Нові знання і новий

метформін
Кіхтяк О.П.
доцент кафедри ендокринології
У 1874 році у Норвегії Мортен
Нієгаард засновує компанію
Nyegaard & Со (Nyco).
Galega
Officinali
s
52
• Глюкозонезалежна дія

• Антигіперглікемічна дія
 Пріоритети метформіну

Giannarelli R. et al. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today.
// Diabetes Metab. 2003.Vol.29.P.628–635.
 Антигіперглікемічна дія
0,8 контроль
до М
0,7
після М
0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0
Печінкове вироблення Глікогеноліз Глюконеогенез
глюкози

Giannarelli R. et al. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today.
// Diabetes Metab. 2003.Vol.29.P.628–635.
Особливості вживання
Неалкогольний
стеатогепатит

Знижується рівень трансаміназ

АЛТ<18 МО/л
 Антигіперглікемічна дія

М'язи
Інші тканини

ГЛІКОЛІЗ
30 %

Giannarelli R. et al. Reducing insulin resistance with metformin: the evidence today.
// Diabetes Metab. 2003.Vol.29.P.628–635.
 Антигіперглікемічна дія
Інсулін
Активація
α субод. АМФ-кінази,
яка
β субод. забезпечує
IRS-2 транслокацію
IRS-1 GLUT4 у
м’язах,
РІ3К
жировій
РК В тканині
РК С та знижує
GLUT-4 глюконеогенез
у печінці

Shu Y. et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 on metformin action.
J. Clin. Invest.2007.Vol.117.P.1422-31.
 Антигіперглікемічна дія
Тонкий Глюкагон-подібний
кишківник пептид-1

 Підвищена абсорбція глюкози в дистальних

відділах тонкого кишківника, де є більше L
клітин, сприяє синтезу GLP-1

Sinha Roy R. et al. Metformin is a GLP-1 secretagoge, not a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor.
Diabetologia.2007.Vol.50. S.1., S.284.
 Метформін впливає на GLP-1

Аналоги глюкагоноподібного
пептиду-1

екзенатид ліралглутид* албіглутид*

 Метформін не впливає на DPP-
4

Інгібітори DPP-4

сітагліптин вілдагліптин алогліптин*

Sinha Roy R. et al. Metformin is a GLP-1 secretagoge, not a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor.
Diabetologia.2007.Vol.50. S.1., S.284.
DPP- 4
GLP-1
 Стимуляція
виділення
інсуліну

інкретин, Зниження
GLP-1 глікемії
Пригнічення
виділення
глюкагону

Фермент
DPP-4
інактивує Інгібітори DPP-4
GLP-1
блокують фермент DPP-4
і знижують рівень глюкози
• Глюкозонезалежна дія

• Антигіперглікемічна дія
 Загалом виявляє властивості:
 Вплив на ендотелій

 Пригнічення глікування

 Сприятливий вплив на ліпідний профіль

 Стримування формування адгезивних

молекул
 Зменшення оксидативного стресу

 Стимуляція фібринолізу
 Вплив на ендотелій
 “Journal of Hypertension”, 2003
 Висловлена думка, що
ендотелій –

найперша мішень інсулінорезистентності.

Weber M. The telmisartan Programme of Research tO showTelmisartan End-organ

protection (PROTECTION) Programme//Journal of Hypertension.
2003.Vol.21 Suppl.6.P.37–46.
 За умови незначного підвищення
рівня глюкози

 цукровим діабетом без ускладнень

 порушеною толерантністю до глюкози

 порушеною глюкозою натще,

не залежно від ступеня ожиріння.

уражається ендотелій-залежна вазодилятація

Guerci B., et al. Endothelial dysfunction and type2 diabetes.

Diabetes Metab, 2001, 27, 436-447.
Додаткова незалежна від глюкози
властивість метформіну

Тенденція до зниження АТ
53 55
 Пригнічення глікування
Гіперглікемія

Гліковані ЛПНГ

Гліковані ЛПДНГ

Гліковані ЛПНГ та ЛПДНГ активують

атерогенез
Метформін пригнічує глікування

ЛПНГ

ЛПВГ
 ЛПНГ

3
mmol/l

 Сприятливий вплив на ліпіди

 Загальний холестерин Тригліцериди

6,5 2,5

6 2

m m o l/ l
1,5
m m o l/ l

5,5

5
1

0,5
4,5

0
4

плацебо
ЛПНГ метформін ЛПВГ

1,5
5

4
m m o l/ l 1
3
mmol/l

2
0,5

0 0

Nagi DK, Yudkin JS. Effects of metformin on insulin resistance? Risk factors for cardiovascular disease,and plasminogen activator
inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care, 1993,16,621-9.
 Стримування формування
адгезивних молекул
Стримування формування
адгезивних молекул

 ICAM-1
Молекула клітинної
адгезії типу 1

 VCAM-1
Судинна адгезивна
молекула 1
Атерогенез
 Зменшення окисного стресу
60 трильйонів клітин
У кожній клітині сотні
мітохондрій

