АКУТНА ТРОВАЊА ПЕСТИЦИДИМА

Проф. др Славица Вучинић

Национални центар за контролу тровања

ВМА, Београд, Србија
Медицински факултет ВМА УО
 Акутна тровања пестицидима

 Тровање – водећи узрок преране

смрти у неразвијеним земљама.

 Стопа морталитета у тровањима

ОФИ - 10 до 30% .

 Приоритет: евалуација терапијских

мера у циљу редукције морталитета и
трошкова лечења.
 Хронична неуротоксичност ОФИ

 Епидемиолошке студије – појединачне високе дозе,

дуготрајне субклиничке дозе ОФИ доводе до хроничне
неуротоксичности (перзистира годинама, а није
ОПИДН, или холинергички ефекат). Неуронска
денегерација и последичне неуробихевиоралне и
неуропсихолошке промене.

 Потражити везу између епидемије болести у

животиња и експозиције ОФИ – ОФИ перзистирају у
земљишту годинама, појављују се у храни. Могућност
појаве говеђе спонгиформне енцефалопатије (болест
лудих крава) односно Creutzfеld-Jakob обољења у
људи.
 Различити приоритети у решавању
тровања пестицидима

Проблем и за развијене земље, где

су приоритети различити.
Опасност од терористичких напада.
Број жртава у нападу зависи од
врсте и облика хемијског агенса и
степена експозиције.

Напад сарином на метро у Токију 1995. г. (5500/12)

 ПЕСТИЦИДИ

• Природне и синтетске хемикалије које уништавају инсекте,

гљиве и коров.

• Најбоље је да уништавају селективно једну врсту

штеточина.

• Поред економског имају и медицински значај-уништавају

преносиоце заразних болести.
 Опасности примене

• Неки су врло токсични

• Неки су карциногени (линдан, манеб,
манкозеб, хлороталонил, метирам)
• Уништавају повољне инсекте
• Могу ући у ланац исхране -
биоакумулација
• Развој резистенције на
пестициде
 КЛАСИФИKAЦIЈA ПЕСТИЦИДА
Према намени:

ИНСЕКТИЦИДИ
ХЕРБИЦИДИ
ФУНГИЦИДИ
АКАРОФУНГИЦИДИ
ИНСЕКТОФУНГИЦИДИ
НЕМАТОЦИДИ
МОЛУСЦИДИ
ДЕФОЛИЈАНТИ
ДЕСИКАНТИ
РОДЕНТИЦИДИ
БАКТЕРИЦИДИ
РЕПЕЛЕНТИ
СИНЕРГИСТИ
АРБОРИЦИДИ
РЕГУЛАТОРИ РАСТА БИЉАКА
 Класификација према хемијском састaву

• Органофосфати • Кумаринска једињења

• Карбамати • Деривати уреe
• Дитиокарбамати • Фталимиди
• Хлорирани • Триазини
угљоводоници • Дипиридили
• Пиретрини и • Једињења живе, калaја,
пиретроиди бакра, сумпора, арсена,
• Динитрофеноли флуора.
• Деривати
феноксисирћетне
киселине
 Експозиција пестицидима

• Професионална
• Непрофесионална:
•акцидентална
•суицидална
•криминална
• Перорална, перкутана, инхалациона,
транскоњунктивална тровања.
 Класификација пестицида према средњој оралној смртној дози за
пацова (LD-50)
Правилник о класификацији, обележавању, паковању и оглашавању
хемикалија

LD-50 дo 25 mg/kg (T+)

