Поле дії

метформіну
з погляду сучасних знань
Кіхтяк О.П.
к.мед.н., доцент кафедри
ендокринології та клінічної
фармакології
 •
50
Антигіперглікемічна дія
• Глюкозонезалежна дія
Galega
Officinali
s
Метформін – препарат
першої лінії
В ЛІКУВАННІ ЦД-2
 Консенсус ADA & EASD, 2006
Діагноз

1
Зміна способу життя, харчування + Метформін

НІ ТАК
HbA1c ≥ 7

2
Метформін Метформін Метформін
+ Базальний інсулін + ПСС + PPAR-γ агоніст
 Консенсус ADA & EASD, 2006
Інтенсивна
4 інсулінотерапія

НІ HbA1c ≥ 7 ТАК

5 Інтенсивна
інсулінотерапія
Інтенсивна
інсулінотерапія
+ Метформін + Метформін / ПСС
+ PPAR-γ агоніст / PPAR-γ агоніст

Завершальний етап
 Алгоритм лікування ЦД-2
ААСЕ/АСЕ Монотерапія
HbA1c 6,5-7,5%

МЕТ ТЗД ДПП-4 ІАГ

2-3 місяці Подвійна терапія
ГПП-1 або ДПП-4

МЕТ + ТЗД

Глінід або ПСС

ТЗД + ГПП-1 або ДПП-4

Колесевелам
2-3 місяці
МЕТ + ІАГ
Потрійна терапія
МЕТ+ГПП-1/ДПП-4
+ ТЗД
Глінід або ПСС
2-3 місяці
Інсулін ± інший(і) препарати
ААСЕ – American Association of Clinical Endocrinologist
ACE – American College of Endocrinology
 Алгоритм лікування ЦД-2
ААСЕ/АСЕ HbA1c 7,6-9,0%

2-3 місяці
Подвійна терапія
ГПП-1 або ДПП-4 або ТЗД
МЕТ + ПСС або Глінід
2-3 місяці Потрійна терапія
ГПП-1 або ДПП-4 +ТЗД

МЕТ + ГПП-1 або ДПП-4

+ ПСС
ТЗД
2-3 місяці
Інсулін ± інший(і) препарати

ААСЕ – American Association of Clinical Endocrinologist

ACE – American College of Endocrinology
 Алгоритм лікування ЦД-2
ААСЕ/АСЕ
HbA1c >9,0%

Без лікарської терапії На фоні лікування

Інсулін ± ГПП-1 або ДПП-4 Інсулін ±

інший(і) ±ПСС інший(і)
препарати МЕТ + ТЗД препарати
ГПП-1 або ДПП-4 ±ТЗД

ААСЕ – American Association of Clinical Endocrinologist

ACE – American College of Endocrinology
 Згідно ААСЕ/АСЕ

Цільовий рівень

≤ 6,5 %

ААСЕ – American Association of Clinical Endocrinologist

ACE – American College of Endocrinology
 Пріоритети метформіну

Giannarelli R. et al. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today.
// Diabetes Metab. 2003.Vol.29.P.628–635.
 Антигіперглікемічна дія
0,8 контроль
до М
0,7
після М
0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0
Печінкове вироблення Глікогеноліз Глюконеогенез
глюкози

Giannarelli R. et al. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today.
// Diabetes Metab. 2003.Vol.29.P.628–635.
 Антигіперглікемічна дія

М'язи
Інші тканини

ГЛІКОЛІЗ
30 %

Giannarelli R. et al. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today.
// Diabetes Metab. 2003.Vol.29.P.628–635.
 Антигіперглікемічна дія
Інсулін
Активація
α субод. АМФ-кінази,
яка
β субод. забезпечує
IRS-2
IRS-1 транслокацію
GLUT4 у
РІ3К м’язах,
РК В жировій
РК С
тканині та
GLUT-4 знижує
глюконеогенез
у печінці
Shu Y. et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 on metformin action.
J. Clin. Invest.2007.Vol.117.P.1422-31.
 Антигіперглікемічна дія
Тонкий Глюкагон-подібний
кишківник пептид-1

 Підвищена абсорбція глюкози в дистальних

відділах тонкого кишківника, де є більше L
клітин сприяє синтезу GLP-1

Sinha Roy R. et al. Metformin is a GLP-1 secretagoge, not a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor.
Diabetologia.2007.Vol.50. S.1., S.284.
Метформін впливає на GLP-1