ДНК

Окисне фосфорилювання
Гліколіз
Для утворення АТФ працює
транспорт електронів
 Вільні радикали –
нестабільні молекули, які
втрачають один із електронів
і стають реактивними.
 Вільні радикали уражають
здорові клітини і порушують
нормальні функції організму.
Щоб побороти ланцюгову
реакцію …

Супероксиддисмутаза

Каталаза

Глутатіон
 You don’t ride the Tour de France on mineral water alone…”
Jacques Anquetil
(5 time Tour de France champion)

Actovegin
(extract of calves blood which supposedly improves oxygen carrying capacity)
 Оптимальне дозування
Актовегіну
 40 мг/мл – 2 мл;
5 мл
 1000-2000 мг
в/в краплинно
до 20 днів
 Продовжити по
2 таб. тричі/добу
до 45 днів
 Стимуляція фібринолізу
Погіршення реологічних
властивостей крові
 Фактори згортання крові

Фактор VII – проконвертин

Фактор XIII – фібрин-стабілізуючий фактор
Посилення фібринолізу
 Вплив на ожиріння
Кожної хвилини
диференціація ліпоцитів
 Коли людина з'їдає більше ніж
потрібно для підтримання
Ліпостат
постійної–кількості
регуляторна
жировоїсистема,
тканини, посилюється метаболізм
яка захищає стабільну
і знижується апетит
вагу
 Роль аркуатного ядра гіпоталамуса
ней
рон

–
NPY/AgRP
POMC

+
– +
грелін
інсулін
лептин
Наші рожеві та інші…
Окуляри
Поліфармація
 Вплив кратності вживання ліків на
прихильність до лікування
100
прихильність хворих до лікування,

90
79
80
66
70
60
50
%

38
40
30
20
10
0
1/добу 2/добу 3/добу
Здуття живота
Здуття живота зникає
Діарея
Врегулювання стільця
 Переведення хворих

850

сніданок обід 3 таб. (1500 мг)

вечеря одночасно, з вечерею
850

500 500

сніданок обід

вечеря
500
 1-й тиждень

Рекомендована
доза Глюкофажу XR 500 мг
2000 мг/добу
4 таблетки
по 500 мг/добу

2-й тиждень 1000 мг

3-й тиждень 1500 мг

4-й тиждень 2000 мг

Глюкофаж і вік

Після 10 років

Після 17 років
 Вік
 Похилий вік не модифікує
терапевтичний профіль
метформіну
 Але зміна ниркової функції,
що розвивається з віком.
 ШКФ>30 ml/min/1,73m2
 Протипоказання ХХН 4

Garber A.J. et al. Influence of initial hyperglycaemia, weight and age on the blood glucose lowering
efficacy and incidence of hypoglycaemic symptoms with a single-tablet metformin
-glibenclamide therapy (Glucovance) in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2003; 5:171-9
 Консенсус ADA & EASD, 2006
Діагноз

Чи
Чиможна
Чи можнапризначати
можна призначати
призначати
Чи можна у
уупризначати
парі
парі
парі+ Метформін
Зміна способу життя, харчування

у парі
Метформін
Метформін
Метформін
НІ ТАК
HbA1c ≥ 7
інсулін
і PPAR-
тата іагоніст?
γПСС?
інсулін?ПСС ?

Метформін Метформін Метформін

+ Базальний інсулін + ПСС + PPAR-γ агоніст
 Консенсус ADA & EASD, 2006
Інтенсивна
4 інсулінотерапія
Скільки часу треба чекати
від призначення
НІ HbA1c ≥ 7 метформіну
ТАК

до метформіну з
базальною інсулінотерапією?
5 Інтенсивна
інсулінотерапія
Інтенсивна
інсулінотерапія
+ Метформін + Метформін / ПСС
+ PPAR-γ агоніст / PPAR-γ агоніст
3 міс.
Завершальний етап
 Консенсус ADA & EASD, 2006
Інтенсивна
4 інсулінотерапія
Скільки часу треба чекати
від призначення
НІ HbA1c ≥ 7 метформіну
ТАК

до метформіну з
інтенсивною інсулінотерапією?
5 Інтенсивна Інтенсивна
інсулінотерапія інсулінотерапія
9 міс., якщо другим кроком+ було
+ Метформін
ПСС
поєднання
Метформін /
+ PPAR-γ агоніст / PPAR-γ агоніст
базального інсуліну з метформіном
і 12 міс. в інших випадках.
Завершальний етап
 UKPDS
Sulphonylurea/
Metformin
insulin
Mean change in risk
Diabetes-related
↓42% ↓20%
death
All-cause mortality ↓36% ↓8%
Any diabetes-related
↓32% ↓7%
end point
Myocardial infarction
↓39% ↓21%

Stroke ↓41% ↓14%

Дякую за увагу