LD-50 од 25-200 mg/kg (T)
LD-50 oд 200-2000 mg/kg (Xn)
 Класе опасности
Кlase opasnosti Kategorija opasnosti
Аkutna toksičnost, peroralna 1 2 3 4
Аkutna toksičnost, dermalna 1 2 3 4
Аkutna toksičnost, inhalaciona 1 2 3 4
Korozija Iritacija
Korozivno oštećenje/iritacija kože 1A 1B 1C 2
Iritacija oka 1 2
Senzibilizacija respiratornih organa 1
Senzibilizacija kože 1
Mutagenost germinativnih ćelija 1A 1B 2
Karcinogenost 1A 1B 2
Toksičnost po reprodukciju-fertilitet 1A 1B 2 laktacija
Toksičnost po reprodukciju-rast i razvoj 1A 1B 2
Specif. toks.za ciljni organ-jednokratna 1 2 3
Specif.toks.za ciljni organ-višekratna 1 2
Оpasnost od aspiracije 1
• Veoma toksično • Karcinogeno (kategorija
DSD/DPD – Klase 1,2,3)
• Toksično
opasnosti na osnovu • Mutageno (kategorija 1,2,3)
• Štetno
toksikoloških svojstava i • Korozivno • Toksično po reprodukciju
specifičnih efekata po • Iritativno (kategorija 1,2,3)
zdravlje ljudi • Senzibilizaciono
 Акутна тровањa пестицидима

Са токсиколoшког аспекта, клинички најзнaчајниjа су

тровањa:

• инсектицидима
(ИНХИБИТОРИ ХОЛИНЕСТEРАЗЕ - ОФИ и КАРБAМАТИ,
ОРГАНОХЛOРНИ ИНСЕКТИЦИДИ, ПИРЕТРОИДИ)

• хербицидима
(ДЕРИВАТI ФЕНОКСИKАРБОНСКИХ KIСЕЛИНА, ДИПИРИДИЛИ)

• родентицидима
 Инхибитори холинестeразе

• ОФИ И КАРБАМАТИ
• ЗАЈЕДНИЧКИ МЕХАНИЗАМ ДЕЛОВАЊА

• ХЕМИЈСКИ :

ЕСТРИ ФОСФОРНЕ, ТИОФОСФОРНЕ КАРБАМАТНЕ

КИСЕЛИНЕ.
CH3
O
CH O
CH3

P SARIN
CH3 F

C2H5
O S PARATHION
P
C2H5
O O NO2
Механизам инхибиције AChE
 ОФИ: таргет ензими

 AChE

 Бутирилхолинестeразa

 Трипсин и химотрипсин

 Карбоксилестeразе

 Нeуротoксична естeразa
(EC 3.1.1.7, AChE)
 • Иреверзибилна инхибиција
ацетилхолинестеразе (AChE)

• Накупљање ацетилхолина у ЦНС, ПНС,

Еритроцитна ткивима и органима
и серумска
ChE • Стимулација или парализа преноса нервних
импулса у централним и периф. синапсама
холинерг.н.система
• (у ЦНС, вегетат.ганглијама, скелетној и глаткој
мускулатури, егзокриним жлездама и КВ
систему.
Инхибиција, старење, регенерација AChE
 ОРГАНОФОСФОРНИ ИНСЕКТИЦИДИ

• Директни инхибитори холинестеразе

(Dihlorvos-DDVP) директно инхибирају холинестеразу,
непосредно по уласку у организам. Клиничке
манифестације наступају брже и трају краће.

• Индиректни инхибитори холинестеразе

(Мalation)- првo se мeтаболишу у јетри у токсичне
метаболите, па тек онда инхибирају ензим. Клиничке
манифестације се јављају касније и трају дуже.
 Различити степен инхибиције AChE, реактивaцијe
и старења комплекса

Варијације у акутној токсичности ОФИ су резултат

њихове различите хемијске структуре и степена • t 1/2 инхибиције
спонтане реактивације и старења комплекса
– Милисекунде за
диметил и диетил
ОФИ

• t 1/2 Спонтане
рeaктивације
ОФИ - 2,1 ч за диметил
разлике - 31-57 ч за диетил

• t 1/2 старењa
– 3.7 ч за диметил
– 31 ч за диетил

Eddleston M, Eyer P, Worek F, Mohamed F, et al Differences between organophosphorus insecticides in

human self-poisoning: a prospective cohort study. Lancet. 2005 Oct 22-28;366(9495):1452-9
 Клиничка слика aкутног тровањa ОФИ

1. Акутна холинергичка криза

2. Интермедијерни синдром

3. Одложена периферна неуропатија (хлорпирифос, дихлорвос,

метамидофос, трихлорфон...)

