KS FARMASI INDUSTRI

Pengembangan Produk Sediaan Farmasi Sebagai

Terapi untuk Dyslipidemia
Kelompok C
Mas Uliyatul H.O.M. 20140430031
Mauliana Nur 20140430032
May Ajeng P. 20140430033
Novika Selvia P. 20140430035
Nurita Pusparini 20140430036
Nusaibah Romadhoni 20140430037
Rendra Satrya H.S. 20140430038
Reyhan Suhail 20140430039
Rizka Inovita N. 20140430041 ROSUVASTATIN
Rohmatul Ummah 20140430042
Siti Nur Azizah 20150530085 PRODI FARMASI
UNIVERSITAS HANGTUAH SURABAYA

Ummi Faiza 20150530091

 PEMILIHAN BAHAN AKTIF

Memperhatikan aspek:
Quality

Safety

Efficacy
 PENDAHULUAN
DYSLIPIDEMIA
Suatu kondisi dimana terjadi kelainan yang ditandai dengan peningkatan kolesterol total,
LDL, dan trigliserida.

Terapi Farmakologi
1. BARs (Bile Acid Resins) = Cholestyramine,Colestipol,Colesevelam
2. Niacin (Nicotinic Acid/ Asam Nikotinat)
3. Fibrate = gemfibrozil ,fenofibrate, clofibrate
4. Ezetimibe (inhibitor absorpsi kolestrol)
5. Statins (inhibitor HMG-CoA reduktase) = atorvastatin, fluvastatin,lovastatin,
pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin dan simvastatin

Dipiro, 2015
 Efficacy

Perki, 2013

Dipiro, 2015
 Efficacy

Mekanisme
Kerja Statin

(Schachter , 2004)
 Efficacy

Rosuvastatin dengan sediaan 5mg, 10mg,

20mg, 40mg mampu menurunkan kadar LDL
sebesar 40 – 60% sehingga lebih efektif
dibandingkan dengan jenis statin lainnya
 Safety
Jenis Statin Efek Samping
Simvastatin Constipation (2%), flatulence (1% to 2%), dyspepsia (1%), ransaminases increased (>3x ULN;
1%), Upper respiratory infection (2%), CPK elevation (>3x normal on one or more occasions; 5%)
Atrovastatin Headache (3% to 17%), Chest pain, peripheral edema, Insomnia, dizziness, Rash (1% to 4%),
Abdominal pain (up to 4%), constipation (up to 3%), diarrhea (up to 4%), dyspepsia (1% to 3%),
flatulence (1% to 3%), nausea, Urinary tract infection, Transaminases increased (2% to 3% with 80
mg/day dosing), Arthralgia (up to 5%), arthritis, back pain (up to 4%), myalgia (up to 6%),
weakness (up to 4%), Sinusitis (up to 6%), pharyngitis (up to 3%), bronchitis, rhinitis, Infection (3%
to 10%), flu-like syndrome (up to 3%), allergic reaction (up to 3%)
Fluvastatin Headache (9%), fatigue (3%), insomnia (3%), Dyspepsia (8%), diarrhea (5%), abdominal pain
(5%), nausea (3%), Urinary tract infection (2%), Myalgia (5%), Sinusitis (3%), bronchitis (2%)
Rosuvastatin Myalgia (3% to 13%), Headache (6%), dizziness (4%), Nausea (3%), abdominal pain (2%),
constipation (2%), Arthralgia (10%), CPK increased (3%), weakness (3%)
Pravastatin Headache (2% to 6%), fatigue (4%), dizziness (1% to 3%), Chest pain (4%), Rash (4%),
Nausea/vomiting (7%), diarrhea (6%), heartburn (3%), Transaminases increased (>3x normal on
two occasions - 1%), Myalgia (2%), Cough (3%), Influenza (2%).
Lovastatin CPK increased (>2x normal) (11%), Headache (2% to 3%), dizziness (0.5% to 1%), Rash (0.8% to
1%), Abdominal pain (2% to 3%), constipation (2% to 4%), diarrhea (2% to 3%), dyspepsia (1%
to 2%), flatulence (4% to 5%), nausea (2% to 3%), Myalgia (2% to 3%), weakness (1% to 2%),
muscle cramps (0.6% to 1%), Blurred vision (0.8% to 1%)
(Lacy F., 2009)
 Alasan Pemilihan Bahan Aktif
Rosuvastatin aman digunakan pada subjek ASIA, studi farmakokinetik menunjukkan bahwa paparan plasma oleh
rosuvastatin lebih tinggi dibandingan subjek lain, akan tetapi rosuvastatin tetap aman, ditunjukkan pada keterjadian
efek samping yang ditimbulkan (Harahap, 2015). Perbandingan rosuvastatin dengan golongan statin lain dapat
menurunkan kadar LDL dan kolesterol total lebih baik dibandingkan golongan statin yang lain. (Welty, 2016)
STUDI PRAFORMULASI
 Nama Obat Rosuvastatin Calcium
Nama Kimia (E,3R,5S)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-
[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-
3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
Struktur Kimia

ROSUVASTATIN
CALCIUM

Formula Molekul (C22H27FN306S)2Ca

Bobot Molekul 1001.14
Kemurnian Mengandung paling sedikit 97,0 % hingga paling
banyak102,0% (C22H27FN306S)2Ca
 Organoleptis
Parameter Keterangan
Bentuk : warna Padatan amorf, putih
Bau Tidak berbau
Rasa pahit

Stabilitas dan Reaktifitas

Parameter Keterangan
Suhu Stabil pada suhu ruang 15⁰ - 30⁰C
Incompatible materials Acid chlorides, Acid anhydrides, Oxidizing agents , Strong bases
Hazardous decomposition products Nitrogen oxides, carbon monoxide, carbon dioxide, nitrogen
Air Tidak stabil
 Karakteristik Fisikokimia
Parameter Keterangan
Kelarutan Sedikit larut dalam air (7,8 mg / mL pada suhu 37 ° C) larut dalam metilen klorida
dan praktis tidak larut dalam etanol anhidrat
pH 7
pKa 4,6
Koefisien Partisi 0,13 - 7.0%

Karakteristik Fisikomekanik
Parameter Keterangan
Titik lebur 157 – 161 °C
Bobot molekul 481,539 g/mol
Sifat alir Baik
 Parameter Keterangan
Indikasi Hyperlipidemia, profilaxis pada pasien dengan resiko tinggi
cardiovaskular
MEKANISME KERJA Inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase,
mengurangi produksi asam mevalonic dari HMG-CoA
KONTRA INDIKASI Hypersensitivitas rosuvastatin, liver disease,hamil dan menyusui
DOSIS Initial dose:
10 mg per hari; 20 mg per hari pasien dengan severe hyperlipidemia(LDL
Tinjauan >190 mg/dL)
Farmakologi Titration: setelah 2 minggu, dapat ditingkatkan menjadi 5-10 mg per hari;
dosing range: 5-40 mg/day (maximum dose: 40 mg per hari)
Efek Samping Myalgia (3% to 13%), Headache (6%), dizziness (4%), Nausea (3%),
abdominal pain (2%), constipation (2%), Arthralgia (10%), CPK increased
(Lacy F., 2009) (3%), weakness (3%)
FARMAKOKINETIK Onset of action: 1 minggu; maximal 4 minggu
Distribution: Vd: 134 L
Protein binding: 88%
Metabolism: Hepatic (10%), CYP2C9
Bioavailability: 20% (high first-pass extraction di liver)
Half-life elimination: 19 jam
Time to peak, plasma: 3-5 jam
Excretion: Feces (90%)
Karakteristik Biofarmasetik

Rosuvastatin Calsium termasuk dalam BCS kelas II

Kelarutan tinggi-permeabilitas rendah (Kamble, 2014)
PENGEMBANGAN PRODUK DAN FORMULASI
 TPP (Target Product Profile)

Quality Attribute Target Product Profile

Bahan Aktif Rosuvastatin Calsium
Indikasi Hyperlipidemia, profilaxis pada pasien dengan resiko tinggi cardiovaskular
Mekanisme Kerja Inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase,
mengurangi produksi asam mevalonic dari HMG-CoA
Efek Samping Myalgia (3% to 13%), Headache (6%), dizziness (4%), Nausea (3%), abdominal
pain (2%), constipation (2%), Arthralgia (10%), CPK increased (3%), weakness (3%)
Kontraindikasi Hypersensitivitas rosuvastatin, liver disease,hamil dan menyusui
Tipe pasien Dewasa
Rute pemberian Per Oral
Dosis Setiap tablet mengandung 150mg rosuvastatin calsium
 QTPP (Quality Target Product Profile)

Compendial
Kelarutan Sedikit larut dalam air (7,8 mg / mL pada suhu 37 ° C) larut dalam metilen
klorida dan praktis tidak larut dalam etanol anhidrat
Organoleptis Bentuk : tablet berbentuk bulat
Rasa : pahit
Bau : tidak berbau
Warna : putih

Non Compendial
Bentuk Sediaan Orally Disintegrating Tablets
Rute Pemberian Per Oral
Metode Pembuatan Kempa Langsung
Bobot Per Tablet 150mg
 Orally Disintegrating Tablets
Merupakan sedian padat yang mengandung bahan obat
yang terdisintegrasi dengan cepat di atas lidah. (<30 detik)

OD
(FDA,2008)

T
Mekanisme ODT
KARAKTERISTIK ODT

Karakteristik ODT yang ideal:

• Cepat terdisintegrasi dalam mulut
• Rasanya enak saat dikonsumsi
• Tidak meninggalkan residu di mulut
• Biaya pembuatan murah
• Mempunyai kekuatan mekanik yang baik
• Tahan terhadap perubahan suhu dan kelembaban
(Kuchekar et al, 2003)

