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Fármaco
Fase farmacocinética disponible para
la acción
Efecto farmacológico
Fase farmacodinámica
(terapéutico/tóxico)
INGRESO DE FÁRMACO AL ORGANISMO
DIRECTO
Intravascular (i.v., i.a.)
INDIRECTO
Extravascular (absorción: paso desde el sitio de
administración a la circulación general)
(p.o.,i.m., rectal, i.p., t.d.)
Forma farmacéutica
Difusión simple
Difusión facilitada
Transporte activo
Filtración o Transporte convectivo (poros)
Pinocitosis
Transporte por pares iónicos
Localización de los mecanismos de
absorción
a.-
Estómago: difusión, filtración o transporte
convectivo, transporte activo.
Estudios farmacocinéticos.
Estudios farmacodinámicos.
Estudios clínicos comparativos.
Estudios in vitro.
Orden de precedencia para hacer
estudios de BD o BE
¿Cómo se hace?
Condiciones experimentales
Sujetos Selección de los
participantes: sujetos:
Características
Humanos sanos. antropométricas
Humanos enfermos: Estado de salud
excepcional Hábitos alimenticios y
Animales: sociales
excepcional Características
síquicas
El trabajo con humanos debe cumplir
con:
Los sujetos deben ser efectivamente
voluntarios
Seguir las normas internacionales de
experimentación en humanos
Estudio debe ser sometido a un Comité de
Ética
Los sujetos deben firmar un
consentimiento informado
Consentimiento informado debe incluir:
Toda la información acerca del
medicamento
Todas las molestias e inconvenientes que
puede experimentar el sujeto
Número de muestras y volumen de sangre
a extraer
Profesionales a cargo del estudio
Responsabilidades legales
Posibilidad de retirarse del estudio
cuando quiera y sin explicar sus razones
Condiciones experimentales
Líquido biológico Tipode BD a
Sangre: total, plasma, determinar
suero.
Absoluta:
Orina
referencia es la
administración i.v.
Molécula a analizar
Relativa: puede ser
Fármaco original
BE
Metabolito
Modalidad de administración
(Condiciones experimentales)
Dosis única Dosis múltiple
Ventajas: Ventajas:
rápida obtención de analíticas
muestras
menor tiempo de
cómoda para el
voluntario obtención de
muestras
segura
Desventajas: Desventajas:
analíticas tiempo largo para
(sensibilidad) alcanzar el E.E (SS)
tiempo largo de probables reacciones
obtención de adversas.
muestras
Condiciones experimentales
Dosis a Alimentación:
administrar: la rigurosamente
misma cuando es controlada
posible. Si no,
corregir algunos
parámetros Período de
depuración (“wash
Horario de out”): 7 a 10 vidas
administración: el medias
mismo
Condiciones experimentales
11.- Número de
muestras:
12 a 15, que permitan
calcular en forma
experimental a lo
menos 85% de ABC
Parte ascendente de
la curva: 4 a 5
Alrededor del
máximo: 4 a 5
Parte descendente: 4
a5
Ultimo punto: 1/5 a
1/10 de la Cmax
Condiciones experimentales
12.-
Número de sujetos
Mientras mayor es la variabilidad
farmacocinética, se requiere un mayor
número de sujetos para probar, o no
probar, BD y BE.
Metodología analítica
Generalmente cromatográfica (HPLC, GC,
con diferentes detectores)
Debe demostrar:
Selectividad
Sensibilidad
Precisión, exactitud
Recuperación
Linealidad
Estabilidad
TIPOS DE ESTUDIOS
No replicado Replicado
Para la mayoría de las Para ff de liberación
FF liberación inmediata modificada
Fármacos de alta
variabilidad (CV >30%
en la variabilidad
intrasujeto), incluyendo
ff de liberación rápida
Diseño experimental propiamente tal
Completamente Ejemplo: 2x2, no
cruzado replicado
Cada sujeto sirve Período
como su propio 1 2
control
Grupo
Disminuye la
variabilidad 1 E R
intersujeto 2 R E
Permite disminuir
número de sujetos en R: referencia
los estudios E: producto en estudio
Diseño experimental propiamente tal
Replicado:
Período
1 2 3 4
Secuencia
1 E R E R
2 R E R E
Cantidad absorbida: sangre
F = ABCT . (Vd K)T DR
ABCR (Vd K)R DT
Si dosis y Cl iguales:
F = ABCT
ABCR
Cantidad absorbida: orina
F = Xu T . fu T . D R
Xu R fu R D T
Vd
ka, TMR, TMA
tmax= ln =ka/K)/(ka-K)
Cmax
ABC
MEDIDAS DE VELOCIDAD DE
ABSORCIÓN
Directa
Constante de velocidad de absorción
Perfil de absorción
Indirecta
Cmax y/o tmax
TMR y TMA
(análisis de los momentos estadísticos)
Desventajas de Cmax
Poco sensible a los cambios en la
velocidad (ka).
No es una medida pura de la
velocidad de absorción.
Sensibilidad disminuye con vida
media larga.
Pobremente definida cuando existen
múltiples máximos o un perfil aplanado.
Exposición
¿Cómo se mide?
ABC truncada en la mediana del tmax de la
formulación de referencia.
Exposición total, máxima y temprana
Concepto de exposición
¿Buena o mala? Depende:
Si es un analgésico, se quieren obtener
altos valores de exposición temprana. Si
se quiere evitar una acción excesiva,
entonces a la inversa.
Enestudios de BE: la misma que la
referencia
Análisis estadístico
Medidas en estudios de Bioequivalencia
Velocidad: Cmax (exposición máxima)
Cuantía: ABC (exposición total)
Cmax y ABC, log transformados del producto
en estudio deben caer dentro del intervalo 80-
125% utilizando un intervalo de confianza del
90%, equivalente al Two one-sided test
Tmax no se usa para adoptar decisiones por
falta de un criterio estadístico apropiado.
Analizar exposición temprana