KARDIOTOKSIČNI EFEKAT

ONKOLOŠKIH TERAPIJSKIH
REŽIMA – ZAJEDNIČKA BRIGA
ONKOLOGA I KARDIOLOGA
MR SCI.MED ŽDRALE DR ZDRAVKO
INSTITUT ZA ONKOLOGIJU I RADIOLOGIJU SRBIJE
Uvod

 Maligne bolesti, nakon kardiovaskularnih,

predstavljaju najveći zdravstveni problem
savremene civilizacije
 Izrazit napredak na polju pronalaženja novih
onkoloških terapijskih režima (hemioterapija,
biološka terapija)
 Savremena terapija omogućava značajno
duže preživljavanje oboljelih od malignih bolesti
u odnosu na ranije
 Sa pozitivnim terapijskim efektom, javljaju se
neželjeni efekti
 Jedan od relativno čestih neželjenih efekata je
KARDIOTOKSIČNOST
 KARDIOTOKSIČNOST postaje jedna od ključnih
tema, te joj se kao neželjenom efektu daje sve
veći značaj
 Razlozi:
a) Napredak u pogledu rane dijagnoze malignih bolesti
(savremena oprema i tehnologija, kadar)
b) Primena savremenih terapija (hemoterapija, biološka
terapija)
c) PRODUŽENJE ŽIVOTNOG VEKA OBOLELIH OD MALIGNIH
BOLESTI
d) Mogućnost da se ispolje znaci: rane ili kasne
kardiotoksičnosti
 Otkriće antraciklina i početak njihove primene u
lečenju bolesnika od različitih malignih bolesti,
dovelo je do prvih zapažanja o oštećenju srca i
njegove funkcije
 Kardiotoksičnost je PRVI PUT uočena 1967.
godine, KOD DECE SA LEUKEMIJOM koja su
lečena DOXORUBICINOM.
 Izuzetna dinamika razvoja tehnike i tehnologije
te intenzivna edukacija lekara, dovela je do
unapređenja dijagnostičkih postupaka, kako u
kardiologiji, tako i u onkologiji
 Savremena dijagnostika u obe ove oblasti,
omogućila je da se otkrije sve više bolesnika,
koji istovremeno boluju i od maligne i od
kardiološke bolesti
 Područje ispitivanja kardiotoksičnosti je značajno
prošireno
 Potreba za stvaranjem nove oblasti medicine →
KARDIOONKOLOGIJA
 Internacionalno udruženje za kardioonkologiju (International Cardioncology
Society – ICOS) 2009. godine u Milanu (dve ustanove: Evropski institut za
onkologiju u Milanu; European Institute of Oncology, Milan i Memorial Sloan-
Kethering Cancer Center, New York)
 Prva internacionalna konferencija iz oblasti kardioonkologije (First
International Conference on Cancer and the Heart, MD Anderson Cancer
Center); Novembar 2010.
 Utemeljeni zaključci, da se u oblasti kardioonkologije osim, onkologa i
kardiologa, uključe, genetičari, radioterapeuti i onkološki hirurzi
 Cilj: onkološkim pacijentima obezbediti zadovoljavajući kvalitet života u toku
i nakon završetka onkološke terapije
Definicija kardiotoksičnosti

 Nacionalni institut za karcinom (NCI – National Cancer Institute):

toksičnost koja utiče na srce
Kardiotoksičnost postoji kad imamo neko od sledećih stanja:
 Kardiomiopatija u smislu smanjenja ejekcione frakcije leve komore
– LVEF, u odnosu na početnu manje ili jednako 5% uz prateće
simptome ili znake srčane slabosti
 Smanjenje LVEF više od 10% od početne bez pratećih simptoma ili
znakova srčane slabosti
 Simptomi povezani sa slabošću, insuficijencijom levog srca: S3
galop, tahikardija ili oba
 Nacionalni institut za karcinom je, za potrebe
uniformnog izveštavanja, dopunio kriterijume za
terminologiju neželjenih efekata (CTCAE – Common
Terminology Criteria for Adverse Events) (poslednja 4.
verzija uvela testiranje ehokardiografijom i
biomarkerima)
 Ovim kriterijumima je definisano oštećenje srčane
funkcije primenom hemioterapije
 PODELA KARDIOTOKSIČNOSTI:

PREMA VREMENU NA OSNOVU MEHANIZMA

ISPOLJAVANJA NASTANKA
PREMA VREMENU ISPOLJAVANJA:

a) AKUTNA KARDIOTOKSIČNOST: pojava oštećenja srčane funkcije u bilo kom

trenutku od aplikovanja terapije do 2 nedelje posle prestanka lečenja
Najčešće manifestacije: supraventrikularne i ventrikularne aritmije, pojava
abnormalnosti u komorskoj repolarizaciji, promene QT intervala, akutni
koronarni sindrom; miokarditis, perikarditis
b) SUBAKUTNA KARDIOTOSKIČNOST: ispoljava se do 4 nedelje, nakon aplikacije
hemioterapije
Najčešće se manifestuje: KARDIJALNI EDEM i reverzibilna disfunkcija miokarda
leve komore
c) HRONIČNA (KASNA) KARDIOTOKSIČNOST (2 podtipa – na osnovu vremena
pojave simptoma):
• PRVI PODTIP – u roku od godinu dana nakon prestanka hemioterapije
• DRUGI PODTIP – javlja se nakon duže od jedne godine od završetka aplikacije HT,
najčešći znak hronične kardiotoskičnosti: asimptomatska sistolna disfunkcija leve
komore – teška kongestivna kardiomiopatija
PREMA MEHANIZMU NASTANKA

 U odnosu na mehanizam nastanka: 2 tipa

• Tip I (antraciklini i svi hemioterapeutici sa
kumulativnom kardiotoksičnošću): IREVERZIBILNOG
karaktera (elektronskim mikroskopom se vidi
oštećenje sarkomera i nekroza; povećan
kardiovaskularni mortalitet)
• Tip II (monoklonska antitela; trastuzumab): promene
su ultrastrukturalne i REVERZIBILNE (na pH nalazu
endomiokardne biopsije); NIJE POVEZAN sa
povećanim kardiovaskularnim martalitetom
FAKTORI RIZIKA za povećanu kardiološku toksičnost tokom
primene hemioterapeutika:
 Karakteristike leka: vrsta leka, doza, kumulativna doza,
raspored i način aplikacije, kombinacija sa drugim
kardiotoksičnim lekovima, udruženost sa radioterapijom
 Karakteristike bolesnika: godine starosti, prethodne
kardiovaskularne bolesti, prisustvo kardiovaskularnih
rizika
KAKO NASTAJE KARDIOTOKSIČNOST???
 Jedno od objašnjenja nastanka
kardiotoksičnosti je tzv. MULTIHIT HIPOTEZA
 Srce ima INTRINSIČKI regenarativni potencijal. Određeni
lekovi mogu da ga naruše, dejstvom na C-kit signalni
put (tirozin kinaza inhibitori)
 C-kit signalni put je presudan za funkcionisanje
hematopoeze, pigmentacije, fertiliteta, pokreta creva i
nekih delova nervnog sistema.
 Čak i malo oštećenje tog signalnog puta dovodi do:
• Oštećenja remodelovanja srčanog mišića
• Smanjenja endogenih kardijalnih progenitora – predispozicija
povećanom stres-indukovano oštećenju srca
NASTANAK kardiotoksičnosti: rezultat gubitka ravnoteže između oštećenja i
oporavka miokarda.