METODE PEMBUATAN ODT

1. Freeze drying
2. Molding
3. Compaction
• Granulasi
• Cetak Langsung
• Effervescence
• Sublimasi
Kekurangan dan Kelebihan Metode Pembuatan ODT
 Keuntungan dan Kerugian Produk ODT
• Keuntungan
• Bioavailabilitas meningkat karena absorbsi langsung dari mulut
• Praktis untuk dikonsumsi terutama untuk pasien (Geriatri, Pediatri, Pasien yang sibuk,
pasien yang terbaring di tempat tidur)
• Dapat memberikan aksi atau tindakan yang cepat pada kondisi yang darurat
• Dosis yang lebih akurat
• Tidak membutuhkan kemasan khusus
• Biaya terjangkau

• Kerugian :
• Mudah Pecah
• Meninggalkan rasa yang tidak enak (Berpasir) dalam mulut
• Terbatas untuk obat dengan dosis kecil
(Thakur ,2012)
Bahan Tambahan yang Diperlukan
dalam Pembuatan ODT
Liang et al, 2001
 Bentuk Sediaan Terpilih : Orally disintegrating tablets (ODT)

Alasan Pemilihan Bentuk Sediaan :

1. Bahan obat berasa pahit, adanya penambahan pemanis pada formula ODT dapat meningkatkan akseptabilitas.
2. Bioavailabilitas dari rosuvastatin hanya 20% dan rosuvastatin tidak terserap secara sempurna pada saluran cerna dengan
adanya makanan penyerapan hanya 20% (FDA,2005). Bentuk sediaan ODT untuk meningkatkan bioavailabilitas dari
rosuvastatin dan menghindari first pass metabolism.
3. Rosuvastatin digunakan pada penderita hiperlipidemia yang dimana pasien yang menderita sebagian besar geriatri.
Pembuatan bentuk ODT dapat memudahkan asien untuk menggunakan obat secara mandiri dengan dosis yang akurat
dan dapat meningkatkan kepatuhan dari pasien.

Metode terpilih : Kempa Langsung

Alasan Pemilihan Metode:
1. Bahan aktif Rosuvastatin mempunyai sifat alir yang baik
2. Kompaktibilitas yang baik
3. Kapasitas yang baik (menggambarkan kemampuan untuk menahan sifat – sifat yang kompaksinya ketika dicampur
dengan bahan aktif).
4. Memiliki distribusi ukuran partikel yang baik.
5. Memiliki densitas ruahan yang tinggi
6. Reprodusible dalam produksi (untuk meminimumkan kesragaman antar batch).
Formulasi Baku Produk Rosuvastatin Yang Tersedia
% rentang
Bahan Fungsi
pemakaian
Rosuvastatin Bahan aktif -
Crospovidone Disintegrant 2–5%

Lactose monohydrate Binder -

Tribasic calcium Anticaking agent /

-
phosphate Glidant
Microcrystalline
Pengisi 20 – 90 %
cellulose
Triacetin Coating Tablets 10–35%
Magnesium Stearat Lubricant 0.25 – 5.0 %
Titanium dioxide sugar-coated tablets
Yellow ferric oxide Pewarna -
Red ferric oxide Pewarna -
FORMULASI TERPILIH
 Formulasi ODT Rosuvastatin
% rentang Jumlah tiap tablet
Bahan Fungsi % yang dibuat
pemakaian (mg)
Rosuvastatin Bahan aktif 10
crospovidone Disintegrant 2–5% 4% 6
Sodium starch
Disintegrant 2–8% 4% 6
glycolate

Aspartame Sweetening agent - 3% 4.5

Microcrystalline
Pengisi 20 – 90 % 79.3 % 119
cellulose
Aerosil Adsorbent 0,5%-2% 0.5 % 0.75
Citric acid Flavoring Agent 0.3–2.0 % 0,5 % 0.75
Mg Stearat Lubricant 0.25 – 5.0 % 2% 3
Total 150mg
Sodium Starch Glycolate (Handbook of Pharmaceutical Excipients ed VI. 2009. hal : 663 – 666) Disintegran
Pemerian Serbuk berwarna putih, bersifat sangat higroskopis dan memiliki sifat alir yang baik
Kelarutan Praktis tidak larut dalam metilen klorida
Stabilitas Sodium starch glycolate stabil meskipun bersifat sangat higroskopis
Fungsi Disintegrant
Kadar yang digunakan 2% and 8 % optimum pada 4%
Penyimpanan Dsimpan dalam wadah tertutup ,
Inkompatibilitas Sodium starch glycolate inkompatibel dengan ascorbic acid.

Crospovidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients ed VI. 2009. hal : 208 – 210)

Pemerian Puth sampai utih krem, mudah mengalir, praktis hambar, tidak berbau atau hampir tidak berbau,
bubuk higroskopis.
Kelarutan Praktis tidak larut dalam air dan pelarut organik
Stabilitas Crospovidone bersifat higroskopis
Fungsi Disintegrant
Kadar yang digunakan 2–5%
Penyimpanan Harus disimpan dalam wadah kedap udara di tempat sejuk dan kering
Inkompatibilitas Crospovidone kompatibel dengan kebanyakan bahan farmasi organik dan anorganik. Bila terkena
tingkat air tinggi, crospovidone dapat membentuk adisi molekul dengan beberapa bahan.
 Sweetening Agent
Aspartame (Handbook of Pharmaceutical Excipients ed VI. 2009. hal : 48 – 50)
Pemerian Kristal berwarna putih, hampir tidak berbau, rasanya sangat manis
Kelarutan Sedikit larut dalam etanol, sedikit larut dalam air. Kelarutan meningkat pada suhu yang meningkat dan kondisi ph yang
asam.
Stabilitas Stabil dalam kondisi kering,
Fungsi Perasa
ADI 40 mg/kg body-weight (WHO)
50mg/kg bb (BPOM)
Penyimpanan Disimpan dalam wadah tertutup, sejuk dan tempat yang kering
Inkompatibilitas Aspartame incompatible dengan dibasic calcium phosphate dan magnesium stearate.
Alasan Aspartam memiliki tingkat kemanisan relatif sebesar 60 sampai dengan 220 kali tingkat kemanisan sukrosa dengan nilai
pemilihan kalori sebesar 0,4 kkal/g atau setara dengan 1,67 kJ/g

Batas maksimum penggunaan aspartam berdasarkan perhitungan

ADI (40 mg/kg body-weight):
v
40 mg/kg BB x 57.7 kg = 2308 mg/57.7 kg BB = 2,308 g/57.7 kg BB
 Adsorbent
Colloidal Silicon Dioxide (Aerosil)
Pemerian silika berair submikroskopis dengan ukuran partikel 15nm. serbuk amorf ringan, loose,
berwarna kebiru-biruan, tidak berbau tidak berasa
Kelarutan Praktis tidak larut dalam pelarut organik, air dan larutan asam kecuali hydrofluoric acid.
Larut dalam larutan dalam alkali hidroksida panas.
Fungsi Adsorbent; anticaking agent; emulsion stabilizer; glidant; suspending agent; tablet
disintegrant; thermal stabilizer; viscosity-increasing agent
Kadar yang digunakan Sebagai glidan 0,1%-1%
Sebagai adsorben 0,5%-2%
Penyimpanan Disimpan dalam wadah tertutup rapat
Inkompatibilitas Inkompatibel dengan diethylstilbestrol
Alasan pemilihan penggunaan aerosil dengan 5% dapat digunakan sebagai adsorben untuk bahan
tambahan crosspovidone yang bersifat higroskopis dan dapat pula digunakan sebagai
glidan. Pada penggunaan produk farmasi secara oral dan topikal, aerosil tidak beracun
dan tidak mengiritasi
Handbook of Pharmaceutical Excipients ed VI. 2009. hal : 185 - 188
 Pengisi

Microcrystalline cellulose
Pemerian Serbuk berwarna putih, tidak berasa dan tidak berbau.
Kelarutan Sedikit larut dalam 5% b/v larutan natrium hidroksida praktis tidak larut dalam air, larutan
asam dan beberapa pelarut organik.
Stabilitas Mikrokristalin selulose stabil meskipun bersifat higroskopis.
Fungsi Adsorbent; suspending agent; tablet and capsule diluent; tablet disintegrant.
Rentang kadar 20% - 90%
Penyimpanan Disimpan dalam wadah tertutup rapat, ditempat sejuk dan kering
Inkompatibilitas Inkompatibel dengan pengoksida kuat
Handbook of Pharmaceutical Excipients ed VI. 2009. hal : 129 – 133
 Flavoring Agent

Citric Acid Monohydrate

Pemerian kristal tak berwarna - putih dan tidak tembus cahaya. tidak
berbau dan memiliki rasa asam yang kuat. Struktur kristal
bersifat ortorombik.
Kelarutan Larut 1 dalam 1,5 bagian etanol (95%)
Larut 1 dalam < 1 bagian air
Sedikit larut dalam ether
Stabilitas Asam sitrat monohidrat kehilangan air kristalisasi di udara kering
atau bila dipanaskan sampai sekitar 40oC.
Fungsi Flavor agent
Kadar yang digunakan 0.3–2.0 %
Inkompatibilitas potassium tartrate, alkali and alkaline earth carbonates and
bicarbonates, acetates, and sulfides.
Handbook of Pharmaceutical Excipients ed VI. 2009. hal : 181
 Lubricant
Magnesium Stearate
Pemerian Serbuk halus berwarna putih, bau samar, rasa khas
Kelarutan Praktis tidak larut dalam etanol 95%, eter dan air, sedikit larut dalam larutan
hangat yang mengandung benzen dan etanol hangat 95%.
Stabilitas Mg stearat stabil dan dapat disimpan dalam wadah tertutup rapat dan kering

Fungsi Lubricant
Kadar yang digunakan 0.25% - 5.0% w/w.
Penyimpanan Disimpan dalam wadah tertutup rapat, ditempat sejuk dan kering

Inkompatibilitas Inkompatibel dengan asam kuat , garam- garam besi. Hindari pencampuran
dengan bahan yang teroksidasi kuat. Mg stearat tidak dapat digunakan dalam
produk yang mengandung aspirin, beberapa vitamin dan garam – garam alkaloid.

