Az antikoaguláns kezelés

gyakorlata
Dr.Farkas Péter
SE III.sz.Belklinika
2016.március 30.
 Alapfogalmak
• Thrombocyta-aggregáció gátlók (TAGG; ASA,
clopidogrel)
• Antikoagulánsok
• Thrombolyticumok (streptokináz, urokináz, altepláz)

• Antifibrinolyticumok (tranexámsav,
epszilo.aminokapronsav)
• Prothromboticumok (desmopresszin, alvadási faktor
készítmények)
 Antikoagulánsok
• Heparinok (UFH, LMWH)
• Pentaszacharidok („ULMWH” - csak anti-FXa,
fondaparinux; danaparoid)
• Kumarinok (acenocoumarol, warfarin)
• NOAC (rivaroxaban, abixaban, dabigatran)
• Direkt thrombin-gátlók: hirudin, bivaluridin,
argatroban
A véralvadási kaszkád
UFH (nem frakcionált heparin) I.
Szerkezet, hatásmechanizmus, metabolizmus
 A hízósejtek secretoros granulumaiban termelődik
 Szulfatált poliszacharid, glükózaminoglikán, amely D-glukuronsav, D-iduronsav és
N-acetil-glükózamin alapegységekből épül fel, erősen savas kémhatású, a
poliszacharid láncok hosszúsága és mólsúlya különböző, 4-30 kD, ezeknek csak
mintegy harmadában található meg egy jellegzetes pentaszacharid egység,
amely felelős az AT-hoz való kötődésért
 A heparin elsődlegesen az AT-nak, ezen természetes antikoaguláns faktornak az
alvadási kaszkád szerin-proteázaival való komplex-képződési sebességét növeli
meg, mintegy 1000-szeresére. Ebben a komplexben a már aktiválódott thrombin
inaktiválódik, a heparin azonban - nem-fehérje típusú biokatalizátorként - leválva
újra és újra katalizál.
 Közömbösíti még: FIXa, FXa, FXIIa
 Nem hat az alvadékba zárt thrombinra és a prothrombináz komplexbe és a
thrombocyták felszínére kötött FXa ellen.
 Emberben legfontosabb hatása a thrombin inaktiválás gyorsítása, a thrombin-AT
reakció fokozásához azonban az említett pentaszacharid egységen kívül
legalább 18 szacharid egységre van szükség.
 UFH II.
Szerkezet, hatásmechanizmus, metabolizmus
• Molekulatömegének csökkenésével a thrombin iránti affinitása
csökken, az FXa iránti viszont nő, az FXa inaktiválásához a
pentaszacharid önmagában is elégséges → LMWH-k kifejlesztése
• Kötődik a thrombocytákhoz, azok bizonyos működéseit serkenti, míg
másokat gátol. (vérzési idő megnyúlik, HIT!)
• A szervezet egyéb sejtjeihez és fehérjéihez is kötődik, ennek gyakorlati
következménye, hogy a vérkeringésbe jutó heparin egy része nem az
AT-hoz kötődik. (iv.bolusra van szükség!)
• Részben a máj és a vese útján ürül, részben felveszik a macrophagok.
Felezési ideje, mely a szokásos terápiás adagok mellett 1-2 óra, függ
a vér heparin-koncentrációtól is, és magasabb szintek mellett ürülése
lassul, felezési ideje megnő. (túladagolás!)
 UFH III.
Adagolás
 iv. Na-heparin, bolusban 5.000 NE, majd 1.000 NE/h (18-20 NE/tskg/h,
összesen kb.25.000-35.000 NE/nap) infúziós pumpában
 sc. Ca-heparin, bolusban 5.000 NE Na-heparin, majd 250 NE/tskg napi 2
 jelentős vérzésveszély esetén iv.adagolás  gyorsan felfüggeszthető