RAVNOTEŽA

KARDIJALNO KARDIJALNI
OŠTEĆENJE OPORAVAK

KARDIJALNI
APOPTOZA
PROGENITORI
AUTOFAGIJA VASKULOGENEZA
PROTEINOPATIJA MIOKARD FAKTORI RASTA
 Srčani mišić ima vrlo ograničenu sposobnost
proliferacije ćelija
 Kardiomiocit (osnovna funkcionalna sastavna ćelija) je
terminalno diferencirana i nesposobna za dalje podjele
Da li se može precizno prospektivno utvrditi koji će
bolesnici razviti KARDIOTOKSIČNOST:
 Po život opasnu NUSPOJAVU?
 Još uvek NE
Srce je FUNKCIONALNO PLURICELULARNI ORGAN (ne
samo kolekcija miokardiocita i fibroblasta???
 NEUREGULIN -1 – Erb B2 osovina u srcu (trastuzumabom
usloveljena kardiotoksičnost)
 Erb B2 polimorfizam – POVEĆANA SKLONOST ka
nastanku kardiotoksičnosti trastuzumaba
 MALA VJEROVATNOĆA o postojanju jednog
ZAJEDNIČKOG mehanizma dovoljnog da objasni
kardiotoksičnost kod svih hemioterapeutika
GENSKA MAPA: početak primene farmakogenetike u
oblasti kardioonkologije
 GRUPA GENA daje objašnjenje za mehanizam nastanka
doxorubicinom uslovljene kardiotoksičnosti
Postoje različite invazivne i neinvazivne dijagnostičke metode u cilju:
a) Detekcije bolesnika sa visokim rizikom za nastajanje kardiotoskičnosti
b) Za rano otrkivanje već nastale kardiotoksičnosti
Najvažnije su:
1. Ehokardiografija 7. Magnetna rezonanca
2. Merenje vrednosti biomarkera 8. Kateterizacija
3. Elektrokardiografija 9. Endomiokardna biopsija
4. Radiografija grudnog koša 10. Test opterećenja
5. Radionuklidna ventrikulografija-MUGA 11. Holter monitoring srčanog ritma
skeniranje
6. Kompjuterizovana tomografija
EHOKARDIOGRAFIJA ima dvostruku ulogu:
a) Skrining pre početka HT: otkrivanje visokorizičnih bolesnika
b) Praćenje bolesnika koji primaju HT
• Registrovanje ejekcione frakcije EFLV % (55-70%)
• Procena dijastolne disfunkcije (UVIJEK prethodi razvoju sistolne disfunkcije): odnos E/E’
E – rana brzina protoka kroz mitralnu valvulu
E’ – brzina kretanja mitralnog anulusa u ranoj fazi punjenja komore
• Indeks volumena leve pretkomore
• Indeks mase zida leve komore
• Odnos rane i kasne faze dijastolnog punjenja (E/A)
c) TKIVNI DOPLER – prati se brzina i smjer kretanja pojedinih
segmenata lijeve komore u raziličitim fazama srčanog
ciklusa
d) STRAIN i STRAIN RATE – mjeri se deformabilnost pojedinih
segmenata miokarda
e) SPECKLE TRACKING – prati stepen deformacije
miokarda u svim pravcima
Serumski biomarkeri u detekciji kardiotoksičnosti
Najčešće korišćeni:
• NATRIURETSKI PEPTIDI
• TROPONIN
 NATRIURETSKI PEPTIDI daju značajne informacije na polju
dijagnostike i prognoze raznih bolesti
akutni koronarni sindrom
 Najznačajnije na polju:
kongestivna srčana slabost
 Porodicu natriuretskih peptida čine:
• ANP (pretkomorski-atrial natriuretic peptid)
• BNP (brain natriuretic peptid) sintetiše se u
miokardnim ćelijama
• CNP (C-type natriuretic peptid) sintetiše se u
endotelu
• URODILATIN – bubrežni natriuretski peptid
 Neaktivni aminoterminalni
fragment (NT-proBNP)
Prohormon
(proBNP)
Biološki aktivan hormon
BNP (COOH – terminalni pro BNP)
 NAPETOST I ISTEZANJE ZIDA LEVE KOMORE
 Sinteza IRNK – uključena u stvaranje BNP
 Promene nivoa BNP – reakcija na oštećenje i lokalni
mehanički stres komorskih miocita
 OPŠTI HEMODINAMSKI PARAMETRI OSTANU NEPROMENJENI!!!
 OPREZ! OVO hemioterapeut i kardiolog, odnosno
kardioonkolog moraju imati na UMU, radi mogućnosti
PREVENTIVNOG KARDIOPROTEKTIVNOG DELOVANJA!
 BNP i NT-proBNP su nezavisni prediktori povišenog
enddijastolnog pritiska leve komore
• Poluživot NT-proBNP je 120 minuta – značajne
hemodinamske promjene mogu se odraziti svakih 12h
• Poluživot BNP je 22 minuta – test odražava promjene na
svaka 2 sata
• POSEBAN ZNAČAJ serumske vrednosti BNP je dif.dg.
kardijalne od dispnejne plućnog porjekla
 Nivo BNP zavisi od godina života
 Referentne vrijednosti prilagođene uzrastu
 Normalne vrednosti – BNP < 100 pg/ml; NT-proBNP
< 125 pg/ml
 DOBIVANJE NORMALNIH VREDNOSTI – velika
vjerovatnoća da nema disfunkcije lijeve komore