Handbook of Pharmaceutical Excipients ed VI. 2009. hal : 404 - 407

Alur Penerimaan Barang Datang
Konsep Alur Barang dan Personil
 Bahan Baku datang

Dokumen OK ? No
Disposisi
Yes
Karantina • Sifat visual

Quality Order ke QC • Sifat fisiko-kimia

Sampling
Alur Bahan Baku Datang
UJI …OK ? Bahan baku dikarantina
& dilabeli kuning

Diberi label HOLD No Labeli merah

(Reject)
Yes
Diberi label hijau (release)

karantina
Pelabelan
Penyimpanan
Ruang penerimaaan bahan
awal, gudang dan obat jadi

Masuk dalam ruang kelas G

Dimana suhu kamar : 30oC
Kelembabab : Tidak perlu namum tetap dikontrol
Alur Produksi
 Dikeluarkan oleh PPIC, diperiksa &
Perintah pembuatan dari PPIC (WO) disetujui oleh Manajer QC & Produksi

Periksan dan signed oleh manajer produksi

Gudang Bahan Baku

Penyiapan Bahan Baku

Dilakukan pengawasan slm
proses(in proses control)
Bagian Penimbangan
Disiapkan materi & label penimbangan
Dilakukan Pengecekan & pengawasan
Kebenaran materi, label & bobot yg ditimbang
 Skala Laboratorium
Dibuat 10.000 tablet ODT rosuvastatin
% rentang Jumlah tiap Jumlah 10.000
Bahan Fungsi % yang dibuat
pemakaian tablet (mg) tablet (gr)
Rosuvastatin Bahan aktif 10 100
crospovidone Disintegrant 2–5% 4% 6 60
Sodium starch
Disintegrant 2–8% 4% 6 60
glycolate
Sweetening
Aspartame - 3% 4.5 45
agent
Microcrystalline
Pengisi 20 – 90 % 79.3 % 119 1190
cellulose
Aerosil Adsorbent 0,5%-2% 0.5 % 0.75 75
Citric acid Flavor Agent 0.3–2.0 % 0,5 % 0.75 75
Mg Stearat Lubricant 0.25 – 5.0 % 2% 3 30
Total 150mg 1635g
SKALA LABORATORIUM PENIMBANGAN BAHAN

( 10.000 TABLET )

DILAKUKAN DI LAB QC Alat: Timbangan digital OHAUS SP-2001 max 2 Kg

Penimbangan dilakukan di kelas D
- Rosuvastatin 100 g - Citric Acid 75 g
- Crosspovidone 60 g - Aerosil 75 g
- Sodium Starch Glycolate 60 g - Mg Stearate 30 g
- Aspartame 45 g
- Microcrystalline cellulose 1.190 g

IPC (ruang kelas C) Pencampuran 45-60 menit

- Homogenitas ( Alat: SDC-Double Cone Mixer kapasitas
- Sifat Alir max 7 Kg)
- BJ Nyata/ Density bulk Pencampuran dilakukan di kelas C
- BJ Mampat /Tapped Density

Serbuk halus Serbuk menggumpal

 Diayak dengan ayakan 18 mesh

IPC (diambil tiap 15-20 menit)

Kompresi tablet
Dilakukan dikelas C Standarisasi awal
( Rotary tablet punch die 8 mm flat
• Keseragaman bobot Dilakukan dikelas D
punch )
• Uji kerapuhan • Keseragaman bobot
Pencetakan dilakukan di kelas C
• Uji kekerasan • Uji kerapuhan
• Uji kekerasan
Evaluasi tablet • Waktu disintegrasi
Evaluasi dilakukan dikelas C • Laju disolusi
• Organoleptis (bentuk, • Penetapan kadar
permukaan tablet, bau, rasa) • Waktu pembasahan
• Uji kerapuhan
• Uji kekerasan
• Waktu disintegrasi
• Laju disolusi
• Penetapan kadar
• Keseragaman bobot
• Uji waktu pembasahan
 Skala Produksi
Dibuat 500.000 tablet ODT rosuvastatin
% rentang Jumlah tiap Jumlah 500.000
Bahan Fungsi % yang dibuat
pemakaian tablet (mg) tablet (kg)
Rosuvastatin Bahan aktif 10 5
crospovidone Disintegrant 2–5% 4% 6 3
Sodium starch
Disintegrant 2–8% 4% 6 3
glycolate
Sweetening
Aspartame - 3% 4.5 2,5
agent
Microcrystalline
Pengisi 20 – 90 % 79.3 % 119 59,5
cellulose
Aerosil Adsorbent 0,5%-2% 0.5 % 0.75 0,375
Citric acid Flavor Agent 0.3–2.0 % 0,5 % 0.75 0,375
Mg Stearat Lubricant 0.25 – 5.0 % 2% 3 1,5
Total 150mg 75,25kg
 SKALA PRODUKSI 5 KG ( 500.000 TABLET )

DILAKUKAN DI RUANG PRODUKSI

PENIMBANGAN BAHAN

Alat: Timbangan Kg metrology (MT-2200) kapasitas

Alat: Timbangan digital OHAUS max 200 Kg
TAJ602 Kapasitas max 600 g Penimbangan dilakukan di kelas D
Penimbangan dilakukan di kelas D • Rosuvastatin 5 kg
• Aerosol 375 g • Crospovidone 3 kg
• Asam sitrat 375 g • Sodium starch glycolate 3 kg
• Aspartame 2,25 kg
• Microcrystalne cellulox 59,5 kg
• Mg stearate 1,5 kg

IPC :
Pencampuran 45-60 menit
- Sifat alir
(Alat: Tumbling Double cone mixer ) Produk antara
- Homogenitas
Pencampuran dilakukan di kelas C
Dilakukan dikelas C
 IPC (diambil tiap 15-20 menit)
IPC dilakukan dikelas C
• Keseragaman bobot
• Uji kerapuhan
• Uji kekerasan
Produk ruahan
IPC :
- Pengujian secara visual
- Uji Kebocoran
Dilakukan dikelas C
Kompresi tablet
( Rotary TabletPunch die 8 mm flat Standarisasi awal
punch ) dilakukan dikelas D
Pencetakan dilakukan di kelas C • Keseragaman bobot
• Uji kerapuhan
Evaluasi tablet • Uji kekerasan
Evaluasi dilakukan dikelas C • Waktu disintegrasi
• Organoleptis (bentuk, permukaan • Laju disolusi
tablet, bau, rasa) • Penetapan kadar
• Keseragaman bobot
• Waktu pembasahan
• Keseragaman ukuran
• Uji kerapuhan
• Uji kekerasan
• Waktu disintegrasi
• Laju disolusi
• Penetapan kadar
• Waktu pembasahan
Pengemasan primer
(Dilakukan di kelas D) Produk setengah jadi
Pengemasan sekunder Produk jadi
(Dilakukan di kelas E)
Prosedur IPC campuran
serbuk rosuvastatin
 HOMOGENITAS

Tujuan : Untuk mengetahui homogenitas campuran serbuk rosuvastatin sebelum

dikompresi
Alat : Thief sample powder

Syarat : Memenuhi keseragaman kadar dari semua bagian sampling

Prosedur :
1. Mengambil sampel yang diambil dari bagian atas, tengah dan bawah menggunakan
thief
2. melakukan uji keseragaman kadar dari masing – masing bagian sampel (atas, tengah,
bawah)
 SIFAT ALIR
Tujuan : Untuk mengetahui sifat alir campuran serbuk rosuvastatin sebelum dikompresi
Alat : Granule Flow Tester

Manual Semi - Automatic

Syarat : 100 gram granul waktu alirnya tidak lebih dari 10 detik (g/detik)
KECEPATAN MENGALIR (g/detik) ALIRAN
>10 g Bebas Mengalir
4-10 g Mudah Mengalir
1,6-4 g Sukar Mengalir
<1,6 g Sangat Sukar Mengalir
 SIFAT ALIR

Prosedur:
1. Pasangcorongpadastatifdenganjarakujungpipabagianbawahkebidangdatar = 10,0 
0,2 cm.
2. Timbangteliti W g bahan.
3. Tuangbahantersebutkedalamcorongdengandasarlubangcorongditutup.
4. Buka tutup dasar corong sambil jalankan stopwatch.
5. Catat waktu yang diperlukan sampai bahan dalam corong habis ( t detik )
6. Hitung kecepatan alir dengan rumus:
𝑤
𝑥 = g/detik
𝑡
 BJ NYATA / DENSITY BULK

Keterangan : perbandingan masa terhadap volume dari sejumlah serbuk yang dituang
bebas kedalam suatu gelas ukur
Alat : gelas ukur 100ml , neraca analitik

Prosedur :
1. Timbang serbuk
2. Tuangkan kedalam gelas ukur 100ml yang dimiringkan pada sudut 45o dengan cepat
3. Tegakan gelas ukur, ratakan permukaan serbuk dan baca volumenya sebagai (Vml)
4. Hitung bobot jenis nyata, dengan rumus :
 BJ MAMPAT / TAPPED DENSITY
Keterangan : perbandingan masa terhadap volume setelah masa tersebut dimampatkan sampai volume tetap
Alat : Tapped density tester

Prosedur :
1. Setelah pembacaan volume nyata, letakan gelas ukur yang berisi serbuk tersebut pada alat tapped density
tester
2. Atur kecepatan alat 300 ketukan per menit
3. Melakukan pengetukan sebanyak 500 ketukan kemudian catat volume dalam gelas ukur sebagai (V1ml)
4. Melakukan pengetukan sebanyak 750 ketukan, kemudian catat volume dalam gelas ukur sebagai (V2ml)
5. Hitung bobot jenis mampat
 BJ MAMPAT / TAPPED DENSITY

Rumus :

Kompresibilitas dapat dihitung dengan rumus :

 Prosedur IPC tablet
Standarisasi awal tablet, dan
Evaluasi tablet
KESERAGAMAN BOBOT
Tujuan : Untuk mengetahui keseragaman bobot tablet ODT Rosuvastatin yang
dihasilkan
Target : Berat per tablet 150mg
Syarat : tidak boleh lebih dari 2 tablet yang menyimpang dari bobot rata – rata
lebih besar dari nilai yang ditetapkan pada kolom A, dan tidak boleh ada satu tablet pun
yang bobotnya menyimpang dari bobot rata – rata lebih dari nilai dari kolom B