Laboratóriumi kontroll
 aPTI, a normális 1.5-2.5-ére
 a kezelés első napjaiban napi 4, majd napi 2
 döntő az első 48 óra!
 szúrt vénából! (különben hamisan megnyúlt aPTI  indokolatlan
dóziscsökkentés  elégtelen antikoaguláns hatás)
 vérvétel után 1 órán belül el kell végezni (FV és FVII labilitása miatt)
 sc.adagolás esetében félidőben kell ellenőrizni az aPTI-t
 UFH IV.
Javallatok
• Vénás thromboembolia és atherothromboticus betegségek kezelése a
hiperakut/akut szakban. A kezelés időtartama 5-10 nap, ennél tovább
alkalmazásuk nem javasolt, mivel a súlyos mellékhatások ezután
jelentkeznek. Tartós antikoaguláns kezelés szüksége esetén kumarinra való
áttérés ajánlott, átfedéssel (lásd ott!).
• Perioperatív thromboprofilaxis, melynek időtartama szintén napokban
mérhető. Ma már LMWH választandó.
• Tartós thromboprofilaxis indikációjából (amikor kumarin nem adható) az
LMWH-k kiszorították. Műbillentyűvel rendelkező terhesek antikoaguláns
kezelésére azonban továbbra is csak ez az elfogadott eljárás.
• Disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) ún. hiperkoagulációs
fázisában, a szokottnál kisebb dózisban.
• Extracorporalis keringés, haemodialízis során.
• Intraarterialis intervenció
 UFH V.
Ellenjavallatok
• Abszolút ellenjavallat: Aktuálisan zajló, súlyos életveszélyes
vérzés, elsősorban koponyaűri, gastrointestinalis,
parenchymás szervek vérzése. Veleszületett vagy gátlótestes
haemophiliásoknak, thrombocytopeniában,
thrombocytopathiákban, valamint az anamnézisben szereplő
HIT esetén szintén nem adható.
• Relatív ellenjavallatok: Májműködés zavarai, enyhe
vérzéshajlam, súlyos kezeletlen hypertonia, diabeteses
retinopathia, az anamnézisben pepticus ulcus, közelmúltbeli
szemészeti, idegsebészeti műtét mindig egyéni mérlegelést
igényel.
 UFH VI.
Mellékhatás
 Vérzés
 HIT (heparin indukálta thrombocytopenia)
 HIT I: thr. szám az első napokban 10-30 %-kal csökken, oka a heparin
thr.aggregációt kiváltó hatása
 HIT II (HIT/HITT): 7-10 nap után, jelentős (50%) thr. szám csökkenés
vagy két egymást követő meghatározás során 100 G/L
– vérzések mellett az estek 20%-ában az artériákban, vénákban,
kiserekben thrombosis alakul ki
 „Heparin-rebound”
 Heparin rezisztencia
 Osteoporosis
 Allergia
 Hajhullás
HIT
HIT
 HIT terápia
• Gondoljunk rá! Megelőzés!
• 4T score (thrombocytopenia (20-100 G/L),
timing, thrombosis, other causes)
• UFH-t, LMWH-t NE!
• ULMWH: Danaparoid, fondaparinux
• DTI: Hirudin, bivaluridin, lepirudin, argatroban
(aPTI)
LMWH (kis molekulasúlyú heparinok) I.
 UFH-ból részleges depolimerizálással
 mólsúlyuk általában 4-8 kD
 az egyes készítmények farmakokinetikája, az alvadási rendszerre és a thrombocytákra
gyakorolt hatása eltérő lehet
 A IIa és a FXa inaktiválását gyorsítja
· összehasonlítás anti-FXa hatásuk alapján
· aXa/aIIa arány 2.5-5.0
 laboratóriumi ellenőrzés rutinszerűen nem szükséges (nincs is az in vivo hatást
ellenőrző in vitro teszt)
 előnyök az UFH-val szemben_
 homogénebb összetétel: kiszámíthatóbb hatás
 kevésbé hatnak a thr-ákra (HIT ritkább)
 kevésbé kötődnek az endothelhez, fehérjékhez: hasznosulás közel 100%
 elsősorban a vesén keresztül ürülnek
 felezési idejük hosszabb, 3-4 óra
 OP-t kevésbé okoznak
 könnyebb alkalmazhatóság
 LMWH II.
Adagolás
nadroparin (Fraxiparine, Fraxodi),
dalteparin (Fragmin), enoxaparin
(Clexane)
 az alkalmazási előirat az irányadó
 sc., de dalteparin iv. is adható
· testsúlyhoz illesztett dózis
· vesefunkció!
· egymással nem helyettesíthetőek!