 Diretna povezanost nivoa natriuretskih peptida i
kardijalne disfunkcije
 Istraživanje SANDRI i saradnika: bolesnici sa
raznim malignitetima koji su primali agresivnu HT
– kod 33% povišene vrednosti proBNP – praćene
kasnijim smanjenjem EFLV sa 63% na 45%
DIJAGNOSTIČKA PRIMJENA BNP – VAŽNO
OGRANIČENJE!!!
 Iako specifične za dekompenzovanu srčanu slabost,
NE ISKLJUČUJE POSTOJANJE drugih oboljenja:
• Pneumonija
• Bubrežna insuficijencija
• Komplikacije šećerne bolesti
• Sepsa
Važeće smjernice Evropskog kardiološkog društva, Američkog koledža za kardiologiju i Američkog
kardiološkog udruženja:
 Stadardni biomarkeri za detekciju oštećenja miokarda i dijagnozu infarkta miokarda su troponini cTnT i
cTnI.
 Snažna prognostička vrijednost za mortalitet bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom bez ST
elevacije
 Povišeni troponin se koristi u dijagnostici akutnog koronarnog sindroma ali i:
a) Kod akutne i hronične insuficijencije srca
b) Miokarditisa
c) Plućne tromboembolije
d) Cerebrovaskularnog insulta
e) Septičnom šoku
f) Bubrežnoj insuficijenciji
 VEOMA VAŽNA ULOGA TROPONINA u proceni
kardiotoksičnosti:
• Cardinale i saradnici – povišene vrijednosti troponina →
povećana incidenca kardijalnih komplikacija → naknadno
smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (bolesnici koji su
primali visokodozne hemioterapije)
 OSTALE DIJAGNOSTIČKE METODE U DETEKCIJI KARDIOTOKSIČNOSTI:
• Elektrokardiografija (EKG)
• Radionuklidna ventrikulografija (RNV) ili MUGA scan – Multiple Gated Acquisition Scan
• Magnetna rezonanca (MR) srca
• SPECT – Singl foton.emisiona kompjuterizovana tomografija
• PET – Pozitron emisiona tomografija
• Kompjuterizovana tomografija (CT)
• Kateterizacija srca i endomiokardna biopsija
• Test opterećenja
• Holter - monitoring
 Najčešći kardiovaskularni toksični efekti:
a) Srčana insuficijencija
b) Ishemijska bolest srca
c) Arterijska hipertenzija
d) Venski tromboembolizam
e) Bradikardija
f) Produženje QT intervala
g) Atrijalna fibrilacija
Srčana insuficijencija doxorubicin; epirubicin, ciklofosfamid, docetaxel,
bevacizumab, bortezomib
Ishemijska bolest srca Kapecitabin; fluorouracil; paclitaxel; docetaxel;
bevacizumab; erlotinib, sorafenib
Arterijska hipertenzija Bevacizumab; cisplatin; sorafenib; sunitinib
Tromboembolizam Cisplatin; vinorelbin; talidomid; vorinostat; erlotinib
Bradikardija Talidomid; paclitaxel
Produženje QT intervala Vorinostat; arsenictrioxid; dasatinib; lapatinib
Atrijalna fibrilacija Ifosfamid; gemcitabin; cisplatin; melfalan;
docetaxel; fluorouracil; etopozid
 Osnovne postulate za lečenje kardiotoksičnosti postavili
su:
a) Američko udruženje za srce (American Heart
Association – AHA)
b) Američki koledž za kardiologiju(American College of
Cardiology)
c) Evropsko udruženje za medikalnu onkologiju (European
Society for Medical Oncology – ESMO)
 Ovi postulati u terapiji kardiotoksičnosti
uzrokovane hemioterapijom ali i ostalim
onkološkim terapijskim režimima, preporučuju,
pre svih dve grupe lekova:
• ACE inhibitori
• Beta blokatori
 Postoji veliki broj studija koje dokazuju značaj primjene
AC inhibitora i beta blokatora u prevenciji i liječenju
kardiotoksičnih efekata hemioterapije, pre svega
srčane insuficijencije:
• Cardinale i saradnici (2006., Enalapril) → bolesnici od različitih
maligniteta → visokodozna HT → kontinuirana primjena
Enalaprila → statistički značajno manje oštećenje sistolne
funkcije lijeve komore
 Cardinale i saradnici 2010.godine ispituju grupu simptomatskih i
asimptomatskih bolesnika, lečenih antraciklinima zbog
maligniteta različitih lokalizacija, a koji su posledično oboljeli od
antraciklinima indukovane kardiomiopatije
 Kriteriji uključivanja pacijenata: dokazano smanjena EFLV < 45%
 Primarni cilj: odgovor LVEF na kardiološku terapiju enalaprilom i
karvedilolom
 Rezultati: kod bolesnika NYHA 1 ili 2 oporavak srčane funkcije u
periodu kraćem od 6 mjeseci.
PREPORUKE

