
2012”
Patofisiologis

Diferensiasi dan pertumbuhan kanker

prostate beserta perkembangannya
tergantung pada androgen receptor (AR)
signaling secara dominan
Patofisiologis

T : Testosterone
5α-R2 : 5α-reductase enzyme
DHT : Dihydrotestosterone
P : Phosphorylation
HASP : AR-heat shock protein
KANKER
ARE : Androgen Response Elements PROSTAT
Target molekul

Pathway Protein Target Drugs

Androgen receptor Enzalutamide, cyproterone acetate, megestrol
acetate, chlormadinone acetate, spironolactone,
oxendolone, flutamide, bicalutamide, nilutamide,

Androgen Receptor CYP17 Abiraterone, orteronel, seviteronel, ketoconazole

Pathway (Major) 5α-reductase enzyme Finasteride, dutasteride,
Gonadotropin-releasing hormone Leuprolide, goserelin, triptorelin, histrelin, abarelix,
degarelix
CYP11A1 aminoglutethimide
Growth factor receptor EGFR, IGFR, VEGFR, FGFR Lapatinib, Cixutumumab, Axirinib, Dovitinib
Angiogenesis Angiopetoetin 1,2 Trebananib
PI3K PIK3, mTOR BEZ235, Everolimus
Histone acetylation HDAC Panobinostat
Klasifikasi

Golongan Mekanisme Contoh Obat

Obat-obatan yang mengikat langsung dan memblokir AR Steroidal antiandrogens cyproterone acetate,
Androgen megestrol acetate, chlormadinone acetate,
receptor spironolactone, oxendolone, flutamide,
antagonists bicalutamide, nilutamide, topilutamide,
enzalutamide, and apalutamide
Obat yang secara langsung menghambat biosintesis Ketoconazole, abiraterone acetate,
Androgen
enzimatik androgen seperti testosteron dan / atau DHT, seviteronel, aminoglutethimide, finasteride,
synthesis
seperti inhibitor CYP17A1, penghambat CYP11A1 dan dutasteride, epristeride, alfatradiol.
inhibitors
inhibitor 5α-reduktase
Obat-obatan yang menekan pelepasan hormon Leuprolide, goserelin, triptorelin, histrelin,
Antigonad
gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gonadotropin abarelix, degarelix
otropins
dan aktivasi konsekuen produksi androgen gonad
Miscellane Obat-obatan yang menentang efek androgen dengan cara Ethinylestradiol, diethylstilbestrol
ous lain selain yang di atas
Mekanisme obat
SAR
5α-reductase inhibitors, e.g.: Finasteride
SAR
Inhibitor CYP17

Untuk lebih meningkatkan aktivitas penghambatan dari senyawa ini, pola substitusi yang berbeda dari
gugus metoksi dan hidroksi dalam cincin-A dan gugus fungsional lain dalam cincin A dan C. Substituen
metil dan etil dimasukkan ke dalam jembatan metilena antara bagian bifenil dan cincin imidazol, dimana
substituen ini meningkatkan potensi penghambatan.
SAR

• Senyawa dapat dibagi menjadi dua kelas

sesuai dengan substituen di A-ring, yaitu
hidroksi dan turunan metoksi dan juga
dalam dua kelas mengenai substitusi di
jembatan metilena, dalam senyawa
bantalan metil dan etil.
• Semua senyawa diuji sebagai rasemat dan
menunjukkan penghambatan aktivitas.
• Senyawa tersubtitusi metoksi dan adanya
kelompok metil pada penghubung
metilen berubah menjadi inhibitor lemah
dibandingkan dengan analog hidroksi
yang sesuai (1,9,11)
• Senyawa hidroksi nomor 3–8 dan 13–15
menunjukkan aktivitas inhibisi yang sangat
tinggi dengan nilai IC50 hingga lima
puluh kali lipat lebih baik dari referensi.
Mereka menjadi jauh lebih aktif karena
kelompok etil pada penghubung metilen.
SAR
Antagonis Reseptor Androgen

Bicalutamide Enzalutamide

Kedua obat ini menyajikan aktivitas antiproliferatif moderat dan penggunaannya terbatas karena
perkembangan mutan yang resisten dari target biologis mereka. Penyisipan trifluoromethyl and
trifluoromethoxy dalam kedua cincin aromatik tersebut dapat diterapkan untuk meningkatkan profil
efektivitas mereka.
SAR (ANTAGONIST ACTIVITY)

• Dalam rangkaian analog bicalutamide, efek

antagonis tidak dipengaruhi oleh substituen
dalam cincin aromatik A
• Modifikasi struktural pada cincin aromatik B
memiliki pengaruh besar untuk aktivitas
antagonis:
• substitusi pada posisi meta berhubungan
dengan peningkatan Nilai IC50 (23c)
• substitusi dalam posisi orto masih dapat
ditoleransi dengan baik (28d,28l,23d)
• sementara substitusi dalam posisi para
hasilkan nilai IC50 yang lebih tinggi (42b)
• Secara keseluruhan, hasil yang diperoleh
jatuh dalam kisaran yang sama, tanpa
perubahan signifikan dalam aktivitas anti-
androgenik dibandingkan dengan
bicalutamide kontrol
• Untuk enzalutamide, tidak ada perubahan
signifikan dalam efek antagonisnya
 SAR (ANTIPROLIFERATIF)

• Reposisi dari trifluoromethyl dari posisi para ke posisi meta dan orto di cincin B sangat meningkatkan
aktivitas antiproliferatif hingga sepuluh kali lipat
• Hasil terbaik diperoleh dengan substituen pada posisi ortho, baik kelompok CF3 (23d) atau OCF3 (25l)
Referensi

Marcella Bassetto, Salvatore Ferla, Fabrizio Pertusati, Sahar Kandil, Andrew D. Westwell, Andrea Brancale, dan Christopher McGuigan, 2016,
Design and synthesis of novel bicalutamide and enzalutamide derivatives as antiproliferative agents for the treatment of
prostate cancer, European Journal of Medicinal Chemistry, 118, 230-243.
Hille, Ulrike E., Qingzhong Hu, Carsten Vock, Matthias Negri, Marc Bartels, Ursula Mu¨ ller-Vieira, Thomas Lauterbach, dan Rolf W.
Hartmann, 2009, Novel CYP17 inhibitors: Synthesis, biological evaluation, structure–activity relationships and modelling of
methoxy- and hydroxy-substituted methyleneimidazolyl biphenyls, European Journal of Medicinal Chemistry, 44, 2765–2775.
Shtivelman, Emma, Tomasz M. Beer dan Christopher P. Evans, 2014, Molecular pathways and targets in prostate cancer, Oncotarget, 5(17),
7217-7259.
Velcheti, Vamsidhar, Satish Karnik, Stephen F. Bardot, dan Om Prakash, 2008, Pathogenesis of Prostate Cancer: Lessons from Basic Research,
Ochsner Journal, 8(4), 213-218.
Wadosky, Kristine M. dan Shahriar Koochekpour, 2016, Therapeutic Rationales, Progresses, Failures, and Future Directions for Advanced
Prostate Cancer, International Journal of Biological Sciences,12(4), 409-426.