FARMACOLOGÍA

CLÍNICA
The development and testing process required to bring a drug to market in the USA. Some of the requirements may be different for drugs used in life-
threatening diseases (see text).

Source: Introduction: The Nature of Drugs & Drug Development & Regulation, Basic & Clinical Pharmacology, 13e
Citation: Katzung BG, Trevor AJ. Basic & Clinical Pharmacology, 13e; 2015 Available at:
http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1193&sectionid=69103583 Accessed: May 09, 2017
Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved
The phases, time lines, and attrition that characterize the invention of new drugs. See also Table 1–1.

Source: Drug Invention and the Pharmaceutical Industry, Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
Citation: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e; 2011 Available at:
http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1613&sectionid=102157139 Accessed: May 09, 2017
Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved
The cost of drug invention is rising dramatically while productivity is declining. The past several decades have seen enormous increases in spending for
research and development by the pharmaceutical industry. While this was associated with increasing numbers of new molecular entities (NMEs) approved
for clinical use during the latter years of the 20th century, this trend has been reversed over the past decade, leading to unsustainable costs per new
molecular entity approved by the FDA. The peak in the mid- 1990s was caused by the advent of PDUFA (see text), which facilitated elimination of a
backlog.
Source: Drug Invention and the Pharmaceutical Industry, Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e
Citation: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e; 2011 Available at:
http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1613&sectionid=102157139 Accessed: May 09, 2017
Copyright © 2017 McGraw-Hill Education. All rights reserved
Major areas of study in pharmacology. The actions of chemicals can be divided into two large domains. The first (left side) is that of medical pharmacology
and toxicology, which is aimed at understanding the actions of drugs as chemicals on individual organisms, especially humans and domestic animals. Both
beneficial and toxic effects are included. Pharmacokinetics deals with the absorption, distribution, and elimination of drugs. Pharmaco-dynamics concerns
the actions of the chemical on the organism. The second domain (right side) is that of environmental toxicology, which is concerned with the effects of
chemicals on all organisms and their survival in groups and as species.
Basic & Clinical Pharmacology by Katzung 10th Ed
 VMB
T1/2 PLASMÁTICA
 VIDA MEDIA BIOLÓGICA VMB
SEMIVIDA PLASMÁTICA – T1/2

• “TIEMPO NECESARIO PARA QUE LA MÁXIMA CONCENTRACIÓN

PLASMÁTICA DEL FÁRMACO SE REDUZCA A LA MITAD DE DICHA

CONCENTRACIÓN”.

• SE PUEDE CALCULAR A PARTIR DE LA CURVAS DE DESAPARICIÓN

SANGUÍNEA DE UN FÁRMACO

• CONSIDERAR COMO REGLA CINETICA DE PRIMER ORDEN

• POR TANTO, LA CONSTANTE DE ELIMINACIÓN Ke

 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

RANGO TERAPÉUTICO

• INDICA EL INTERVALO DE CONCETRACIONES PASMÁTICAS EN

EQUILIBRIO CON LA CUAL SE CONSIGUE EL EFECTO

TERAPÉUTICO DESEADO

• ESPECÍFICO PARA CADA EFECTO DEL MEDICAMENTO

• ES EL OBJETIVO DE LOS ESQUEMAS TERAPÉUTICOS

 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

RELACIÓN ENTRE CONCETRACIÓN PLASMÁTICA Y EFECTO TERAPÉUTICO

FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

PROCESOS SIMULTÁNEOS
 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
CONCETRACIÓN PLASMÁTICA/EFECTO TERAPÉUTICO
 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
RELACIÓN ENTRE CONCETRACIÓN PLASMÁTICA Y EFECTO TERAPÉUTICO
 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
CONCETRACIÓN PLASMÁTICA/FORMA FARMACÉUTICA/EFECTO TERAPÉUTICO
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS EN ESTADO DE EQUILIBRIO
 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DESEADA

• ADMINISTRACIÓN A INTERVALOS DE TIEMPO FIJOS, DE DOSIS

IGUALES DEL MEDICAMENTO: rango terapéutico después de 5 0 6
VMB, no recomendado para urgencias
• DOSIS INICIAL ELEVADA, INTERVALOS DE TIEMPO FIJOS CON
DOSIS MENORES A LA INICIAL: Recomendado para cuando se
requiere acción muy rápida
• INFUSIÓN CONSTANTE VÍA IV DE UN FÁRMACO A UNA
VELOCIDAD DETERMINADA, control estricto de los niveles
plasmático
 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
DOSIS INICIAL ELEVADA (DOSIS DE CARGA)
 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

DOSIS DE MANTENIMIENTO
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
INFUSIÓN ENDOVENOSA
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA

 Las variaciones interindividuales e intra-individuo son significativas

 Los médicos necesitan conocer el origen de estas variaciones
 Pueden ser por variaciones en la concentración de los fármacos en el
sitio de acción (Fármaco-Cinéticas)
 Pueden ser por variaciones en en la respuesta a las mismas
concentraciones del fármaco (Fármaco-dinámicas)
 Algunos fármacos tienen esquemas de dosificación o regímenes
posológicos más fijos (anticonceptivos orales) y otros en cambio más
variables (litio, antihipertensivos, anticoagulantes)
 Repercute en fallas terapéuticas y/o RAM
 MULTIFACTORIALES
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA
FACTORES

 ETNIA
 EDAD
 EMBARAZO
 ENFERMEDAD
 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
 VARIABILIDAD GENÉTICA
 TRASTORNOS FARMACOGENÉTICOS MONOGÉNICOS
 FÁRMACOS Y PRUEBAS FARMACOGENÓMICAS DISPONIBLES PARA USO CLÍNICO
 PRUEBAS GENÉTICAS DE HLA
 PRUEBAS GENÉTICAS RELACIONADAS CON EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
 PRUEBAS GENÉTICAS RELACIONADAS CON LAS DIANAS
 PRUEBAS GENÉTICAS COMBINADAS (METABOLISMO Y DIANA)
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA

 ETNIA
Herencia genética
Cultural
Existen evidencia farmacológica científica que fundamenta a la raza como un
factor relacionado, por ejemplo la mayor sobrevida observada con el tratamiento
de hidralacina combinada con nitratos en pacientes con insuficiencia cardíaca,
algo significativo en los afroamericanos y no significativo en los blancos.
Los chinos y otros asiáticos presentan mayor rubor y palpitaciones relacionadas
con el consumo del etanol comparado con los europeos (mayores
concentraciones plasmáticas de acetaldehído) , también tiene mayor sensibilidad
a los betabloqueadores que los europesos y los afrocaribeños son mucho menos
sensibles. No obstante los chinos metabolizan más rápido los betabloqueadores
(¿Por qué?)
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA

 EDAD
 Procesos de eliminación afectados en los extremos de la vida
 Variaciones en el Vd (cambios en los compartimentos)
 Mayor sensibilidad farmacodinámica en los pacientes de tercera edad
 Polifarmacia
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA

 EMBARAZO
 Cambios fisiológicos (incremento de GC, flujo renal, la TFG, así la
eliminación renal de los fármacos
 Gestante y feto
 Moléculas lipofílicas atraviesan fácilmente la barrera materno
placentaria, no todas atraviesan (más seguras)
 Los procesos de eliminación y excreción en el feto son
significativamente más lentos
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA
 ENFERMEDAD
 Es relevante la enfermedad que afecta tejidos y órganos responsables
por los procesos cinéticos como por ejemplo: Enfermedades hepáticas,
renales, gastrointestinales, alteraciones en las concentraciones
plasmáticas de las proteínas.
 También es importante las alteraciones estructurales, ultra-esturcturales
y moleculares que afecten los mecanismos de acción de las drogas.
 Así: La migraña y la neuropatía diabética afectan la motilidad gástrica y
pueden afectar la biodisponibilidad oral de los medicamentos. El
síndrome nefrótico afecta la concentración plasmática de la albumina y
con ello afecta el Vd, la eliminación de los medicamentos, además afecta
la eficacia de los medicamentos como la furosemida por que esta se une
a la albumina eliminada en altas concentraciones por la orina.
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA

 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
 Pueden ser fármaco-cinéticas o fármaco-dinámicas. Las interacciones
cinéticas son consecuencia de las alteraciones de los procesos de
absorción, distribución, metabolismos y excreción de un determinado
fármaco por otro fármaco. Las dinámicas son consecuencia de las
alteraciones de los efectos terapéuticos y no terapéuticos no
relacionados con las concentraciones del fármaco en el sitio de acción
(deseable o no deseable)
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA
 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
 Ejemplo de las interacciones fármaco-dinámicas:
1. Los antagonistas betaadrenérgicos como el propranolol afectan la
eficacia de agonistas beta 2 selectivos como el salbutamol, útiles en el
asma.
2. Numerosos diuréticos incrementan la excreción de potasio e
incrementan el riesgo de toxicidad por digoxina
3. El sildenafilo (inhibidor de la fosfodiesterasa tipo V) incrementa los
niveles citoplasmáticos de GMPc y por ende potencia los efectos de los
nitratos
4. El riesgo de hemorragia (principalmente gástrica) se incrementa por el
uso concomitante de warfarina u otros anticoagulantes y AINES
(ibuprofeno)
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA

 VARIABILIDAD GENÉTICA: TRASTORNOS MONOGÉNICOS

 Deficiencia de colinesterasa plasmática (1/3000 personas, suxametonio,
test de dibucaina)
 Porfirias: deficiencia de Porfobilinogeno desaminasa (acumulación de
los precursores del grupo hem); muchos fármacos pueden precipitan o
empeoran la porfiria. Griseofulvina, carbamacepina, estrogenos,
barbitúricos producen ataques en personas propensas.
 Deficiencia de acetilación de fármacos: mucho más frecuente que las
anteriores; polimorfismo equilibrado; ej: isoniacida (neuropatia
periférica, hepatotoxicidad) en población blanca 50% de rápidos y 50%
de lentos, en otras etnias las proporciones son diferentes; un solo gen
recesivo.
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA

 VARIABILIDAD GENÉTICA: TRASTORNOS MONOGÉNICOS

 Ototoxicidad de los aminoglucócidos (1/3000 personas, suxametonio,
mutación (1555A>G) del DNA mitocondrial (transmitido por la madre),
responsable por el 30-60% de ototoxicidad por aminoglucocidos en
china, esta mutación hace que los ribosomas bacterianos sean más
parecidos a los de los humanos, lo cual hace que permanezcan durante
mucho más tiempo unidos a los ribosomas de las células pilosas del
oído de la persona que ha recibido incluso una sola dosis de
aminoglucócido.
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA

 PRUEBAS GENÉTICAS DE HLA

 Abacavir (antiHIV): Exantema asociado a HLA*5701
 Carbamacepina (anticonvulsivo) HLAB*1502, asociado a exantemas
potencialmente mortales
 Clozapina (antipsicótico), agranulocitosis asociada a HLA-DQB1*0201
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA

 PRUEBAS GENÉTICAS RELACIONADAS CON EL METABOLISMO DE

LOS FÁRMACOS
 Tiopurinas (tioguanina, mercaptopurina, azatioprina) y la tiopurina -S-
metiltransferasa TPMT: la baja actividad esta enzima se correlaciona con
mielotoxicidad, mientras que la actividad elevada se asocia a pérdida de
la eficacia. Antes del tratamiento, se recomienda feno-tipificación de la
actividad de esta enzima o geno-tipificación de los alelos de TPMT,
TPMT*3A, TPMT*3C Y TPMT*2.
 Tamoxifeno (antagonista de los estrógenos) y CYP2D6: pro-fármaco de
endoxifeno por acción de CYP2D6, sujeta a una gran variación
polimórfica.
 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
VARIABILIDAD INDIVIDUAL, FARMACOGENÓMICA, MEDICINA
PERSONALIZADA
 PRUEBAS GENÉTICAS RELACIONADAS CON LAS DIANAS
The fraction of clinically used drugs metabolized by the major phase 1 and phase 2 enzymes. The relative size of each pie section represents the
estimated percentage of drugs metabolized by the major phase 1 (panel A) and phase 2 (panel B) enzymes, based on studies in the literature. In some
cases, more than a single enzyme is responsible for metabolism of a single drug. CYP, cytochrome P450; DPYD, dihydropyrimidine dehydrogenase; GST,
glutathione-S-transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase, TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-Glucuronosyltransferase.
 “Es cualquier efecto
perjudicial o indeseado que
se presenta tras la
administración de un
fármaco normalmente
utilizado”.
El efecto indeseable es toda respuesta medicamentosa que pueda
causar daño al individuo.
 Causalidad Probada o Probable Posible Improbable No
definitiva clasificada/
Evidencias
Inclasificable

Relación temporal X X X +/-

No hay otra explicación X X - - Requiere
clínica datos
adicionales
Desaparece al X X -
que pueden
suspender el
ser o no
medicamento
verificados*
Reaparición - X - -
reexposición
Clasificación de Rawlins y Thompson
TOXICIDAD

•Es una exageración del efecto ordinario

del fármaco.

•Sobredosificación del fármaco.

•Hipersusceptibilidad individual.
HIPERSUSCEPTIBILIDAD

•Respuesta exagerada de un individuo a la

dosis ordinaria del fármaco.

•Desviación cuantitativa de la respuesta

normal.
TOLERANCIA
TAQUIFILAXIA
Ejemplos varios

Sobredosis: Hipotensión por antihipertensivos.