 OBAVEZNA EVALUACIJA KARDIJALNOG STATUSA KOD BOLESNIKA PRIJE LIJEČENJA

potencijalno kardiotoksičnim antitumorskim lijekovima, koja obuhvata:
• Fizikalni pregled
• Mjerenje vitalnih parametara
• Elektrokardiografija
• Bazični ehokardiogram
• Serumski biomarkeri (BNP i Troponin); posebno za bolesnike koji imaju faktore rizika ili KV
komorbiditete
• Određivanje faktora rizika (postojanje ishemijske bolesti srca, arterijske hipertenzije,
šećerne bolesti i gojaznosti, pušački status)
• SAVETUJE SE DAVANJE HT KOD EF > 50%
PREPORUKE

 OBAVEZNA EVALUACIJA KARDIJALNOG STATUSA BOLESNIKA U TOKU I NAKON

LIJEČENJA POTENCIJALNO KARDIOTOKSIČNIM ANTITUMORSKIM LIJEKOVIMA:
• mjerenje serumskih biomarkera kardiotoksičnosti (posebno kod
kardiotoksičnosti tipa I)
• eho srca: EFLV pad veći od 15% u odnosu na početnu vrijednost → prekid
terapije → kontrola za tri nedelje
• Pad vrijednosti EFLV ispod 40% → razmotriti prekid liječenja.
• Kontrolni eho pregledi srca na 3, 6 i 12 meseci od završetka TH (čak i kod
asimptomatskih bolesnika)
• Kod primjene antraciklinskih preparata i 10 godina nakon završetka TH
ZAKLJUČCI

 Sve je veći značaj kardioonkologije kao zasebne grane medicine zbog:

1) Veliki broj bolesnika koji primaju potencijalno kardiotoksične antitumorske
lijekove
2) Primarni cilj: rana identifikacija bolesnika od malignih bolesti različitih
lokalizacija, a koji su podvrgnuti liječenju potencijalno kardiotoksičnim
antitumorskim lijekovima (antraciklini, taxani, monoklonska antitela, TK
inhibitori)
3) Rana identifikacija omogućava:
a) Pravovremeno uvođenje kardioprotektivnih lijekova (pre svih, AC inhibitora i beta
blokatora)
b) Razvoj individualizovanih terapijskih strategija i intervencija kod bolesnika sa
karcinomom
PORUKA

 ONKOLOZI MORAJU BITI POTPUNO SVIJESNI RIZIKA

KARDIOVASKULARNIH KOMPLIKACIJA U TOKU PRIMJENE
ANTITUMORSK TERAPIJE, A KARDIOLOZI MORAJU BITI
SPREMNI DA POMOGNU ONKOLOZIMA U PREVENCIJI I
TERAPIJI NEŽELJENIH KOMPLIKACIJA.
REFERENCE

 Cardinale D, Colombo A, Sandri MT et al. Prevention of high-dose chemotherapyinduced

cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition.
Circulation. 2006;114(23):2474-81.
 Kalay N, Basar E. Ozdogru I et al. Protective effects of carvedilol against
antracyclines.induced cardiomyopathy. J Am CollCardiol 2006;48;2258-62.
 Curigliano G, Cardinal D, Suter T, Plataniotis G, de AzambujaE , Sandri M. T at al,
Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy:
ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol 2012;23(7):155–66.
 Cardinale D, Sandri MT, Colombo A et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk
stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation
2004;109(22):2749–54.
 Yeh E et al, Cardiovascular Complications of Cancer Therapy,Incidence, Pathogenesis,
Diagnosis, and Management, Journal of The American College of Cardiology, 2009;
53:2231-47.
REFERENCE

 Wouters KA, Kremer LC, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Protecting against
anthracycline-induced myocardial damage: a review of the most promising
strategies Br J Haematol 2005;131:561-78.
 Morandi P, Ruffini PA, Benvenuto GM, Raimondi R, Fosser V. Cardiac toxicity of
high- dose chemotherapy Bone Marrow Transplant 2005;35:323-34.
 Chen MH, Kerkela R, Force T. Mechanisms of cardiac dysfunction associated
with tyrosine kinase inhibitor cancer therapeutics Circulation 2008;118:84-95.
 Alexander J, Dainiak N, Berger HJ, et al. Serial assessment of doxorubicin
cardiotoxicity with quantitative radionuclide angiocardiography N Engl J Med
1979;300:278-83.
 Ganz WI, Sridhar KS, Ganz SS, Gonzalez R, Chakko S, Serafini A. Review of tests
for monitoring doxorubicin-induced cardiomyopathy Oncology 1996;53:461-70.
HVALA NA PAŽNJI