Javallatok, ellenjavallatok
 UFH-val megegyeznek
 elsősorban a profilaxisból szorították ki, de MVT, PE esetén is
azonosan hatékonyak
 ULMWH
• 2-2.500 kD
• majdnem tisztán Xa-gátlók
• aXa/aIIa arány kb.30
• pl. semuloparin, idraparinux, fondaparinux
• hosszú felezési idő, heti 1x-i adagolás
 Heparinok antidotuma
Heparinok antidotuma
 A heparin hatás gyors felfüggesztésére (pl. súlyos vérzés
esetén, extracorporalis keringés és haemodialízis
befejezésekor) a protamin (pl. Protamin 1000) alkalmas
 1000 NE protamin-szulfát 1000 NE heparint közömbösít, LMWH
esetén mintegy 30%-kal nagyobb dózis szükséges
 Lassú iv. infúzióban adandó, ritkán allergiás reakció, shock
alakulhat ki
 Túladagolása kerülendő, mert önmagában antikoaguláns
hatású
 Új orális szerek - NOAC
• Direkt FXa-gátlók (rivaroxaban, Xarelto; apixaban, Eliquis)
– Oralis alkalmazás, napi 1x10 -15-20 mg
– Felezési idő 5-13 óra kortól függően
– Laborkontroll nem szükséges
– Jó biohasznosulás
– HIT veszély nincs
– A szabad és a prothrombináz komplexben lévő Fxa-hoz egyaránt kötödik
– VTE profilaxis, kezelés, stroke prevenció (PF)
– Antidotum: monoklonális AT (nagyon drága)
• Direkt FIIa-gátlók (dabigatran, Pradaxa)
– Oralis alkalmazás, napi 2x75-150 mg
– Gyors hatáskezdet/elhagyás
– Felezési idő 12-15 óra, kiválasztódás vesével
– Lineáris dózis-hatás görbe, kiszámítható hatás
– Nincs szükség dózistitrálásra, laboratóriumi ellenőrzésre
– VTE profilaxis, kezelés, stroke prevenció (PF)
A véralvadási kaszkád
 K-vitamin antagonisták (kumarinok)
alkalmazása
• Tartós orális antikoaguláns kezelés - profilaxis
– Kardiológia (PF, műbillentyű, DCM, balkamrai
aneurysma)
– Thromboemboliás betegségek (PE, MVT)
 Kumarinok I.
Hatásmechanizmus
 FII, FVII, FIX, FX prokoaguláns és PC, PS antikoaguláns faktorok
képzését gátolják a K-vitamin anyagcseréjének befolyásolása
révén
 Felezési idők: FII:50, FVII:6, FIX:24, FX:36, PC:8, PS:30 óra
 kumarin kezelés elején átmenetileg prokoaguláns túlsúly!
 a K-vitamin a gamma-karboxilációhoz szükséges (glutaminsav
 -karboxi-glutaminsav), Ca2+ ionokkal való kapcsolódás
 gamma-karboxiláció hiányában funkcionálisan inaktív fehérjék
termelődnek: PIVKA: Protein Induced in Vitamin K Absence
 Kumarinok II.
Párhuzamosan szedett gyógyszerek hatása
• Fokozott kumarinhatás vérzésveszélyt jelent, míg csökkent
kumarinhatás a TE események kockázatát növeli!
• kumarin hatást fokozza: NSAID-ok, amiodaron, 2. és 3.
generációs cephalosporinok, lipidcsökkentők (fibrátok,
statinok)
• phenytoin csökkenti a kumarin hatását
• új gyógyszer bevezetése esetén annak alkalmazási előiratát
tanulmányozni kell és gyakoribb kontrollt kell végezni
• Táplálék K-vitamin tartalma
 Kumarinok III.
Kumarin hatás monitorozása  laboratóriumi kontroll
 prothrombin idő, PI
 citráttal alvadásgátolt vérhez thromboplastint és Ca2+–ot adunk: amikor a
thrombin mennyisége elér egy bizonyos értéket, a plasma megalvad
 a thrombinképződés sebesssége és így a PI függ: FII, FV, FVII, FX, fibrinogén
szintjétől
 kumarin kezelés alatt a PI megnyúlik
 ha heparin van a plasmában, az szintjén megnyújtja a PI-t
 régebben prothrombin %, ez ma már nem elfogadott
 INR= PI (beteg) /PI (kontroll)ISI