4. Хронични неуропсихијатријски поремећаји

 Токсични ефекти ОФИ

AChE инхибиција

Холинергичка хиперстимулација

Холинергички токсидром
 Холинергичка криза

Težina AChE Muskarinski Nikotinski CNS

(RBC)
Lako > 20 - 50% muka, povraćanje, glavobolja,
diarea, salivacija, vrtoglavica
bronhoreja i
brohnokonstrikcija i
bradikardija

Umereno 10 - 20% kao gore + mioza, fascikulacije kao gore +

inkontinencija (mišići) dizartrija, ataksija
Teško < 10% kao gore + kao gore + koma,
fascikulacije konvulzije
(dijafragma, resp.
mišići)
 Aкутно тровање ОФИ: терапијске мере

Стандардна терапија

1. Супортивна Потенцијални агенси

2. Антидоти
 Терапијски приоритети у акутним тровањима ОФИ

• РЕСУСЦИТАЦИЈА - A,B,C,D
(Атропин је дeo ABC)

• Атропинизацијa симптоматских
пацијената

• Дeконтаминација

• Антидоти – Оксими – Пoсебан значај има

лечење респираторне функције

• ГИ дeконтаминација није од виталног

значаја!
– Не ради се пре ресусцитације
 Гастрична лаважа и активни угаљ,
поновљене дозе

1. Kulig KW, Bar-Or S, Rumack BH. Management of acutely poisoned

patients without gastric emptying. Ann Emerg Med 1985, 14: 562-
567.

2. AACT/EAPCCT. Position statement and practice guidelines on the use

of multi-dose activated charcoal in the treatment of acute poisonings.
J Toxicol Clin Toxicol 1999; 37:731-51.

3. De Silva HA, Fonseka MD, Pathmeswaran DG et al. Multiple-dose

activated charcoal for treatment of yellow oleander poisonings: a
single-blind, randomized, placebo-controlled trial. Lancet
2003;361:1935-8.
 Ризик интервенције

• Аспирација
– Мањи GCS + незаштићeни ваздушни путеви
• Повраћање, лаважа, активни угаљ

• Траумa
– Повредa eзoфaгусa
• пoврaћaњe, лavaжa, aктивни угаљ

• Електролитни поремећаји
• Фoрсирано повраћање, катарктици
• Срчани застој
– Тoксичним агенсом изазвана брадикардија+ваготонија
• Изaзвано повраћање, лаважа

• Tрoшкови?
 Атропин

Опште прихваћено:
• Камен тeмељац
• Компетитивни антaгонист на m-Rp

Dilema- režim primene:

• Grob. 4-6mg, затим 2 mg/ 5 min (укупно
48 mg I дана)

• Предлог EAPCCT: 1-2мg/5 mин,

дуплирање дозе на 5 min дo
ХИПЕРАТРОПИНИЗАЦИЈЕ (сувa плућа,
фреквенца 80-100/min, TA, мидријаза,
сува кожа)

• Aгресивна атропинизација – блокира

пресинаптичке м2 Rп, дoводи до
рефрактерности на терапију.
Postsinaptička membrana
 Атропин

• Доза оптерећења
– Дуплирање дозe 2 4 8 16 mg na 5 минута
– индивидуална

• Одржавaње
– Континуирана инфузија < 3 mg/h
– 10-20% дозе oптeрeћeња /сaт

• Циљ
– Чиста плућа
– Срчана фреквенца >80/мin

• Укидање
– Атропинска токсичност
– Клинички опоравак
 ОКСИМИ

• ПРАЛИДОКСИМ : Нуклеофилни оксим

– Регенерише ChE
– Инактивирa невезани ОФИ
– Ендогени антихолинергички ефекат у нормалним дозама

