PSORIASIS

CRÓNICA EN
PLACAS

Selección y evaluación de los

nuevos tratamientos biológicos
Julio Álvarez, Lorena Sanz, Alberto Touza
Tutor: Dr. Antonio Carcas
PSORIASIS: introducción
 Enfermedad inflamatoria crónica, curso en
brotes, gran variabilidad.
 1- 2 % de la población, pico 20-30 años.
 Etiología desconocida, multifactorial.
(infeccion,farmacos,clima,traumatismos…)
 Patogenia: infiltrado inflamatorio linf-TH+,
acortamiento del ciclo celular (4d),
engrosamiento epidérmico.
PSORIASIS: formas clínicas(I)
 Psoriasis vulgar o en placas
 Psoriasis en gotas
 Psoriais invertida
 Psoriasis ungueal
 Psoriais pustulosa
 Eritrodermia psoriasica
PSORIASIS: formas clínicas (II)
Psoriasis en placas
PSORIASIS: formas clínicas (II)
 Psoriasis en placas
PSORIASIS: formas clínicas (II)
 Psoriasis en gotas
PSORIASIS: formas clínicas (II)
 Psoriasis pustulosa
PSORIASIS: formas clínicas (II)
 Eritrodermia psoriasica
PSORIASIS: tratamiento
 TÓPICO: ( formas leves)
-- Emolientes y queratolíticos.
-- Alquitranes.
-- Corticoides.
-- Analógos vit-D.
-- Retinoides tópicos

 SISTÉMICO: ( formas moderadas y graves)

-- Fototerapia: UVB y PUVA
-- Retinoides orales ( acitetrin)
-- Inmunosupresores: MTX, ciclosporina A,…
ESCALAS DE VALORACIÓN
 PASI: (psoriasis area and severity index)
rango (0 -72)
 PASI%: (percentage improvement from
baseline)
 BSA: (body surface area)
 DLQI: (dermatology life quality index)
rango (0- 30)
 ESCALAS DE VALORACIÓN
Table 1. Sample questions from the Dermatology Life Quality Index (DLQI) and the Dermatology
Quality of Life Scales (DQOLS)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
DLQI (referring to the previous 7 days)
 How itchy, sore, painful, or stinging has your skin been?
 How embarrassed or self-conscious have you been because of your skin?
 How much has your skin influenced the clothes you wear?
 How much of a problem has the treatment for your skin been, for example, by making your home
messy, or by taking up time?
 How much has your skin affected any social or leisure activities?
 How much has your skin created problems with your partner or any of your close friends or
relatives?
 How much has your skin caused any sexual difficulties?
DQOLS
 To what extent do you feel as follows about your skin disease: embarrassed, ashamed, depressed,
distressed, suicidal, self-conscious, short-tempered,
 lack of hope, isolated, lack of understanding from others, dependent, anxious, or frustrated?
 To what extent do you worry about the following: appearance, what others think, reactions of
others, and long-term effects?
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

2004 British Association of Dermatologists, British Journal of Dermatology, 150

CRITERIOS DE SELECCIÓN

Eligibility criteria
 To be considered eligible for treatment, patients must have severe disease as defined in (a) and fulfil one of
the clinical categories outlined in (b):

(a)Severe disease is defined as a PASI score of 10 or more (or a BSA of 10% or greater
where PASI is not applicable) and a DLQI>10.
Disease should have been severe for 6 months, resistant to treatment and the patient should be a candidate for
systemic therapy.
In exceptional circumstances (for example, disabling acral disease), patients with severe disease may fall outside
this definition but may be considered for treatment. (Strength of recommendation, level of evidence 3).
AND
(b) fulfil at least one of the following clinical categories (Strength of recommendation B, level of
evidence 1++ and formal consensus):
(i) have developed or are at higher than average risk of developing clinically important drug-related toxicity
and where alternative standard therapy a cannot be used
(ii) are or have become intolerant to or cannot receive standard systemic therapy
(iii) are or have become unresponsive to standard therapy
(iv) have disease that is only controlled by repeated inpatient management
(v) have significant, coexistent, unrelated comorbidity which precludes use of systemic agents such as
ciclosporin or methotrexate
(vi) have severe, unstable, life-threatening disease (erythrodermic or pustular psoriasis)
(vii) have psoriatic arthritis fulfilling the British Society for Rheumatology (BSR) eligibility criteria for treatment
with anti-TNF agents,11 in association with skin disease