Efecto Colateral: Somnolencia por
antihistamínicos, Taquicardias por B2
adrenérgicos, Resequedad de la boca por
derivados atropínicos.
Efecto Secundarios: Diarreas por
antibacterianos, Candidiasis por esteroides
inhalados.
Interacción entre drogas: Teofilina/macrólido.
Calcio / Quinolonas.
IDIOSINCRASIA

Es una respuesta inusitada de carácter

individual, genéticamente determinada,
que se expresa en forma cualitativamente
diferente del efecto principal que
caracteriza al fármaco estudiado.
IDIOSINCRASIA
Atipicidad Fármaco que Idiosincrasia.
genética afecta
Deficiencia de Fenacetina, Metahenoglobine
NADH prilocaína, mia.
metahemoglobina sulfonamidas.
reductasa.
Deficiencia de Primaquina, ASA, Anemia hemolítica.
Glucosa-6-fosfato fenacetina,
deshidrogenasa sulfonamidas.
eritrocitaria.
Inducción anormal Barbitúricos y otros Porfiria.
de la síntesis del depresores del
Heme. SNC, sufonamidas.
HIPERSENSIBILIDAD
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Tipo C:
No están relacionadas con dosis aisladas. Son
conocidas y previsibles. Se deben a aparición de
fenómenos adaptativos celulares.
Fármaco-dependencia
Síndrome de Cushing iatrogénico con corticoides.

Tipo D:
Defectos diferidos que aparecen ajenos al
tratamiento y aparecen tiempo después en los
pacientes e incluso en sus hijos.
Teratogénesis. Talidomida, Retinoides
Carcinogénesis.
Tipo E:
Surgen por supresión brusca de tratamiento.
Ej. Insuficiencia renal al suspender bruscamente
glucocorticoides, convulsiones al suspender
fenitoína o fenobarbital.

Tipo F:
Causado por agentes ajenos al principio activo.
Fallo inesperado de la terapia.
 DIFERENCIAS
EFECTO SECUNDARIO
 Son los debidos, no a la acción
farmacológica principal, sino a la
consecuencia de su efecto buscado. Así
por ejemplo, la acción farmacológica de
una tetraciclina consiste en inhibir la
síntesis bacteriana de proteínas a través
de una inhibición de la fracción
ribosómica 50S y el resultado de esta
acción es un efecto bacteriostático: a
consecuencia del efecto bacteriostático
buscado con la administración de la
tetraciclina, se puede alterar la flora
bacteriana intestinal, con lo que se puede
dar lugar a un cuadro de disbacteriosis,
que sería un efecto secundario. En la
práctica, desde un punto de vista clínico
a menudo es difícil distinguir un efecto
secundario de un efecto colateral. En
farmacología básica la distinción suele
ser más fácil.
EFECTO COLATERAL
 Son los inherentes a la propia acción
farmacológica del medicamento, pero
cuya aparición resulta indeseable en un
momento determinado de su aplicación.
 Algunos ejemplos serían las alteraciones
del metabolismo hidroelectrolítico
asociadas al empleo de corticoides, el
broncoespasmo producido por los
bloqueadores ß-adrenérgicos, etc.
Obsérvese que la acción farmacológica
puede dar lugar a varios efectos, algunos
deseables – y buscados – y otros
indeseables
• Es la respuesta clínica o farmacológica
que aparece tras la administración de
una combinación de fármacos, distinta
de la esperada cualitativa o
cuantitativamente a partir de los efectos
conocidos de cada uno de los fármacos
administrados por separado.
• Factores que favorecen las interacciones
farmacológicas.
• Clasificación de las interacciones:

• Sitio donde se realiza.

• Consecuencia para el paciente.
• Cuantificación de la respuesta.
• Mecanismo involucrado.
• Cuantificación de la respuesta:

• Aditiva: es la respuesta obtenida por la actividad

combinada de dos fármacos que producen efectos
comunes (fármacos homoérgicos).

• Supraaditiva: sinergismo o potenciación de

fármacos heteroérgicos.

• Infraaditiva: la respuesta obtenida por la

administración de dos fármacos, es menor a la
suma de sus efectos individuales.
• Según el mecanismo de acción:

• Mecanismos farmacodinámicos.

• Interacciones a nivel del receptor.

• Interacciones a nivel del mismo sistema

fisiológico.

• Alteraciones del balance hidroeletrolítico.

• Mecanismos farmacocinéticos.

• Absorción.

• Distribución: unión a proteínas plasmáticas.

• Biotransformación: Inducción o inhibición

enzimática.
• Mecanismos farmacocinéticos.
• Absorción.
Fármacos cuya Fármacos cuya Fármacos cuya
absorción aumenta. absorción se reduce. absorción se
retarda.

Diazepam Aspirina Cefaclor

Dicumarol Cefalexina Cefalexina
Estolato de Levodopa Cimetidina
eritromicina Metildopa Digoxina
Griseofulvina Nafcilina Metronidazol
Hidroclorotiazida Penicilina G y V
Metoprolol
Propranolol
• Mecanismos farmacocinéticos.

• Excreción:
• Competición con la secreción tubular activa.

• Cambios en el pH urinario.

• Cambios en el flujo sanguíneo renal.

• Inhibidor reversible de colinesterasa y
tubocurarina.
• Protamina y heparina.
• Naloxona en la intoxicacion por
opioides.
• Lidocaína con adrenalina.
• Presentaciones comerciales
combinadas.