Аналоги глюкагоноподібного
пептиду-1

екзенатид ліралглутид* албіглутид*

Баета
Метформін не впливає на DPP-4

Інгібітори DPP-4

сітагліптин саксагліптин алогліптин*

Янувія Онгліза

Sinha Roy R. et al. Metformin is a GLP-1 secretagoge, not a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor.
Diabetologia.2007.Vol.50. S.1., S.284.
•Глюкозонезалежна дія
 Про- і ретроспективні
дослідження…

НЕЗАЛЕЖНО ВІД
 АНТИ-АТЕРОСКЛЕРОТИЧНИЙ ЕФЕКТ
ГІПОГЛІКЕМІЧНОГО ЕФЕКТУ
R

P
T  КАРДІОПРОТЕКТИВНИЙ
U
- ЕФЕКТ
Q S
Wave P QRS T
Space PQ ST
Загалом виявляє властивості:
 Вплив на ендотелій
 Пригнічення глікування
 Сприятливий вплив на ліпідний профіль
 Стримування формування адгезивних
молекул
 Зменшення оксидативного стресу

 Стимуляція фібринолізу
ВПЛИВ НА ЕНДОТЕЛІЙ
“Journal of Hypertension”, 2003

 Висловлена думка, що
ендотелій –

найперша мішень
інсулінорезистентності.

Weber M. The telmisartan Programme of Research tO showTelmisartan End-organ

protection (PROTECTION) Programme//Journal of Hypertension.
2003.Vol.21 Suppl.6.P.37–46.
За умови незначного підвищення
рівня глюкози

 цукровим діабетом без ускладнень

 порушеною толерантністю до глюкози
 порушеною глюкозою натще,

не залежно від ступеня ожиріння.

уражається ендотелій-залежна вазодилятація

Guerci B., et al. Endothelial dysfunction and type2 diabetes.

Diabetes Metab, 2001, 27, 436-447.
Додаткова незалежна від глюкози
властивість метформіну

Тенденція до зниження АТ
53 55
 “Diabetes Metab”, 2003

 Назва статті: “Improving survival

with metformin: the evidence
base today”
 UKPDS - пацієнти, які отримували
метформін і спостерігалися в
середньому 11 років

Scarpello J.H., et al. Improving survival with metformin: the evidence base today.
Diabetes Metab, 2003, 29, s36-s43.
 UKPDS
Sulphonylurea/
Metformin
insulin
Mean change in risk
Diabetes-related
↓42% ↓20%
death
All-cause mortality ↓36% ↓8%
Any diabetes-
↓32% ↓7%
related end point
Myocardial
↓39% ↓21%
infarction
Stroke ↓41% ↓14%
ГЛІКУВАННЯ
Гіперглікемія

Гліковані ЛПНГ

Гліковані ЛПДНГ

Гліковані ЛПНГ та ЛПДНГ активують

атерогенез
Гіперглікемія

ЛПВГ

Глікований ЛПВГ

Гліковані ЛПВГ втрачають

антиатерогенну дію
Атерогенез
Атерогенез
Метформін пригнічує глікування

ЛПНГ

ЛПВГ
 Стримування формування
адгезивних молекул
 ICAM-1
Молекула клітинної
адгезії типу 1

 Глікопротеїн, клітинної мембрани, який

 VCAM-1  Зменшується
містить 5 імуноглобуліноподібних доменів
Судинна адгезивна експресія
молекула 1 Е-селектин
Сприятливий вплив на
ліпідний профіль
 Загальний холестерин Тригліцериди

6,5 2,5

6 2

m m o l/ l
1,5
m m o l/ l

5,5

5
1

0,5
4,5

0
4

плацебо
ЛПНГ метформін ЛПВГ

1,5
5

4
m m o l/ l 1
3
mmol/l

2
0,5

0 0

Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance? Risk factors for cardiovascular disease,and plasminogen activator
inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care, 1993,16,621-9.
Неалкогольний
стеатогепатит

Знижується рівень трансаміназ

АЛТ<18 МО/л
Посилена коагуляція
Ожиріння
Клінічне застосування
 Подвійне сліпе рандомізоване…
Дозозалежна ефективність метформіну