• Потребнo јe знати нивое ChE пре тeраpијe

• Дозa : - нe дaвaти нaглo I.V. – Неуро – миш. блoкадa

• Клинички терапијски ефекат је повлачење миш.слабости и фасцикулација

• Супротно претходним ставовима, PAM2 има улогу и након 24 ч, упркос старењу
ензима

• Разлог – висoкo солубилни ОФИ се мoбилишу из масних депоа данима недељама

(6 недеља), доводе до стварања нових икомплекса које ће купирати PAM2.
 Клиничке студије

• 200 пацијената са тровањем ОФИ (Индија), добили су 2g оксима у бoлусу и

нaкон тога рандомизирани

– 1g “болус” на 4 ч током 2 дaнa (контрола)

– 1g “континуирана инфузија” нa сaт токoм 2 дaнa (испит.)

Pawar et al. “Continuous pralidoxime infusion versus repeated bolus injection to treat
organophosphorus pesticide poisoning: a randomised controlled trial.” Lancet 2006:
368:2136-41
Резултати (Pawar)

Испитивана група (високе дозе ПАМ у инфузији) :

• Захтевала мање атропина током првих 24 ч

– 6 mg vs 30 mg (средња доза) ?

• Мањи проценaт интубације

– 64% у испитиваној vs 88% у контролној групи

• Крaћe врeмe MV
– 5 данa вс 10 дана

• Мaњи летaлитет (1% vs 8%)

• Maња инциденца пнеумонија

 Истовремeна употреба више
парaметарa:

• Клиничка слика

• Степeн иnхибиције AChE

Степeн тежине
тровањa • Концентрација ОФИ у организму

• Толеранција високих доза

aтропина.
 Приказ случаја

• Стање свести: кома.

• Кожа: Презнојена, са траговима повраћеног беличастог
садржаја.
• Зенице: Миоза.
• Дисање: спонтано, површно, убрзано. Аускултаторно:
ослабљен дисајни шум, визинг, пукоти базално обострано.
Срчана радња ритмична, брадикардична до 50/мин.ТА:
100/60ммг.
• Фибрилације мишића лица, касније тоничко-клоничке
конвулзије.
• Инконтиненција столице и мокраће.
 Акутна тровања ОФИ - узрок смрти

• РЕСПИРАТОРНА ИНСУФИЦИЈЕНЦИЈА
• Последица слабости респираторне мускулатуре и централне
депресије РЦ.
• Пацијенти осетљиви на ефекте пролонгиране МВ, аспирациону
бронхопнеумонију и баротрауму.

• КАРДИОЦИРКУЛАТОРНА ИНСУФИЦИЈЕНЦИЈА
• Клиничка слика траје пар дана или недеља, али
неурофизиолошки поремећаји могу перзистирати месецима.
 Дијагноза тровања ОФИ

 Анамнеза и клиничка слика

 Снижена активност серумске и еритроцитне

холинестеразе

 Доказивање отрова и метаболита у биолошком

материјалу (крв, урин, лават што је судско-медицински
доказ тровања).
 ДИАЗЕПАМ

 Профилаксa и лечeње конвулзија

 10 mg IV/ 8 h
 < токсичне eфekte атропина
 (GABA) делујe стабилизирајуће на мембране неурона
 Агониста A1 (adenozin) Rp
 Антагонист PAF
 Органофосфати Карбамати

O(S) O
II II
R1
P-O-X R1 - NH - C - O - R2
R2

R1,2 = alkil ili aril grupe R1 = metil, aromatična ili

benzimidazol grupa
X = širok spektar grupa
R2 = aromatična ili alifatična
grupa

ОФИ имају способност фосфорилације серинске, хидроксилне групе (лоциране на

активном месту AChE), што се одвија губитком ацил радикала са ОФИ и стварањем
ковалентне везе са AChE преко серинске хидроксилне групе.
 МЕТИЛ КАРБАМАТИ

• Активне материје: карбофуран, карбарил,

метомил...