Penyimpangan Berat Rata - Rata

Berat Rata - Rata
A B
< 25mg 15% 30%
26 – 150 mg 10% 20%
151 – 300mg 7,5% 14%
> 300mg 5% 10% (Depkes RI, 1979)
KESERAGAMAN BOBOT

PROSEDUR
1. Ditimbang 20 tablet dan dihitung rata – ratanya
2. Ditimbang satu per satu tablet, catat dan hitung sesuai
persyaratan
3. Jika perlu dapat di uang dengan 10 tablet dan tidak
Alat : Neraca Analitik Digital boleh ada satu tablet pun yang bobotnya menyimpang
> dari bobot rata – rata yang ditetapkan dari kolom
A atau B
(Depkes RI, 1979)
 KEKERASAN
Tujuan : Untuk mengetahui kekerasan tablet ODT Rosuvastatin yang
dihasilkan
Persyaratan : 4-8 kP
PROSEDUR
1. Dari setiap batch 5 tablet diambil secara acak dan
dilakukan pengujian dengan alat hardness tester.
2. Hasil tekanan yang diberikan oleh alat ketika tablet
telah pecah dicatat. Satuan yang digunakan adalah
kilopond (kp).
3. Rerata 5 tablet ini dihitung.
(USP 32-NF 27,2009)
Pharmaceutical dosage form tablet vol 2

Alat : hardness tester

 KERAPUHAN

Tujuan : Untuk mengetahui kerapuhan tablet ODT Rosuvastatin yang dihasilkan

Persyaratan : Tidak lebih dari 1%

1. Untuk tablet yang sama dengan atau < 650 mg, ambil sampel tablet
mendekati 6,5 g. Untuk tablet yang beratnya > 650 mg, ambil sampel
10 tablet.
2. Tablet harus dibersihkan dari debu.
3. Kemudian ditimbang dan ditempatkan pada drum.
4. Putar drum 100x dan pindahkan tablet. Lalu bersihkan tablet dari debu
dan timbang kembali.
Alat : Roche Friabilator
Apabila kerapuhan lebih dari 1% maka dilakukan pengulangan dua kali dan
apabila tablet pecah dianggap gagal sehingga perlu diperbaiki
formulasinya dengan menambahkan pengikat
(USP 32-NF 27,2009)
 Waktu Disentegrasi
Alat : Disintegration Tester

Prosedur :
1. Memasukan 6 tablet dimasukkan dalam keranjang disintegrasi yang telah diisi
dengan air volume 1 liter dengan suhu 37oC +/- 2oC kemudian alat di jalankan naik
turun secara teratur 30 kali/menit.
2. Jika ada 1 / 2 tablet tidak hancur dalam waktu tertentu / tidak hancur sempurna
maka, perlu dilakukan pengulangan kembali. Persyaratannya 16 dari 18 tablet harus
hancur. Apabila lebih dari 2 tablet tidak hancur maka perlu dirubah formulasinya
(USP 32-NF 27,2009)
 Laju Disolusi
 TUJUAN : untuk menentukan disolusi tablet

 ALAT : paddle apparatus

 PROSEDUR :

1. Letakkan 1 tablet pada alat, hilangkan gelembung udara dipermukaan tablet

2. Operasikan alat

3. Dalam interval waktu yang ditentukan, ambil sampel dari tengah-tengah

antara permukaan larutan disolusi dan atas keranjang dan paddle dan tidak
kurang dari 1 cm dari dinding wadah

4. Ganti larutan disolusi dengan volume yang sama dengan volume larutan disolusi
yang diambil
Waktu Pembasahan

Alat : Cawan petri, tissue

Prosedur :
1. Letakan tissue rangkap di dalam cawan petri
2. Masukan 6 mL aquades ke dalam cawan petri yang telah berisi tissue rangkap
3. Letakkan tablet di atas tissue rangkap yang telah di basahi dalam cawan petri
4. Catat waktu yang dibutuhkan air untuk membasahi seluruh permukaan tablet.
Lakukan sebanyak tiga replikasi.
VALIDASI
Validasi

adalah proses yang dikembangkan oleh studi laboratorium, dimana

karakteristik metode memenuhi persyaratan untuk aplikasi analisis
yang diinginkan (USP XXXI, 2008)

Validasi bertujuan untuk

memperoleh data yang valid/ dapat dipertanggung jawabkan

Validasi Proses

Validasi pembersihan

Validasi Metode Analisis

Validasi Ulang
Mengacu pada CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik dan Benar) tahun 2012)
Bagan Alur
Proses
Proses Pembuatan dan Parameter Kritis
BAHAN AWAL LANGKAH PERALATAN PARAMETER KRITIS PARAMETER
PRODUKSI PENGUJIAN
 Rosuvastatin Penimbangan Timbangan digital Kebersihan Cemaran Mikroba
 crospovidone OHAUS TAJ602 &
 Sodium starch glycolate
 Aspartame Timbangan Kg
 Microcrystalline cellulose metrology (MT-2200)
 Aerosil
 Citric acid
 Mg Stearat

Pencampuran Tumbling Double cone  Waktu campuran Keseragaman kadar

 Rosuvastatin
 crospovidone mixer  Kecepatan pengadukan/penyetelan dalam pencampuran
 Sodium starch glycolate
 Aspartame
 Microcrystalline cellulose
 Aerosil
 Citric acid
 Mg Stearat

Serbuk dari langkah II Pencetakan Rotary TabletPunch die  Kecepatan pencetakan tablet  Organoleptis
8 mm flat punch  Gaya tekanan pencetakan  Keseragaman bobot tablet
 Keseragaman kadar tablet
 Kekerasan
 Keregasan
 Kecepatan disolusi
 Produk degradasi
 Perolehan hasil pencetakan
Mengacu pada CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik dan Benar) tahun 2012)
 Prosedur Validasi Pembersihan

Validasi dilakukan pada pembersihan alat Tumbling Double cone mixer dan Rotary Tablet Punch
yang digunakan pada proses produksi ODT Rosuvastatin
Tahapan:
1. Melakukan pembersihan peralatan yang digunakan setelah pembuatan ODT Rosuvastatin sesuai
protap pembersihan masing – masing alat
2. Melakukan pemeriksaan alat secara visual untuk memastikan bahwa peralatan bersih
• Syarat: tidak tampak sisa pengotor di permukaan peralatan setelah pembersihan
3. Dilakukan Pengambilan Sampel
a. Sampel untuk pemeriksaan residu rosuvastatin dengan cara usap
b. Sampel untuk pemeriksaan residu deterjent dan kualitas air bilasan akhir dengan cara bilas
c. Pengambilan sampel Cemaran mikroba di permukaan alat
4. Analisis sampel
a. Analisis batas cemaran residu bahan aktif
b. Analisis batas cemaran residu deterjent dan kualitas air bilasan
c. Analisis batas cemaran mikroba
5. Pelaporan dan dokumentasi
Mengacu pada CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik dan Benar) tahun 2012)
 Pengujian
Impuritas Penetapan Kadar
Parameter Identifik
- Disolusi*
Validasi asi Kuantita
Batas - Kandungan/potensi
tif
Akurasi - + - +
Presisi
- Ripitabilitas
- + - +
- Presisi
- + (1) - + (1)
Intermediat
Spesifisitas (2) + + + +
Limit Deteksi - - (3) + -
Limit Kuantisasi - + - -
Linieritas - + - +
Rentang - + - +
Keterangan:
(-) Tidak dipersyaratkan
(+) Dipersyaratkan.
• Hanya untuk mengetahui kadar zat terlarut
(1) Dalam hal telah dilakukan tes reprodusibilitas, maka presisi intermediat tidak dipersyaratkan
(2) Kekurangan spesifisitas dari salah satu prosedur analisis dapat dikompensasi dengan prosedur analisis yang lain yang dapat menunjang
(3) Hanya diperlukan untuk kasus tertentu
 Pembuatan Larutan Standart

Pembuatan larutan stok standar rosuvastatin kalsium 500 µg/ml

dengan cara:
Menimbang rosuvastatin kalsium sebanyak 25 mg
Memasukkan rosuvastatin kalsium yang telah ditimbang kedalam labu ukur 50 ml
Menambahkan 20 ml pelarut dengan perbandingan asetonitril:air = 50:50 (v/v)
Melakukan sonikasi selama 2 menit melarutkan rosuvastatin kalsium
Didapatkan larutan standar rosuvastatin kalsium 500 µg/ml
Larutan stok standar disaring dengan menggunakan membran filter 0,45 µm
Pembuatan Kurva Baku (Linieritas)
• Dilakukan pengenceran untuk mendapatkan larutan standar dengan konsentrasi 0,5; 20; 30; 40; 50; 60; 70
dan 80 μg / ml lalu disaring dengan menggunakan membran filter 0,45 µm
• Menyuntikkan ke dalam HPLC
• Evaluasi dengan menggunakan regresi linier
Kurva baku adalah kurva yang diperoleh dengan memplotkan nilai peak area dengan kosentrasi larutan
standar yang bervariasi. Kurva ini merupakan hubungan antara peak area dengan kosentrasi. Nilai
koefisien korelasi yang memenuhi persyaratan adalah lebih dari 0,999.