2005 British Association of Dermatologists •British Journal of Dermatology 2005 153

EFICACIA
 1. ¿Cuál es la eficacia de etanercept,
infliximab y efalizumab en el tratamiento
de la psoriasis en placas moderada o
grave?
 ¿Estos fármacos son más eficaces que
otros tratamientos sistémicos?
 ¿Cuál de ellos es más eficaz?
Mecanismos de acción
Características de los estudios
 Tipos de Estudios:
-Ensayos clínicos randomizados doble ciego.
-Revisiones Sistemáticas.
 Pacientes Incluidos:
-Psoriasis crónica en placas moderada-severa:
PASI>10, DLQI>10.
-Fracaso de otros tratamientos sistémicos o
contraindicación de los mismos.
 Variable de Medida: PASI 75 y DLQI
 Tiempo de seguimiento: 12-24 semanas.
Infliximab

66%

88%

CHE/CRD Technology Assessment Group

Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis.
National Institute for Clinical Excellence
Eficacia Infliximab

Sustained Benefits of Infliximab Therapy for Dermatologic and

Articular Manifestations of Psoriatic Arthritis. ARTHRITIS & RHEUMATISM
Vol. 52, No. 4, April 2005, pp 1227–1236.
Infliximab

35% 50%

In.iximab treatment results in signi.cant improvement in the quality of life of

patients with severe psoriasis: a double-blind placebo-controlled trial.
Feldmann, S.R. et al. British Association of Dermatologists • British Journal of
Dermatology 2005 152, pp954–960
Eficacia Infliximab
 Es eficaz en el tratamiento.
 La eficacia se mantiene al menos 50 semanas
(Diferente nivel de evidencia de las conclusiones)
 La respuesta no disminuye si el tratamiento es
mantenido.
 Pueder ser administrado en combinación con otros
tratamientos pero su eficacia no está establecida.
 Puede ser util en el tratamiento de la Psoriasis Artritis
Etanercept
Etanercept as Monotherapy
in Patients with Psoriasis
Craig L. Leonardi, M.D., et al. N Engl J Med
2003;349:2014-22.
Etanercept

31%

46%

CHE/CRD Technology Assessment Group

Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis
National Institute for Clinical Excellence
Etanercept

CHE/CRD Technology Assessment Group

Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis.
National Institute for Clinical Excellence
Conclusiones Etanercept
 Hay buenas pruebas de su eficacia.
 La respuesta al tratamiento se mantiene
durante al menos 24 semanas.
 Tratamientos a largo plazo no hay datos
 Pauta: 1º 25mg s.c. y si no responde 50mg.
Efalizumab

31%

22%

CHE/CRD Technology Assessment Group

Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis.
National Institute for Clinical Excellence
Conclusiones Efalizumab
 Hay buenas pruebas sobre su eficacia en
P.C.P moderada severa subsidiaria de
tratamiento sistémico
 No se ha estudiado el mantenimiento de la
respuesta más allá de las doce semanas de
tratamiento.
Otros Tratamientos
Cilcosporin
vs.
Placebo

CHE/CRD Technology Assessment Group

Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis.
National Institute for Clinical Excellence
Otros Tratamientos

CHE/CRD Technology Assessment Group

Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis.
National Institute for Clinical Excellence
Eficacia Comparada de los Diferentes
Tratamientos
Conclusiones
 Los tres fármacos son eficaces frente a Placebo en
el tratamiento de la Psoriasis Crónica en Placas
moderada-severa.
 En orden de Eficacia:
1. Infliximab
2. Etanercept
3. Efalizumab
 Eficacia Dosis dependiente.
 Parece que pueden ser beneficiosos a corto y
medio plazo pero faltan estudios a largo plazo.
 La eficacia de estos fármacos es comparable a la de
los tratamientos sistémicos existentes pero no
existen comparaciones directas.
RIESGOS DE LA
TERAPIA
BIOLÓGICA
TRATAMIENTOS ANTI-TNF
INTRODUCCIÓN

- Frecuencia similar en ambos grupos

- Son más frecuentes los efectos adversos menos graves

- 56% Pacientes con Etanercept 25mg tuvieron uno o más eventos

adversos frente a un 51% Pacientes que recibieron placebo RR = 1,1.

- 1% (6/415) Pacientes con Etanercept tuvieron un efecto adverso

grave frente a un 1% 4/414 con Placebo RR= 1,5

- Abandono por eventos adversos RR= 0,9 en beneficio de

Etanercept
 REACCIONES ADVERSAS COMUNES ANTI-
TNF:

REACCIONES ALÉRGICAS (La más frecuente)

- En el lugar de inyección 10-20% (duran 2-3 días, resolución espontánea).

- Durante la infusión (Infliximab) 20% . No suelen ser graves.