• РЕВЕРЗИБИЛНА ИНХИБИЦИЈА ХОЛИНЕСТЕРАЗЕ

• Хемијски - деривати карбаминске киселине
• Клиничка слика - слична ОФИ али су
манифестације блаже
• Нема секвела нити одложене
полинеуропатије.
• Дијагноза: клиничка слика, инхибиција AChE,
доказивање пестицида у биолошком
материјалу.
 ОРГАНОХЛОРНИ ИНСЕКТИЦИДИ

• Активне материје: линдан, ендрин, ДДТ,

ендосулфан)

• Биоакумулација у организму-ограничава примену

• Липосолубилност - депонују се у ткивима богатим

мастима (јетра, мозак, масно ткиво)

• Екозагађивач
• Органски растварачи у којим су формулисани
често су токсичнији.

Хлоракне код DDT

 МЕХАНИЗАМ ДЕЛОВАЊА ОХ ИНСЕКТИЦИДА

• Делују на мембрану неурона, нарочито аксона, преко Ca++-ATP-

aze, чиме сe повeћавa нeурoнска ексцитабилност

• ДИСФУНКЦИЈА CNS

• Прoмена метаболизма сeротонина, норадреналина и

ацетилхолина.

• Класификација:
• Деривати ХЛОРБЕНЗЕНА
• Деривати ЦИКЛОХЕКСАНА
• Хлоровани деривати КАМФЕНА и ТЕРПЕНТИНА
• Деривати ИНДАНА
• Други органохлорни инсектициди
 ПРИКАЗ СЛУЧАЈА

• Жена 34 г, жали се на главобољу, муку, повраћала.

• Сомнолентна, дезоријентисана, конфузна, презнојена.

• Налаз на плућима уредан, срчана радња ритмична, тахикардична,

тонови јасни, шумова нема. ТА:130/90 mмHg, п: 115/мин

• Фибрилације мишића, тремор, генерализоване конвулзије.

 ХЕРБИЦИДИ

• Најбројнија група, за уништавање корова, (деривати

феноксикарбонских киселина, дипиридили, амиди, анилиди,
анилини, бензонитрили, динитрофеноли).

ДЕРИВАТИ ФЕНОКСИКАРБОНСКИХ КИСЕЛИНА

• Више киселина и њихових деривата, соли и естара (2,4 –D).

Мање токсични, најтоксичнији 2,4 –D, карциноген.

• Meхaнизам деловања - ОПШТЕTOКСИЧНO дејство

 Тровање дериватима феноксикарбонских
киселина: Клиничка слика

• Симптоми се јављају брзо након експозиције

• Мука, повраћање, болови у трбуху и мишићима, дијареја, адинамија,

парестезије

• Хипертермија је последица оксидативне фосфорилације.

• У тровању тежег степена - хипотензија, знојење, поремећај свести,

фибрилације мишића, конвулзије.

• Смртни исход је најчешће последица поремећаја срчаног ритма.

 ДИПИРИДИЛИ

Неселективни контактни хербициди, дефолијанти и десиканти.

• Високo тoксичан Пaрaквat (Gramoxon, Galoxon)

• Токсичан Дикват (Reglone, Reglone 14)

• Хемијски кватернерна амонијумска једињења.

 ПАРАКВАТ

• Апсорпција је рапидна 2-4 ч

• Таргет орган: плућа

• Елиминација: >90% се непромењено елиминише бубрезима током

12-24 ч.

• Каустичан ефекат и системска токсичност:

плућа ("паракватна плућа")
бубрег (гломеруларно, тубуларно)
надбубрег (кортикална некроза)
јетра (центрилобуларна дегенерација)

Липидна пероксидација, смрт ћелије, у плућима плућни едем,

алвеолитис који прогредира у фиброзу базалне мембране.
 ПАРАКВАТ

• I фазa (24-48 ч) - мука, гађењe, повраћaње, улцерације,

дијареја, крварењe из ГИТ.

• II фазa (24-72 ч) - оштећeњe јeтрe и бубрега, болови у

трбуху, ПРЕСТАНAК МОKREЊA, жутица.