0 0
500 1000 1500 2000 2500

-0,5 -1
Дозування

натще (ммоль/л)
HbA1c (% )

∆ Глюкоза
-1
-2

-1,5 -3

-2 -4
Глюкоза натще
HbA1c
-2,5 -5

Добова доза метформіну (мг)

Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7

Порівняння дози з оптимальною
за даними UKPDS
2500
Добов доза метформіну (мг)

2000

1500

1000

500

Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7

КАРДІОПРОТЕКТИВНИЙ ЕФЕКТ
R

T
P
U
-
Wave
UKPDS
Space
P
PQ
Q
QRS
S
ST
T

Середня добова доза

2,550 мг
 Побічні ефекти з боку ШКТ не
залежать від дози після 1000 мг/добу
Плацебо
Добова доза метформіну (мг)

500

1000

1500

2000

2500

0 10 20 30
% пацієнтів
Відмова від лікування, пов'язана з побічними ефектами
Побічні ефекти, пов'язані з лікуванням

Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7

 Порівняння з іншими…
Ефективність монотерапії за даними глікемії

Метформін Інгібітори альфа DPP-4 інгібітори

глюкозидази

Goldstein B.J. et al. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4
inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care,2007;30:1979-87
 Порівняння з іншими…
Ефективність монотерапії за даними HbA1c,
глікемії
глікемії
натще
після
перші
2 років
2 роки

Метформін Розиглітазон

Kahn S.E. et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy.

N. Engl. J. Med.,2006;355:2427-43
Порівняння в комбінаціях…
Аддитивний ефект у комбінаціях

Метформін
Метформін Метформін +
+ Метформін + інгібітори
ПСС + PPAR-γα-глюкозидази
Меглітиніди агоністи
 Порівняння в комбінаціях…
Еквівалентний ефект у комбінації
(спостереження 1 року)

Метформін
+
= Піоглітазон
+
ПСС ПСС

Hanefeld M., et al. One-year glycemic control with sulfonylurea plus pioglitazone versus a
sulfonylurea plus metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care,2004;27:141-7
Порівняння в комбінаціях…
Вищий ефект за даними RECORD
(спостереження 1,5 року)

Метформін
+
> Розиглітазон
+
ПСС
ПСС

Home PD., et al. Rosiglitazone RECORD study: glucose control ouycomes at 18 months.
Diabetes Med, 2007;24:626-34.
Комбінації з новими групами
сітагліптин екзенатид
GLP-1 DPP-4
вілдагліптин
аналоги ліралглутид*
інгібітори
Метформін Метформін
 Вік
 Похилий вік не
модифікує
терапевтичний профіль
метформіну
 Але зміна ниркової
функції, що
розвивається з віком.
 ШКФ>30 ml/min/1,73m2
 Протипоказання ХХН 4

Garber A.J. et al. Influence of initial hyperglycaemia, weight and age on the blood glucose lowering
efficacy and incidence of hypoglycaemic symptoms with a single-tablet metformin
-glibenclamide therapy (Glucovance) in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2003; 5:171-9
 Вік
 Призначення 5
метформіну юним
пацієнтам з ЦД-2
віком від 10 до 16
характеризується
рівнозначною
ефективністю
порівняно з
дорослими

Gottschalk M, et al. Glimepiride versus metformin as monotherapy in pediatric patients with type 2
diabetes: a randomized, single-blind comparative study. Diabetes Care. 2007;30:790-4.
Особливості призначення
 Метформін призначають
1-3 рази на добу з
останньою порцією їди
 Перед сном призначають
не менше, а більше
 Таблетки не можна
розжовувати
Characteristics of selected oral diabetes medications evaluated
http/www.ncbi.nlm.nib.gov/books
Препарат Доза Ціна, $
Micronase 1,25 mg (30) 7,99
(gliburide) 2,5 mg (30) 7,99
5 mg (30) 7,99
Amaryl 1 mg (30) 9,99
(glimepiride) 2 mg (30) 13,99
4 mg (30) 14,99
Actos 15 mg (30) 102,55
(pioglitazone) 30 mg (30) 162,99
45 mg (30) 179.99
Glucophage 500 mg (60) 33.99
(metformin) 850 mg (60) 51.99
1000 mg (60) 55.99
Дякую за увагу