INFECCIONES (No existe mucha información )

- No superiores al tratamiento con placebo.

- Mayor riesgo si tratamiento concomitante con inmunosupresores y VIH+

- Infecciones por Listeria : Sepsis (mayor riesgo con infliximab).

TIPOS DE INFECCIONES MÁS FRECUENTES

Mark, et al Biologicis in combination with non Biologics: efficaci and safety.

Dermatologic Therapy, 2004
TUBERCULOSIS

70 casos en 147.000 pacientes (la mayoría debidos a reactivación)

- 48 de ellos al inicio del tratamiento.

- 35 enfermedad extrapulmonar
- 4 muertes

Riesgo con Infliximab X 6 respecto a placebo

Menor riesgo

- En monoterapia
- Con Etanercept: solo 9 casos reportados a la FDA.
Tiempo desde inicio de Infliximab hasta diagnóstico
de TBC
Braun et al Tuberculosis associated with Infliximab. NEJM
2001
PROFILAXIS TBC.
PAUTAS DE ACTUACIÓN EN TBC ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO ANTI-TNF

C.H. Smith et al. Biological interventions for Psoriasis British Jounal of Dermatology 2005.
 Otras reacciones adversas menos frecuentes
pero más graves (I)

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
- Evitar si Insuficiencia cardíaca grado III-IV NYHA
- En grado I-II valorar muy bien la relación B-R.

NEOPLASIAS

- No se ha objetivado aumento de la incidencia

- Excepto si han recibido PUVA previamente. Incremento de neoplasis cutáneas.

- El hecho de padecer psoriasis incrementa el riesgo de padecer una

neoplasia de órganos sólidos (RR=1,3-1,78). sucesivas exposiciones a UV.
 Otras reacciones adversas menos frecuentes
pero más graves (II)

ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS

- No si existe historia de enfermedad desmielinizante o neuritis óptica.

ANAs Y SÍNDROMES LUPUS-LIKE

-En relación con el tratamiento. La retirada del tratamiento resuelve el cuadro.

HEPATITIS
- 35 casos con Infliximab. (notificación espontánea)

- Suspensión del tratamiento si ictericia y/o las enzimas hepáticas > de X 5

-Si Infección activa por VHB: Antivirales antes del inicio.

EJEMPLOS: INFLIXIMAB
 EJEMPLOS: ETANERCEPT

Buena tolerancia tanto en ciclos cortos como largos de tratamiento.

Gottilieb et al. Etanercept as Monoterapy in Patients with Psoriasis NEJM 2003

 EFALIZUMAB
INTRODUCCIÓN

- Buena tolerancia.

- No existe evidencia de aumento de infecciones ni de aumento del riesgo de

aparición de neoplasias.

-De elección si : - enfermedad desmielinizante

- alto riesgo deTBC latente.

- Problema: NO existen datos de seguridad más allá de 12 semanas. Se

necesitan estudios postcomercialización
Leonardi J Am Acad Dermatol, 2003
Praiser et al. A novel Targeted T-Cell Modulator, Efalizumab, for Plaque
Psoriasis. NEJM 2003
 EFECTOS ADVERSOS

SÍNDROMES INFLUENZA-LIKE (los más frecuentes)

- Primeras semanas de tratamiento Resolución en 3-4 semanas.

TROMBOCITOPENIA
- 1/500-1000 pacientes. Monitorización del recuento plaquetario.

REACCIONES CUTÁNEAS (autolimitada)

- Erupción pruriginosa seMS 4-10 . simula placas (no confundir).

REBROTES DE PSORIASIS
-Más frecuente en no respondedores y después de la suspensión.

- Puede aparecer cualquier tipo de psoriasis

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA RECIBIR TERAPIA
BIOLÓGICA:

- Embarazo o lactancia.

- Infecciones activas.

- TBC latente. (solo para anti-TNF)

- Estados malignos o premalignos. Excluyendo:

- Cáncer de piel no melanoma correctamente tratado.
- Neoplasias diagny trat hace más de 10años.

- Enfermedad desmielinizante (solo para anti-TNF).

- Insuficiencia cardíaca congestiva (III-IV) (solo para anti-TNF)

- Contraindicaciones relativas:
- PUVA (más de 200 ciclos)
- VIH o SIDA.
- VHC o VHB
 PAUTAS RECOMENDADAS ANTES DE INICIAR EL
TRATAMIENTO
- Exploración dermatológica (PASI y DLQI): antes, a los 3 meses y después cada 6 meses.