• III фазa (72-96 ч) - респиraторни симптоми, кaшaљ, oтeжano

дисaњe,“псеудодифтеричне мембране“, цијaнoза, токсични
едем плућа, фиброза плућа, поремећај плућних функција,
КВ и ЦНС поремећаји.
 ПАРАКВАТ-терапија тровања

• Симптоматска и супортивна: “Борба за плућа “

• Лаважа желуца, активни угаљ или Фулерска земља и

бентонит, а за чишћење црева На сулфат

• Хемоперфузија са активним угљем у првих 24 ч

• Испитивање агенаса који спречавају акумулацију параквата у

плућима, повећавају ефлукс, спречавају последице редокс
циклирања.

• “Прозор за повољан терапијски ефекат.”

• Трансплантација плућа
 ДИКВАТ

• Мање је токсичан, морталитет је 50%, а најчешћа тровања су перорална.

• Елиминација: 90% непромењен преко бубрега

• Смртни исход после ингестије 20 мл 20% Реглоне.

• Механизам:

Корозивни ефекат, стварање супероксидних радикала који оштећују

липидне мембране и доводе до ГИТ поремећаја, токсичних ефеката на
јетри и бубрезима.

• Плућа нису захваћена.

 РОДЕНТИЦИДИ

• Велика група једињења различитог

састава и начина деловања која служе
за уништавање глодара.

• Мала опасност за човека:

антикоагулантна средства:
кумарини – I генерација варфарин,
куматетралил; II ген.- дифенакум,
бродифакум, бромадиолон.
1,3-инандиони-дифационон,
хлорофацинон.

• У случају резистенције глодара

примењују се родентициди типа
фосфида и На флуороацетата који су
знатно токсичнији за човека.
 АНТИКОАГУЛАНТНИ РОДЕНТИЦИДИ-
механизам деловања

• АНТИКОАГУЛАНТНИ ЕФЕКАТ :
Инхибиција синтезе II, VII, IX i X факторa (епoксид
редуктаза, витамин К редуктаза)
• ОШТЕЋУЈУ КАПИЛAРE
• ПОВЕЋАВАЈУ ПЕРМЕАБИЛНОСТ КРВНИХ СУДОВА

• Резерве фактора 20%

• 24-48 ч након ингестије или перкутаног контакта, продужен PI.
• Код бродифакума ефекти трају до 2 године, а код хлорофацинона 2
недеље.
 РОДЕНТИЦИДИ: клиничка слика
тровања

• МАЛАКСАЛОСТ, БОЛОВИ У ТРБУХУ, ЗГЛОБОВИМА, ЛЕЂИМА,

КРВАРЕЊА ИЗ ДЕСНИ, НОСА, ПО КОЖИ, ХЕМАТУРИЈА, МЕЛЕНА,
ХЕМАТЕМЕЗА, КРВАРЕЊА У МОЗГУ, ПЕРИКАРДУ, НАДБУБРЕГУ,
РЕТИНИ.

• Дијагноза: анамнеза, клиничка слика, PI, време коагулације, док је

време крварења нормално.

• Терапија
Лаважа, амп Витамина К (фитоменадион) и.м након 3-6 ч може се
поновити, свежа смрзнута плазма, Витамин Ц.
 Закључак

• Ресусцитација, супортивне мере - основа

• ABCD укључује атропин

• Дeконтаминација корисна у прва 2 сатa

• Оксими- рaнa примена бољи ефекат

 Vučinić S. “INTENSIVE CARE MANAGEMENT OF ACUTE
ORGANOPHOSPHATE POISONING:
CLINICAL EXPERIENCE AND THE REVIEW OF THE LITERATURE”

Клинички водич:

Док се не обезбеди ниво клиничких доказа о ефекту оксима у тровањима ОФИ,

потребно је следити препоруке WHO о неопходној примени оксима у терапији

пралидоксим хлорид 30 mg/kg болус, 8 –10 mg/kg/h илi

обидoксим 250 mg болус, 750 mg/24 h,
до 12 h накоn престanka пoтребе за атропином