Uji Selektivitas
• Larutan stok standar disaring dengan menggunakan membran filter 0,45 µm lalu di injeksikan pada HPLC
dengan 3x replikasi
• Didapatkan waktu retensi dan dihitung harga resolusi (Rs)
• Nilai selektivitas memenuhi apabila harga Rs ≥ 1,5
Uji Akurasi dan Presisi
• Menimbang sampel uji sebanyak 50 mg lalu dimasukkan ke dalam labu ukur
• Menambahkan pelarut asetonitril:air (50:50) sebanyak 10 ml dan di adisi dengan larutan stok standar
sebanyak 4 ml, 6 ml dan 8 ml (dengan masing-masing dilakukan replikasi 2x) lalu disonikasi selama 4 menit
• Disaring dengan kertas saring lalu di pipet 5 ml dan dimasukkan ke labu ukur 10 ml
• Ditambahkan asetonitril:air (50:50) ad tanda batas, masing-masing larutan disaring dengan menggunakan
membran filter lalu di injeksikan ke dalam HPLC

Uji Robustness
Metode dievaluasi dengan menguji solusi tes setelah perubahan yang sedikit tetapi disengaja dalam kondisi
analitis. Dalam penelitian ini mengubah flow rate menjadi (± 0,1 ml / menit), mobile phase (asetonitril-air,
38:62 dan 42:58, v / v) dan menggunakan batch yang berbeda dari kolom HPLC.
 Penetapan Kadar Sampel
Pembuatan larutan sampel uji 500 µg/ml
• Menimbang sampel uji sebanyak 50 mg
• Masukkan kedalam labu ukr 100 ml
• Menambahkan pelarut Air-asetonitril (50:50, v / v) sebanyak 60 ml
• Sonikasi selama 10 menit, kemudian kocok biasa
• Tambahkan pelrut sampai tanda batas 100 ml, kocok ad homogen

Pembuatan larutan sampel uji 50 µg/ml

• Mengambil larutan sampel uji 500 µg/ml dengan menggunakan pipet lalu dimasukkan ke
dalam labu ukur 50 ml
• Ditambahkan pelarut asetonitril:air (50:50) ad tanda batas lalu kocok ad homogen
• Menyaring larutan dengan membran filter 0,45 µm lalu di injeksikan ke HPLC
Mengacu pada CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik dan Benar) tahun 2012)
Dilakukan apabila :
1. Melibatkan bahan aktif obat baru/ pemasok baru
2. Melibatkan formulasi baru (bahan aktif obat sama namun terdapat
penggantian bahan lain yang menyababkan bahan aktif obat sulit dibersihkan).
3. Perubahan prosedur analisis.
4. Prosedur pembersihan diperbaharui melalui mekanisme perubahan (termasuk
pergantian cara pembersihan, perubahan pembersihan manual ke automatis,
pergantian bahan pembersih, dll).
5. Melewati jangka waktu yang ditetapkan untuk melakukan validasi ulang.

Perubahan siginifikan yang memerlukan validasi ulang ditetapkan

melalui pengkajian risiko
PROTAP PELAKSANAAN PENGEMASAN
KEMASAN PRIMER BROSUR

10 mg
KEMASAN
SEKUNDER
 Kemasan
Tablet dikemas dalam berbahan aluminium foil dengan bantuan
panas. Blister kemudian dikemas dalam karton.

Alasan Pemilihan Kemasan

- Blister terbuat dari aluminium foil yang kuat, tanpa menggunakan plastik bening
- Blister merupakan kemasan yang tertutup sehingga dapat menjaga obat dari cahaya, udara dan juga kelembaban
yang dapat mengganggu stabilitas obat
- Blister dikemas kembali dalam karton sebagai kemasan sekundernya
- Masa simpan 2 tahun dengan kondisi penyimpanan “simpan dalam kemasan aslinya dan “ dan “jangan simpan
diatas 25 C” sudah di tetapkan
UJI STABILITAS
Secara umum desain studi stabilitas suatu produk harus berdasarkan pada
sifat-sifat zat aktif dalam obat dan bentuk sediaan yang dibuat

Dilakukan pengujian terhadap produk jadi untuk memastikan produk tidak rusak/terdegradasi selama masa
penyimpanan hingga pemasaran

Penguji Fisik
Studi stabilitas
secara umum
mencakup:

Penguji Kimia
 Sediaan tablet yang kami buat merupakan sediaan oral
disintegration tablet rosuvastatin 10mg

Parameter pengujian stabilitas tablet menurut ASEAN GUIDELINE ON

STABILITY STUDY OF DRUG PRODUCT meliputi:
 Penampilan (bentuk, warna, bau)
 Bobot rata – rata tablet
 Kadar bahan aktif
 Degadrasi produk
 Disolusi
 Kandungan air
 Kekerasan
 kerapuhan
 Tujuan Stabilitas

1. Menetapkan shelf-life produk

2. Memberikan rekomendasi kondisi penyimpanan produk

3. Menetapkan retest period untuk bahan obat

4. Kadar rosuvastatin sesuai yang di persyaratkan

 UJI STABILITAS

UJI STABILITAS JANGKA PANJANG UJI STABILITAS DIPERCEPAT

Uji ini dilakukan sampai waktu
kadaluarsa produk seperti yang tertera dalam
kemasan, uji dilakukan setiap 3 bulan sekali pada
tahun pertama, setiap 6 bulan sekali pada tahun
kedua, dan setahun sekali pada tahun ketiga dan
seterusnya
produk ditekankan pada beberapa suhu
tinggi. Ini dilakukan untuk membuat produk pada
kondisi yang degradasi dipercepat sehingga dapat
memprediksi umur simpan atau digunakan untuk
membandingkan stabilitas relatif dari formulasi
alternatif.
 UJI STABILITAS JANGKA PANJANG

PENGAMBILAN SAMPEL

• Pengambilan sampel dilakukan pada tiga bets dengan formulasi dan dosis yang
sama dalam ruang penyimpanan.
• Pengambilan sampel untuk proses pengujian dilakukan pada minimum tiga bets
pilot atau bets produksi . Bila hasil yang diperoleh berbeda secara signifikan maka
dilakukan pengujian pada bets berikutnya.
 STABILITAS JANGKA PANJANG

 Frekuensi pengujian setiap 3 bulan selama tahun pertama. Kondisi Interval Samping
 Kemudian pengujian setiap 6 bulan selama tahun kedua. Penyimpanan
Jangka panjang
 Setiap tahun diusulkan re-test periode.
 Dibuat dokumentasi untuk memantau kembali pengujian yang 30oC /75% RH 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48,
60, bulan
dilakukan.

KONDISI PENYIMPANAN

• Kondisi penyimpanan pada bahan aktif dilakukan berdasarkan pemilihan studi stabilitas sebagai berikut

UJI STABILITAS KONDISI PENYIMPANAN

25ºC ± 2ºC/60% RH ± 5% atau

Jangka Panjang
30ºC ± 2ºC/65% RH ± 5%

• Pada saat pengujian jangka panjang pada kondisi 25ºC ± 2ºC/60% RH ± 5% dan perubahan terjadi selama pengujian
selama 6 bulan maka perlu dilakukan pengujian intermediate dan evaluasi.
 UJI STABILITAS DIPERCEPAT

Uji stabilitas dipercepat (Accelerated Stability Test) adalah uji yang menggunakan
kondisi penyimpanan yang melebihi kondisi umum, hal ini dilakukan untuk meningkatkan
kecepatan degradasi fisik dan kimia sehingga proses pengamatan reaksi degradasi dan
memprediksi masa simpan dapat dilakukan lebih cepat

(Younis et al, 2015)

 WAKTU PENGUJIAN

Pada kondisi penyimpanan dipercepat yaitu minimal tiga poin

waktu dimana termasuk titik waktu awal dan akhir (misalnya, 0, 3, dan 6
bulan). Direkomendasikan selama 6 bulan.
(ICH,2004)
 KONDISI PENYIMPANAN

PADA KONDISI UMUM

PADA PRODUK GENERIK

(ICH,2004)
 DESAIN PENGUJIAN

• FULL DESIGN
 sampel dari setiap kombinasi faktor diuji pada semua interval waktu pengujian

• REDUCE DESIGN
 tidak semua sampel dari setiap kombinasi faktor diuji pada semua interval waktu
pengujian
. Bracketing
. Matrixing
• Bracketing
Bracketing adalah desain jadwal stabilitas dimana hanya diambil sampel
pada faktor desain ekstrem tertentu (mis., kekuatan, ukuran wadah dan/atau isi).
Rancangan ini mengasumsikan bahwa kestabilan setiap tingkat menengah
ditunjukkan oleh stabilitas ekstrem yang diuji. Penggunaan desain bracketing
tidak akan dianggap tepat jika tidak bisa menunjukkan bahwa kekuatan atau
ukuran wadah dan / atau pengisi yang dipilih untuk pengujian memang ekstrem.

(ICH,2004)
• Matrixing
Matrixing adalah desain jadwal uji stabilitas sedemikian rupa
sehingga bagian yang dipilih dari jumlah total sampel yang
mungkin untuk semua kombinasi faktor akan diuji pada titik waktu
tertentu. Pada titik waktu berikutnya, subset lain dari sampel
untuk semua kombinasi faktor akan diuji. Desain mengasumsikan
bahwa stabilitas setiap bagian dari sampel yang diuji mewakili
stabilitas semua sampel pada suatu titik waktu tertentu.
Perbedaan dalam sampel untuk produk obat yang sama
harus diidentifikasi sebagai, misalnya, meliputi batch yang
berbeda, kekuatan yang berbeda, ukuran yang berbeda dari sistem
penutupan kontainer yang sama, dan mungkin, dalam beberapa
kasus, sistem penutupan kontainer yang berbeda. Ketika sistem
pengemasan sekunder berkontribusi terhadap stabilitas produk
obat, matrixing dapat dilakukan di seluruh sistem pengemasan.

(ICH,2004)
 EVALUASI

• Pengumpulan semua data terkait semua proses yang

dilakukan terhadap uji stabilitas produk jadi.
• Dibuat dokumentasi berisi data evaluasi terhadap
pengujian bahan aktif agar nantinya dapat dikaji ulang
kembali.
 Melakukan list terhadap produk jadi yang mendapatkan perlakuan khusus dengan penambahan label :
Kondisi Pengujian Bahan Aktif
25 °C/60% RH (long-term)
40 °C/75% RH (accelerated)
25 °C/60% RH (long-term)
30 °C/65% RH (intermediate,
failure of accelerated)
30 °C/65% RH (long-term)
40 °C/75% RH (accelerated)
30 °C/75% RH (long-term)
40 °C/75% RH (accelerated)
5 °C ± 3 °C
-20 °C ± 5 °C
Rekomendasi Laporan Pelabelan
“Jangan simpan diatas suhu 25ᵒC” • Melakukan list terhadap sampel produk
jadi yang dilakukan pengujian stabilitas
“Jangan simpan diatas suhu 25ᵒC”
dengan penambahan label sesuai format
(Stabilitas_Nama Produk Jadi_Jangka
“Jangan simpan diatas suhu 30ᵒC” panjang/Intermediate/Dipercepat_Lama
Pengujian_Suhu_Kelembaban).
“Jangan simpan diatas suhu 30ᵒC”
“Simpan pada lemari pendingin (2ᵒC
sampai 8ᵒC)”
“Simpan pada frezzer”
• Produk jadi yang telah terdaftar perlu dilakukan pengkajian ulang setiap kali ada perubahan prosedur yang
mempengaruhi stabilitas terhadap bahan aktif dan produk jadi.