- Exploración general: si se plantea utilzación de Anti-TNF descartar:

- Desmielinización.
- Insuficiciencia cardícaca
- Neoplasias (incluyendo las dermatológicas)
- Descartar TBC latente.
- Análisis de sangre:
- Recuento - Efalizumab: mensual los 3 primeros meses y después cada 3.
- Anti TNF: mensual lo 3 primeros meses y después cada 6.
- Crea, Urea, Electrolitos, función hepática: cada 3 m y luego cada 6.
- VHB y VHC: antes de iniciar el tratamiento.
- VIH: considerar en pacientes de riesgo.
- Autoanticuerpos (ANAs, Anti DNAs): antes de iniciar el tratamiento.

- Análisis de orina: antes de iniciar, al 3er mes y luego cada 6 meses

- Rx tórax antes de iniciar el tratamiento.

Adaptado de C.H. Smith et al. Biological interventions for Psoriasis BJD 2005.
 ¿ DEBEN TRATARSE
TODOS LOS PACIENTES
CON TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS?
Indicaciones. Beneficio/ riesgo

 Sólo debemos tratar a los pacientes adultos con

psoriasis crónica en placas moderada o severa, que
no han respondido, desarrollado intolerancia o está
contraindicado la terapia sistémica.
( incluyendo MTX, ciclosporina A y PUVA)

 Duración de la terapia 12 semanas.

 Valorar los efectos secundarios y la toxicidad.

EMEA 2004
Conclusiones. Beneficio/ riesgo (II)
 Poca experiencia en la práctica clínica
 No existen grandes estudios de seguridad y eficacia
a largo plazo
 Si existen datos de sus beneficios a corto plazo
como alternativa a terapia sistémica.
 Importante monitorización, educación sanitaria,
recursos de enfermería.
 Por todo esto, no deben ser recomendados en todos
los pacientes.
 Nunca serán tratamientos de 1º linea.

2005 British Association of Dermatologists •British Journal of Dermatology 2005 153

¿Cuál es la relación coste-eficacia
de los nuevos tratamientos para la
psoriasis?
COMPARACIÓN DE COSTES
ANUALES

 Revisión sistemática de artículos 3386

 16 estudios cumplen criterios (edad,

duración,dosis,tamaño de muestra,..)

 Comparan coste-eficacia de UVB, PUVA, acitetrin,

MTX, ciclosporina, etanercept, infliximab, efalizumab.

 PASI Y PASI%
CALCULO DE LOS COSTES

Cost-effective= total annualized costs/PASI%

QALY= incremental costs per quality- adjusted life

year.
Table 1. Summary of Symptom Improvement by PASI

Treatment Study Specified Dose of Active Treatment Sample Size PASI%

Broadband UV-B Ramsay[41] 3×/wk for 12 wk 164 80.1

Woo[42] 3×/wk for 7 wk 50 83.7

Walters[43] 3×/wk for 6 wk 11 47.0

Narrowband UV-B Walters[43] 3×/wk for 6 wk 11 73.0

PUV-A Caca-Biljanovska[55] 4×/wk for 6 wk, then 2×/wk for 2 wk 40 92.9

Torras[56] 3×/wk for 10 wk 113 61.1

Acitretin Gollnick[57] 48.2 mg/d 145 60.4

Cyclosporine Ellis[58] 3 mg/kg/d 85 52.0

Reitamo[59] 1.5 mg/kg/d 149 33.4

Methotrexate Chladek[60] 7.5 mg/wk 24 58.4

15 mg/wk 24 71.6

Alefacept Lebwohl[23] 15 mg/wk 507 45.0

Efalizumab Gordon[24] 1 mg/kg/wk 556 52.0

Lebwohl[61] 1 mg/kg/wk 597 51.0

Etanercept Leonardi[62] 50 mg 2×/wk 652 64.2

Infliximab Chaudhari[63] 5 mg/kg at weeks 0, 2, and 6 33 82.8

UV-B* + acitretin Carlin[64] UV-B 5 - 7×/wk + acitretin 25 mg/d for 12 wk 17 80.7

PUV-A* + acitretin Lauharanta† Acitretin 40 mg/d for 2 wk, then acitretin 20 mg/d + PUV-A 3×/wk for 8 wk 34 97.3

Drug Benefit Trends. 2005;17(5):200-214

Table 2. Table 2. Annualized Costs of Medication/UV Treatment
Treatment Regimen Annual Cost of Therapy
Therapy Specified Active Assumed Maintenance Total
Broadband UV-B* 3×/wk for 12 wk[41] 2×/wk for 40 wk $4807
3×/wk for 7 wk[42] 2×/wk for 45 wk $4600
3×/wk for 6 wk[43] 2×/wk for 46 wk $4558