INR: International Normalized Ratio, ISI: International Sensitivity Index

 Kumarinok IV.
Az antikoagulálás mértéke
 terápiás cél szokványos indikációkban: INR 2.0-3.0
 műbillentyű esetén INR 3.0-4.5
· INR 1.8 esetén elégtelen védelem,  4.5 esetén fokozott
vérzésveszély

Ellenőrzés gyakorisága
 bevezetéskor naponta
 később 2-4 hetente (6-8 hetente)
· új, tartósan szedendő gyógyszer esetén átmenetileg
gyakrabban
· beteg compliance
 Kumarinok V.
Kumarin készítmények
Magyarországon az acenocumarol (Syncumar Mite
1mg) és a warfarin (Marfarin®, 1, 3, 5 mg)
hozzáférhető
 T1/2: acenocumarol 8-12 óra, warfarin 35-45 óra
· emiatt különböző:
· hatás kialakulásának gyorsasága
· elhagyás utáni INR rendeződés sebessége
· táplálék K-vitamin tartalmának szerepe
· párhuzamosan, átmenetileg szedett gyógyszerek hatása
 Kumarinok VI.
Kumarin kezelés javallatai
 friss TE intervenciós kezelésére nem alkalmas
 TE tartós kezelése, szekunder profilaxis
 kardiológiai indikáció: pitvarfibrilláció, COCM, nagy kiterjedésű AMI, balkamra aneurysma,
műbillentyűk  primer és szekunder proxilaxis
 INR általában 2.0-3.0, bizonyos esetekben 3.0-4.5 (műbillentyű, APS)
 műtéti profilaxisra elvétve (HIT az anamnézisben)