• Perubahan yang dapat mempengaruhi stabilitas bahan aktif dan produk jadi meliputi :
 Perubahan dalam proses manufaktur;
 Perubahan dalam komposisi produk jadi;
 Perubahan kemasan langsung;
 Perubahan dalam proses pembuatan bahan aktif

• Melakukan investigasi dan penyelidikan terhadap perubahan yang terjadi terkait dengan karakteristik
kualitas bahan aktif dan produk jadi.

• Membuat dokumentasi untuk mempermudah melakukan pengecekan kembali terhadap produk jadi.
• Dilakukan pemantauan terhadap produk jadi selama masa penyimpanan
hingga dipasarkan untuk menentukan bahwa produk jadi tetap dan
memenuhi spesifikasi selama dijaga dalam kondisi penyimpanan yang
tertera pada label.
• Dibuat dokumentasi stabilitas on-going untuk memantau karakteristik
bahan aktif yang nantinya dapat digunakan untuk mengkonfirmasi kondisi
penyimpanan, tanggal uji ulang atau daluwarsa yang sesuai.
Penentuan ED bisa melalui 2 cara yaitu:
a. Meregresi hasil pengujian stabilitas produk
b. Menghitung menggunakan rumus order reaksi
 EVALUASI MENGGUNAKAN REGRESI

• Data uji stabilitas digunakan untuk menentukan critical quality attributes

• Setiap attribute (sifat) harus dinilai secara terpisah

• Shelf life yang diusulkan tidak boleh melebihi shelf life dari setiap attribute (gunakan worst
case)

• Attribute yang bersifat kuantitatif (misal: kadar, produk degradasi, kandungan pengawet)
dapat diasumsikan mengikuti kinetika orde nol pada penyimpanan jangka lama.

• Attribute yang bersifat kuantitatif (termasuk pH dan disolusi) dapat dianalisa secara statistik

• Attribute yang bersifat kualitatif dan attribute mikrobiologi tidak dapat dianalisa secara
statistik
 PERHITUNGAN MENGGUNAKAN RUMUS
ORDER REAKSI
• Rosuvastatin termasuk dalam reaksi orde satu
• Harga konstanta kecepatan reaksi menggunakan rumus

t1/2 = 0,693/k

• menentukan self life atau t90

t90 = log 0,9 x 23023/ -k

Uji Bioavailabilitas
Produk obat yang merupakan produk ‘’copy’’ dibutuhkan penilaian
standar mutu antara lain berupa bioekuivalensi dengan produk
inovator sebagai pembanding. Dalam hal ini produk inovator yang
digunakan adalah crestor dengan produk copy adalah avastor
• OUTLINE

UJI BIOAVAILABILITAS

UJI BIOEKIVALENSI
 Definisi Bioavailabilitas

Presentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang
mencapai atau tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh
atau aktif setelah pemberian produk obat tersebut yang diukur dari
kadarnya dalam darah terhadap waktu atau dari ekskresinya dalam
urin.
 Klasifikasi
Bioavailabilitas

Bila dibandingkan dengan sediaan intravena yang

Bioavaibilitas absolut bioavailabilitasnya 100%

Bila dibandingkan dengan sediaan bukan intravena.

Bioavaibilitas relatif
Parameter Biovailabilitas

Pada studi bioavailabilitas (BA), bentuk dan luas area di bawah kurva
kadar plasma terhadap waktu, serta profil ekskresi ginjal kumulatif dan
kecepatan ekskresi digunakan untuk menilai jumlah dan kecepatan
absorpsi. Parameter bioavailabilitas dapat dilihat pada sampel darah
dan sampel urine, dimana masing-masing dengan studi dosis tunggal
dan studi kadar tunak.
Uji Bioekuivalensi
 PRODUK OBAT YANG TIDAK MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI

1. Produk obat “ copy” untuk penggunaan intravena mengandung zat aktif yang sama dalam kadar
molar yang sama dengan produk pembanding.
2. Produk obat “copy” untuk penggunaan parenteral mengandung zat aktif yang sama dalam kadar
molar yang sama dan eksipien yang sama atau mirip (similar) dalam kadar yang sebanding seperti
dalam produk pembanding. Eksipien tertentu (misal: bufer, pengawet, antioksidan) boleh
berbeda asalkan perubahan eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi keamanan dan/ atau
efikasi produk obat tersebut.
3. Produk obat” copy” berupa larutan untuk penggunaan oral (termasuk sirup), eliksir, tingtur atau
bentuk larutan lain tetapi bukan suspensi),yang mengandung zat aktif dalam kadar molar yang
sama dengan produk pembanding, dan hanya mengandung eksipien yang diketahui tidak
mempunyai efek terhadap permeabilitas dalam saluran cerna dan terhadap absorpsi atau
stabilitas zat aktif dalam saluran cerna.
4. Produk obat “copy” berupa gas dan berupa bubuk untuk dilarutkan dan larutannya memenuhi
kriteria 1,2,3 tersebut diatas
5. Produk obat “copy” berupa sediaan obat mata atau telinga, sediaan obat topikal,
dan Produk obat “copy” berupa larutan untuk aerosal atau produk inhalasi nebulizer
atau semprot hidung, yang digunakan dengan atau tanpa alat yang praktis sama,
mengandung zat -zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang
praktis sama dalam kadar yang sebanding.

Catatan :
Untuk ketentuan pada poin ke 5 tersebut diatas, pemohonan harus menunjukkan
bahwa eksipien dalam produk “ copy” nya praktis sama dan dalam kadar yang
sebanding dengan produk pembandingnya. Jika informasi mengenai produk
pembanding ini tidak dapat diberikan oleh pemohon dan Badan POM tidak memiliki
data ini, pemohon harus melakukan studi in vivo atau in vitro untuk menunjukkan
bahwa perbedaan dalam eksipien ini tidak mempengaruhi keamanan dan atau efikasi
produk obat tersebut.
 KRITERIA UNTUK EKIVALENSI
Produk obat yang memerlukan uji ekivalensi in vivo :
1. produk obat oral lepas cepat yang bekerja sistemik
2. produk obat non-oral dan non –parenteral yang didesain untuk bekerja sistemik
3. Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik.
4. Produk kombinasi untuk bekerja sistemik

catatan :
Pengukuran kadar obat dalam plasma versus waktu untuk membuktikan efikasi dan
keamanan. Studi klinik atau farmakodinamik digunakan untuk membuktikan
ekivalensi.

Untuk Avastor yang dibuat termasuk dalam kriteria ekivalensi yang uji in vivo
 Merupakan alternatif farmaseutik: Mengandung
zat aktif yang sama tetapi berbeda bentuk sediaan
atau kekuatan.
Produk avastor
dapat disebut
Memiliki ekivalensi terapetik: Pada pemberian
bioekivalensi dengan dosis yang sama akan menghasilkan
biovailabilitas yang sebanding sehingga efeknya
akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.
 EKIVALENSI TERAPETIK

Dua produk obat mempunyai

ekivalensi terapetik jika

Keduanya mempunyai Pada pemberian dengan dosis

ekivalensi farmaseutik atau
merupakan alternatif
farmaseutik
yang sama akan menghasilkan
efikasi klinik dan keamanan
yang sebanding.
Dengan demikian ,
ekivalensi/inekivalensi
terapeutik seharusnya
ditunjukkan dengan uji klinik.
Skema Pelaksanaan Uji Bioekivalensi
 Pengujian Etik

Pengujian Desain Penelitian

Kriteria yang dipersyaratkan:

• Sehat Pemilihan Subjek
• Usia 18-55 tahun
• Berat Badan ideal (Normal)
• Bukan perokok Penentuan Jumlah
• Bukan pecandu zat Subjek
narkotika • Lama puasa minimal 10
• Tidak Kontra indikasi jam.
dengan obat yang akan Standarisasi Kondisi • Volume air yang
diberikan Studi dikonsumsi (150-200 mL)
• Jika obat harus diberikan
bersama makanan, maka
Produk Obat Uji studi BE harus dilakukan
(produk uji harus diambil dari batch skala industri) bersama makanan standar.
 Dosis Uji
(10 mg)

Persyaratan:
Kandungan zat aktif antara Uji Disolusi in vitro
kedua produk tidak boleh
berbeda lebih dari 5 %, jika
potensi produk pembanding Pengambilan Sampel
menyimpang > 5 % dari Darah
kandungan 100 % yang
tercantum dalam label

1 sampel sebelum 2-3 sampel 4-6 sampel

obat: pada waktu sebelum kadar 5-8 sampel setelah
sekitar Cmax C max atau (> 3xt ½).
nol (t0) maksimal (C max);

Persyaratan:
• 3-4 sampel selama fase log linear terminal
• (t ½ ) yang panjang (> 24 jam) sampel darah
harus diambil sampai sedikitnya 72 jam
 Kadar yang diukur
(Kadar yang diukur dalam plasma / serum adalah senyawa
induk)

Dilakukan metode bioanalitik untuk penetapan kadar dalam

plasma/serum, urin dan darah.