Narrowband UV-B* 3×/wk for 6 wk[43] 2×/wk for 46 wk $4558

PUV-A[86] 4×/wk for 6 wk, then 2×/wk for 2 1×/wk for 44 wk $3737
wk[55]
3×/wk for 10 wk[56] 1×/wk for 42 wk $3737
Acitretin 48.2 mg/d[57] Constant daily dose (two 25-mg tablets) $12,359

Cyclosporine 3 mg/kg/d[58] Constant daily dose (two 100-mg and one 25-mg tablets) $5019

1.5 mg/kg/d[59] Constant daily dose (one 100-mg and one 25-mg tablets) $2789

Methotrexate 7.5 mg/wk[60] Constant dose (single tablet) $595

15 mg/wk[60] Constant dose (single tablet) $1190

Alefacept 15 mg/wk[23] Two 12-week courses (single dose) $23,880

Efalizumab 1 mg/kg/wk[24] Constant dose (75 mg/wk, requiring 1 vial with 50 mg of $17,836
waste)

Etanercept 50 mg 2×/wk for 12 wk[62] 25 mg 2×/wk for 40 wk (1 vial contains 25 mg) $21,052

Infliximab 5 mg/kg at wk 0, 2, and 6[63] 375 mg every 8 wk for 46 wk (6 administrations), requiring $24,898
4 vials with 25 mg of waste

UV-B‡ + acitretin UV-B: 5 - 7×/wk for 12 wk; acitretin: UV-B 0.5×/wk,§ acitretin reduced to 25 mg (single tablet) $3792
25 mg/d for 12 wk[64] every other day for 40 wk

PUV-A + acitretin Acitretin: 40 mg/d (one 25-mg, one PUV-A 0.5×/wk§ + acitretin reduced to 25 mg every other $6773
10-mg, and half 10-mg tablets) for 2 day for 42 wk
wk, then 20 mg/d plus PUV-A 3×/wk
for 8 wk[65]

Drug Benefit Trends. 2005;17(5):200-214

Annualized Costs of Care, Efficacy, and Cost-Effectiveness

Annualized Costs of Care, $ Cost-Effectiveness, $

Cost/y, Cost/y,
Treatment Rx Del Mon AE Total PASI% PASI1 PASI50 PASI75

Methotrexate 7.5 mg 595 — 1188 — 1783 58.4 31 1526 2290

Methotrexate 15 mg 1190 — 1188 — 2378 71.6 33 1660 2491

PUV-A 3737 — 106 11 3854 92.9 41 2074 3111

3737 — 106 11 3854 61.1 63 3154 4731

Broadband UV-B + acitretin 25 mg 3792 — 618 54 4464 80.7 55 2766 4149

Broadband UV-B 4600 — 106 18 4724 83.7 56 2822 4233

4807 — 106 18 4931 80.1 62 3078 4617

4558 — 106 18 4682 47.0 100 4981 7472

Narrowband UV-B 4558 — 106 18 4682 73.0 64 3207 4811

PUV-A + acitretin 20 mg 6773 — 618 49 7440 97.3 76 3823 5735

Cyclosporine 3 mg/kg 5019 — 1794 138 6951 52.0 134 6683 10,025

Cyclosporine 1.5 mg/kg 2789 — 1794 138 4721 33.4 141 7067 10,600

Acitretin 50 mg 12,359 — 618 83 13,060 60.4 216 10,811 16,217

Infliximab 5 mg/kg 24,898 1422 116 — 26,436 82.8 319 15,964 23,946

Etanercept 50 mg 21,052 0 106 — 21,158 64.2 330 16,478 24,717

Efalizumab 1 mg/kg 17,836 0 163 — 17,999 52.0 346 17,307 25,960

Alefacept 15 mg IM 23,880 806 2412 — 27,098 45.0 602 30,109 45,163

Drug Benefit Trends. 2005;17(5):200-214

CONCLUSIONES (I)
 Los trastamientos más coste-efectivos son MTX,
PUVA y UVB, seguidos de ciclosporina y acitetrin.

 Tratamientos biológicos son menos coste-efectivos, y

mucho más caros.

 Infliximab tiene menos coste que etanercept y

efalizumab.

 3000-3500 euros cuesta tratar un paciente en

España con uno de estos fármacos.
CONCLUSIONES (II)
 Pacientes tienen un gran sufrimiento y
disminución de su calidad de vida. A pesar de
ser tóxicos y caros, pueden estar justificados.

 Tratamiento alternativo.

 Elección según seguridad, eficacia y coste.