Kumarin kezelés ellenjavallatai

 haemorrhagiás diathesis
 súlyos máj- és vesebetegség
 súlyos hypertonia
 retinopathia
 aktív pepticus ulcus
 infektív endocarditis
 anamnézisben agyvérzés, kumarin necrosis, CNS trauma
 terhesség első trimesztere és utolsó néhány hete
 Kumarinok VII
Kumarinkezelés mellékhatásai
 Vérzés
 Kumarin necrosis
 Túlérzékenység és rezisztencia
 Alopecia
 Májkárosodás
· Allergiás bőrjelenségek
 Kumarin embryopathia
 Anyatejbe csak nyomokban jut át
Kumarin necrosis
Kumarin necrosis
 Kumarin embryopathia
• Orr hypoplasia,
chondrodysplasia
punctata, fül, szem, csont
rendellenesség,
• Koponya: hydocephalus,
microcephalia, KIR
rendellenességek
• s8-12
• 2. és 3. trimeszter:
mentális retardáció,
microcephalia
 Kumarinok VIII.
Teendők kumarinkezelés során jelentkező vérzés esetén:
• Anamnézis (kumarin dózis, új gyógyszerek?) + fizikális vizsgálat (vérzés jelei?) + laboratórium
(PI, INR, vérkép, Weber, vizelet üledék)
• Ha a vérzékenység minimális (pl. kisebb suffusiok, fogínyvérzés), és az INR csak kissé nőtt
meg, elégséges lehet az acenocumarol (Syncumar ) 1-2 napra történő kihagyása. Ezt
követően a gyógyszer visszaadható, azonban igyekezni kell az ok felderítésére, szükség szerint
a dózis korrekciójára.
• Jelentősen megnyúlt INR, vérzés hiánya esetén a gyógyszer kihagyásán túlmenően
parenteralis K-vitamin adása (Konakion) is megfontolandó, 0.5-2.0 mg dózisban. Ezt
követően azonban napokig tartó kumarin rezisztencia várható.
• Súlyos, anaemizálódáshoz vezető, illetve koponyaűri vérzés esetén 
•  alvadási faktor koncentrátum adandó (Prothromplex Total ), amely valamennyi, a kumarin
által gátolt faktort tartalmazza.
•  Ennek hiányában friss fagyasztott plasmát (FFP) adjunk, aminek mennyisége minimum 2E,
átlag napi 4E, természetesen ismételt INR meghatározás alapján. (A faktor koncentrátum és
az FFP azonnal emeli az alvadási faktorszinteket, ellentétben az oralisan vagy parenteralisan
adott K-vitamin készítményekkel, amelyek hatásukat csak kb. 12 óra elteltével kezdik kifejteni
és adásuk után napokig nem állítható vissza a kumarin kezelés.)
•  Jelentős, keringést alteráló vérzés esetén vörösvérsejt koncentrátum.
 Kumarinok IX.
Teendők kumarinkezelés mellett szükséges sebészi beavatkozás esetén:
• Kisebb beavatkozás (pl. foghúzás) alkalmával, ha a beteg INR értéke 2.0 és
3.0 közötti, elegendő 2-3 nappal a beavatkozás előtt a Syncumart kihagyni,
de különös gondot kell fordítani a helyi vérzéscsillapításra (sutura,
gelaspon, stb.).
• Amennyiben a beteg antikoaguláns kezelése nem függeszthető fel
(pl.műbillentyű), a Syncumar kihagyása alatt LMWH-t adjunk, a
beavatkozás reggeln ezt sem.
• Nagyobb, sürgős műtét esetén faktorkoncentrátummal (Prothromplex
Total) vagy FFP-vel csökkentendő az INR és ezzel párhuzamosan az
antikoaguláns kezelés indikációja szerint pre- és/vagy postoperativ terápiás
dózisú iv.Na-heparinra vagy profilaktikus dózisú sc.LMWH-ra kell áttérni.
 Antikoagulánsok
Jellemző UFH LMWH Kumarin (acenocumarol)
Kémia mólsúly: 6-30 kD savas, mólsúly: 4-8 kD mólsúly: 353,
negatív töltésű,vízoldékony savas, negatív töltésű, zsíroldékony
vízoldékony

In vitro hatás van van nincs

Kinetika, felszívódás nehezen kiszámítható jól kiszámítható jól felszívódik

Beviteli mód iv.bolus/pumpa, sc. sc., iv. per os

Biológiai hasznosulás 30% 80% 10%

Hatáskezdet percek órák napok

Hatástartam 4-6 óra 12 óra egy-két nap

Fő gátló hatás FIIa (AT) FXa FII, FVII, FIX, FX, PC, PS

Laborkontroll aPTI (1.5-2.5) anti-Xa (nem kell) PI (INR)

Terhesség, Szoptatás placentán nem jut át,
adható; anyatejbe nem jut
át, adható
placentán nem jut át, placentán átjut, I.
adható; anyatejbe nem jut trimeszerben és szülés
át, adható előtt tilos, II., III.
trimeszterben adható (csak
műbillentyűvel rendelkező
betegnek); anyatejbe nem
jut át, adható

Mellékhatás vérzés, HIT (gyakrabban), vérzés, HIT (ritkán), vérzés, kumarin necrosis,
osteoporosis embryopathia
Antidotum protamin protamin (+30%) FFP, Prothromplex Total,
Konakion®