Persyaratan:
Stabilitas dalam sampel biologik pada kondisi
analisis dan selama waktu penyimpanan.
spesifisitas untuk obat yang diteliti, sehingga
hasilnya valid dan dapat dipercaya.
Limit of quantification (LOQ).
Presisi (ketelitian).
Reprodusibilitas.
Studi bioekivalensi (BE adalah studi bioavailabilitas (BA) komparatif yang
dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu
produk obat “copy”) dengan produk obat inovator/pembandingan.

Cara :
Membandingkan profil kadar obat dalam darah atau urin antara produk-
produk yang dibandingkan pada subyek manusia.

Desain dan pelaksanaan studi BE harus mengikuti Pedoman Cara Uji klinik
yang Baik (CUKB,) termasuk harus lolos kaji Etik.
 KAJI ETIK

Studi BA/BE dilakukan pada subyek manusia (uji klinik)

maka protokol studi harus lolos kaji etik terlebih dahulu
sebelum studi dapat dimulai.
 DESAIN

Untuk membandingkan 2 produk obat, dilakukan studi menyilang 2 way (2 periode untuk pemberian2 produk
obat pada setiap subyek) pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agar efek urutan
(order effect) maupun efek waktu ( period effect), dibuat seimbang.

Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang sukup untuk eliminasi produk obat yang pertama
diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu paruh terminal dari obat, atau lebih lama jika mempunyai metabolit
aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang).
Desain pada proses ini dilakukan dengan membandingkan antara obat yang dibuat (Avestor) dengan crestor.
 SUBYEK
Kriteria seleksi
• Sukarelawan sehat
• Sedapat mungkin pria dan wanita jika wanita pertimbangkan resiko pada wanita usia subur.
• Umur antara 18-55 tahun
• Berat badan dalam kisaran normal

• Kriteria Sehat berdasarkan uji laboratorium klinis yang baku (hematologi rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, gula
darah, dan urinalisis), riwayat penyakit, dan pemeriksaan fisik
• Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10 batang sehari ) diikutsertakan, harus disebutkan
dan efeknya pada hasil studi harus didiskusikan
• Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada alkohol atau penyalahgunaan obat
• Tidak kontra indikasi atau hipersensitif terhadap obat yang diuji
 Jumlah Subyek
Jumlah subyek yang dibutuhkan dihitung berdasarkan parameter bioavailabilitas yang utama, yakni AUC atau luas area dibawah
kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu, yang menunjukkan jumlah obat yang masuk peredaran darah sistemik.

Koefisien variasi (coefficient of variation = CV) instrasubyek dari AUC obat yang diteliti diperkirakan dari percobaan pendahuluan,
dari studi sebelumnya atau dari data terpublikasi.
• Jumlah subyek tergantung dari CV intrasubyek (umumnya, CV intrasubyek < 20 %)

Jumlah subyek minimal adalah 12 orang, kecuali dalam kondisi khusus yang perlu penjelasan. Pada umumnya dibutuhkan 18-24
subyek.
 STANDARDISASI KONDISI STUDI

Kondisi studi harus dibakukan (untuk mengurangi variabilitas berbagai faktor yang terlibat kecuali
produk yang diuji):
• Lama puasa pada malam sebelum pemberian produk, minimal 10 jam. Untuk studi keadaan tunak, puasa
hanya diperlukan pada malam terakhir sebelum pengambilan darah keesokan harinya.
• Jika obat harus diberikan bersama makanan untuk mengurangi efek samping saluran cerna, maka studi BE
harus dilakukan bersama makanan standar.
• Volume air yang diminum bersama produk harus konstan (antara 150-200 ml) karena dapat
mempengaruhi pengosongan lambung
• Semua makanan dan minuman yang dikonsumsi setelah pemberian produk harus dibakukan komposisi
dan waktu pemberiannya selama periode pengambilan sampel darah:
 Air boleh diminum kapan saja kecuali 1 jam sebelum dan 2 jam sesudah pemberian produk
 Makanan standar diberikan tidak kurang dari 4 jam setelah pemberian produk
• Subyek tidak boleh makan obat lain apapun (termasuk obat bebas dan obat tradisional) selama
beberapa waktu sebelum penilaian. Dalam keadaan darurat penggunaan obat apapun harus dilaporkan
(dosis dan waktu penggunaan).
• Subyek tidak boleh mengkonsumsi makanan dan minuman yang dapat berinteraksi dengan fungsi
sirkulasi, saluran cerna, hati atau ginjal (misal: merokok. Minum alkohol, kopi, teh, cola, coklat atau jus
buah) selama 24 jam sebelum penelitian dan selama periode pengambilan sampel darah
• Posisi tubuh dan aktivitas fisik juga harus terkontrol selama penelitian karena akan mempengaruhi
motilitas dan aliran darah saluran cerna
 Produk obat uji ( Test product)

• Produk obat uji yang digunakan dalam studi BE harus dibuat sesuai dengan CPOB, dan catatan batchnya harus
dilaporkan.

• Untuk tujuan registrasi harus identik dengan produk obat yang akan dipasarkan. Komposisi dan sifat-sifatnya (termasuk
stabilitas), cara produksinya harus sama dengan cara produksi rutin yang akan datang.

• produk uji harus diambil dari batch skala industri. Jika ini tidak mungkin, batch produksi berskala kecil atau pilot bach
dapat digunakan asalkan tidak lebih kecil dari 10 % batch skala industri atau 100.000 unit (pilih yang besar), kecuali jika
ada alasan khusus.

• Sponsor harus menyimpan sampel dari semua produk yang diteliti dalam studi(dalam jumlah yang cukup) selama 2
tahun setelah selesainya studi atau 1 tahun lebih lama dari masa pakai (shelf- life) produk atau sampai keluarnya izin
edar (masa yang lebih lama) agar dapat dilakukan pemeriksaan ulang jika diminta oleh Badan POM.
Dosis Obat Uji

Dosis Obat Uji Dapat Berupa :

1. Satu unit bentuk sediaan dengan kekuatan yang tertinggi

2. Untuk alasan analitik, digunakan beberapa unit dengan kekuatan tertinggi,
asalkan total dosis tunggal ini tidak melebihi dosis maksimal dari regimen dosis.
 UJI DISOLUSI IN VITRO

• potensi dan karakteristik disolusi in vitro dari produk obat uji dan
pembanding dipastikan dulu sebelum dilakukan studi BE.
• Hasilnya harus dilaporkan sebagai profil persen obat yang terlarut
terhadap waktu.
• Nomor batch kedua produk harus dicantumkan, demikian juga
tanggal kadaluarsa produk pembanding.
• Kandungan zat aktif antara kedua produk tidak boleh berbeda lebih
dari 5 %, jika potensi produk pembanding menyimpang > 5 % dari
kandungan 100 % yang tercantum dalam label, perbedaan ini dapat
digunakan kemudian untuk koreksi dosis pada perhitungan
parameter bioavailabilitas pada studi BE.
 Pengambilan Sampel Darah
1. kebanyakan obat diperlukan 12-18 sampel darah, yakni:
1 sampel sebelum obat: pada waktu nol (to);
2-3 sampel sebelum kadar maksimal (C max);
4-6 sampel sekitar Cmax;
5-8 sampel setelah C max, sampai sedikitnya 3 atau lebih waktu paruh eliminasi
obat dalam plasma, (> 3xt ½).
2. Estimasi waktu paruh eliminasi diperoleh dari sedikitnya 3-4 sampel selama
fase log linear terminal:
3. Untuk obat atau metabolit aktifnya yang mempunyai waktu paruh eliminasi
(t ½ ) yang panjang (> 24 jam) sampel darah harus diambil sampai sedikitnya
72 jam jika variabilitas intra-subyek kecil, atau lebih lama jika variabilitas
instra-subyek besar;
4. Pada studi keadaan tunak, untuk obat dengan kronofarmakologi, jika ritme
sirkadian diketahui mempengaruhi bioavailabilitas, maka sampel darah harus
diambil selama 1 siklus 24 jam penuh.
 Pengambilan Sampel Urine

• Sampel urine hanya digunakan jika kadar obat dalam darah terlalu
kecil untuk dapat dideteksi
• Urine diambil secara periodik minimal 3x waktu sampling biasanya 0-
2, 4-8, 8-12 dan 12-24 jam. Volume urine setiap interval waktu
tersebut harus diukur.
• Kemudian di buat kurva jumlah obat kumulatif yang dieksresi dalam
urine terhadap waktu
 Kadar yang diukur
• Kadar yang diukur dalam plasma / serum biasanya senyawa induk.
• Jika senyawa induk prodrug pengukuran kadar menggunakan hadil dari biotranformasi
• Jika profil farmakokinetiknya tidak linear maka kadar keduanya harus diukur baik senyawa induk
maupun metabolit aktifnya & dievaluasi secara terpisah.
• Untuk produk obat berupa zat chiral, pengukuran kadar dengan metode bioanalitik yang non-stereo
selektif
• Cara pengukuran yang stereo selektif lebih baik jika ke–2 enansiomer mempunyai farmakokinetik yang
nonlinear.
 Metode Bioanalitik

• Metode bioanalitik yang digunakan untuk menetapkan kadar obat dan

metabolitnya dalam plasma/serum, darah atau urin harus memenuhi
persyaratan yaitu:
Stabilitas dalam sampel biologik pada kondisi analisis dan selama waktu
penyimpanan.
spesifisitas untuk obat yang diteliti, sehingga hasilnya valid dan dapat dipercaya.
Limit of quantification (LOQ).
Presisi (ketelitian).
Reprodusibilitas.
 Validasi metode proses dan penanganan sampel biologik juga diperlukan.
Metode yang digunakan harus dijelaskan, divalidasi dan didokumentasi, Hasil validasi bagus dilaporkan, antara
lain :

 Validasi sebelum dan selama studi.

 Rentang kalibrasi harus sesuai dengan kadar dalam sampel.
 Apabila ada modifikasi metode sebelum dan selama analisis sampel, maka diperlukan
revalidasi dan harus dilaporkan.
 Apabila validasi dilaksanakan di tempat lain, perlu di lakukan revalidasi dan perbandingan
antar tempat.
 Dalam 1 studi harus menggunakan 1 metode untuk mengukur sampel biologis.
 Apabila studi yang berbeda menghasilkan rentang dosis dan matriks biologis yang sama
dan akan dibandingkan dengan sampel & metode yang berbeda maka perlu dilakukan
validasi silang
 Sampel yang digunakan paling sedikit 3 kadar yang berbeda dan masing-masing duplo.
 Kriteria Bioekivalen

1. Rasio nilai rata-rata geometrik (AUC)T/(AUC)R*=1.00 dengan 90% CI =80-125%' Untuk obat- obat dengan indeks
terapi yang sempit
Produk uji
2. Rasio nilai rata-rata geometrik (test
(Cmax )T(C=max
T) )dan produk
R juga = 1.00pembanding
dengan 90%(reference = R) Oleh
CI = 80-125%. dikatakan bioekivalen
karena Cmax, lebih
jika :maka interval yang lebih lebar mungkin cocok
bervariasi dibanding AUC,
3. Perbandingan tmax dilakukan hanya jika ada claim yang relevan secara klinik mengenai pelepasan atau kerja yang
cepat atau adanya tanda-tanda yang berhubungan dengan efek samping obat

Nilai confidence interval(CI) tidak boleh dibulatkan;

jadi untuk CI 80-125, nilainya harus minimal 80.00
dan tidak lebih dari 125,00
REGISTRASI
 Prosedur pendaftaran
Registrasi dan evaluasi obat
Izin Edar

Izin Edar merupakan bentuk persetujuan registrasi

obat agar produk obat tersebut dapat diedarkan di
wilayah indonesia

Diterbitkan
Badan POM
 dilakukan untuk penapisan Registrasi
meliputi penentuan kategori Registrasi,
Tahap
penentuan jalur evaluasi, penentuan
praregistrasi biaya evaluasi, dan penentuan
TAHAP dokumen registrasi.
REGISTRASI
dilakukan dengan menyerahkan berkas
registrasi dengan mengisi formulir
Registrasi registrasi dan disket disertai bukti
pembayaran biaya evaluasi dan
pendaftaran, dan hasil pra-registrasi.

Rosuvastatin
Dkategorikan sebagai registrasi baru, kategori 4 yaitu registrasi obat copy
dengan nama dagang.
Nomor Registrasi
Nomor registrasi terdiri dari 15 digit yaitu 3 digit pertama berupa huruf dan 12 digit berupa angka.
Digit ke 1 : Menunjukan jenis atau kategori obat, yaitu:
D berarti Obat dengan merek dagang
G berarti obat dengan nama generik
Digit ke 2 : Menunjukan golongan obat yaitu:
B berarti golongan obat bebas
T berarti golongan obat bebas terbatas
K berarti golongan obat keras
P berarti golongan obat Psikotropika
N berarti golongan obat Narkotika
Digit ke 3 : menunjukkan lokasi obat tersebut diproduksi atau tujuan diproduksinya obat tersebut, yaitu:
L berarti obat tersebut diproduksi di dalam negeri atau yang diproduksi dengan lisensi
I berarti obat diproduksi di luar negeri atau obat impor
X berarti obat yang dibuat dengan tujuankhusus atau program khusus, misalnya obat-obat untuk
program keluarga berencana
Digit ke 4 dan 5 : menunjukkan tahun persetujuan obat tersebut oleh BPOM.
Contohnya: 09 berarti obat tersebut telah disetujui pada periode tahun 2009
Digit ke 6, 7, dan 8 : menunjukkan nomor urut pabrik, dengan persyaratan nomor urut pabrik harus lebih
besar dari 100 dan lebih kecil dari 1000
Digit ke 9, 10, dan 11 : menunjukkan nomor urut obat yang disetujui untuk masing-masing pabrik, dengan
persyaratan nomor urut obat harus lebih besar dari 100 dan lebih kecil dari 1000
Digit ke 12 dan 13 : menunjukkan bentuk sediaan obat
Digit ke 14 : menunjukkan kekuatan sediaan obat
Digit ke 15 : menunjukkan kemasan berbeda untuk tiap nama, kekuatan, dan bentuk sediaan obat
(untuk satu nama, kekuatan, dan bentuk sediaan obat diperkirakan tidak lebih dari
10
kemasan)

Contoh nomor registrasi untuk rosuvastatin : DKL1812110112101

 DAFTAR PUSTAKA

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV, 1995. Jakarta: Departemen
Kesehatan Republik Indonesia.
Dipiro, et al. 2015. Pharmacotherapy Handbook 9th Edition. US: McGraw-Hill Education
Harahap, Yahdiana dkk. 2015. Bioequivalence Study of Two Rosuvastatin Tablet Formulations in Healthy
Indonesian Subjects. Jakarta: International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics.
K. Welty, Francine dkk. 2016. A Comparison of Statin Therapies in Hypercholesterolemia. Boston: Mary Ann
Liebert, Inc.
Lacy, F.,C., Amstrong L.,L., Goldman,P.,M., Lance, L., L., 2008, Drug Information Handbook, 17th Edition,
Part I and Part 2, Lexi-Comp, USA.
Swapna Velivela, dkk., 2016. Formulation, Development and Evaluation of Rosuvastatin Calcium Immediate
Release Tablet. European : Journal of Pharmaceutical and Medical Research.
Sweetman,S.C., 2009. Martindale the complete Drug Reference 36th ed. London : Pharmaceutical Press.
Schachter Michael. 2004. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update.
London: Blackwell Publishing Fundamental & Clinical Pharmacology 19 (2004) 117–125
Gibson M., 2009, Pharmaceutical Preformulation and Formulation A Practical Guide from Candidate Drug
Selection to Commercial Dosage Forms, CRC, Florida
Rowe, Raymond. C, Paul. J and Marian E. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipient Sixth Edition. USA:
Pharmaceutical press.
Evren Algin Yapar., 2014, An Overview: Orally Disintegrating, Journal of Applied Pharmaceutical Science Vol.
4 ( 02), pp. 118 – 125
Gibson M., 2009, Pharmaceutical Preformulation and Formulation A Practical Guide from Candidate
Drug Selection to Commercial Dosage Forms, CRC, Florida
Food Drug Administration. 2005. Crestor (Rosuvastatin Calcium) Tablets Full Prescribing Information.
AstraZeneca Pharmaceuticals LP.
Stangl V, et al, Coronary atherogenic risk factors in women, Eur Heart J, 2002; 23: 1738-1752.
Li Qi, Xianbin Ding, Wenge Tang, Qin Li, Deqiang Mao, Yulin Wang. 2015. Prevalence and Risk Factors
Associated with Dyslipidemia. Int. J. Environ. Res. Public Health 2015, 12, 13455-13465;
doi:10.3390/ijerph121013455
Liang AC., Chen LH., Fast-dissolving intraoral drug delivery systems. Expert Opinion, , 200111(6): 981-986
Goskonda S. R., 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, Rowe R. C., Sheskey, P. J.,
Queen, M. E. (Editor), London, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Assosiation, 754-755.
Thakur RR, Narwal S. Orally disintegrating preparations: recent advancement in formulation and technology. J
Drug Deliv Therapeutics,2012;2(3):87-96.
Committee for Proprietary Medicinal products (CPMP). Note for guidance on the investigation of
bioavailability and bioequivalence. London : EMEA; 2001.
Biopharmaceutics Coordinating Committee, Guidance for Industry : Bioavailability and
bioequivalence studies for orally administered drug products - general considerations. Bethesda:
Center for Drug Evaluation and Research (CDER), US FDA; 2000.
Health Canada, Guidance for Industry : Conduct and analysis of bioavailability and bioequivalence
studies - part A : Oral dosage formulations used for systemic effects. Ottawa, Ontario: Health Products
and Food Branch, Ministry of Health, Canada; 1992.
Guidance on the selection of comparator pharmaceutical products for equivalence assessment of
interchangeable multisource (generic) products. WHO Technical Report Series, , No, 902, 2002,
Biopharmaceutics Coordinating Committee. Guidance for Industry : Bioanalytical method validation.
Rockville : Center for Drug Evaluation and Research (CDER), US FDA; 2001.
Diletti E, Hauschke D, Steinijans VW. Sample size determination for bioequivalence assessment by
means of confidence intervals, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991; 29(1) : 1-8.
• Younis dkk. 2015. Stability Testing in Pharmacy: a review. International Journal of Institutional Pharmacy and
Life Sciences, 5(1)
• Gibson M., 2009, Pharmaceutical Preformulation and Formulation A Practical Guide from Candidate Drug
Selection to Commercial Dosage Forms, CRC, Florida
• Rowe, Raymond. C, Paul. J and Marian E. 2009. Handbook of Pharmaceutical Excipient Sixth Edition. USA:
Pharmaceutical press.
• Evren Algin Yapar., 2014, An Overview: Orally Disintegrating, Journal of Applied
Pharmaceutical Science Vol. 4 ( 02), pp. 118 – 125
• Gibson M., 2009, Pharmaceutical Preformulation and Formulation A Practical Guide from Candidate Drug
Selection to Commercial Dosage Forms, CRC, Florida
• Food Drug Administration. 2005. "Crestor (rosuvastatin calcium) Tablets. Full Prescribing Information" (PDF).
AstraZeneca Pharmaceuticals LP.
• Stangl V, et al, Coronary atherogenic risk factors in women, Eur Heart J, 2002; 23: 1738-1752.
• Li Qi, Xianbin Ding, Wenge Tang, Qin Li, Deqiang Mao, Yulin Wang. 2015. Prevalence and Risk Factors
Associated with Dyslipidemia. Int. J. Environ. Res. Public Health 2015, 12, 13455-13465;
doi:10.3390/ijerph121013455
• Liang AC., Chen LH., Fast-dissolving intraoral drug delivery systems. Expert Opinion, , 200111(6): 981-986
• Goskonda S. R., 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, Rowe R. C., Sheskey, P. J., Queen,
M. E. (Editor), London, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Assosiation, 754-755.
• Thakur RR, Narwal S. Orally disintegrating preparations: recent advancement in formulation and technology.
J Drug Deliv Therapeutics,2012;2(3):87-96.