FISIOPATOLOGIA DE

LA INFECCION POR
VIH
JORGE LUIS ANTONIO FIGUEROA
APESTEGUI
MEDICO INTERNISTA
HOSPITAL II ESSALUS
 ETIOLOGIA
• El agente etiològico del SIDA es el VIH que
pertenece a la familia de los retrovirus
humanos(retroviridae)dentro de la subfamilia
lentivirus.
• Los virus del SIDA son VIH-1 y VIH-2 que tienen
efectos citopàticos directos o indirectos.
• La causa mas frecuente es el VIH-1 que
comprende varios subtipos con distinta
distribucion geogràfica.
• El VIH-2 se identificò primero en 1986 en
sujetos de Africa occidental y durante un tiempo
permanecio confinado a dicha region
Estructura del virion del vih
 Fisiopatologia y patogenia
• El sello de la enfermedad es la profunda inmunodeficiencia que se
deriva sobre todo de un deficit de la poblaciòn de linfocitos T
conocidas como celulas T colaboradoras.
• Estas celulas se definen fenotìpicamente por tener en su superficie
la molecula CD4 que funciona como el principal receptor celular del
VIH.
• El VIH utiliza 2 coreceptores para la fucion y entrada que son el
CCR5 y CXR4
• Se han demostrado varios mecanismos que ocasionan la disfunciòn
inmunitaria de las celulas T CD4 estos incluyen:infecciòn directa y
destrucciòn de dichas celulas por VIH,eliminaciòn de cèlulas
infectadas por el sistema inmunitario,agotamiento inmunitario por la
activaciòn celular aberrante y la activaciòn de la muerte celular
inducida.
 Infeccion primaria,viremia inicial y
diseminaciòn del VIH
• La diseminaciòn temprana del virus en los
òrganos linfoides,en particular en el tejido
linfoide relacionado con el intestino,es un factor
importante en el establecimiento de la infecciòn
crònica.
• Las celulas dendrìticas desempeñan una
funciòn importante en el inicio de la infecciòn
por VIH,esta celulas expresan diversos tipos de
recptores de lectina tipo C, una de las cuales se
denomina DC-SIGN la cual se une con gran
afinidad a las proteinas gp 120 del VIH
Infeccion primaria
 Establecimiento de la infecciòn
cronica persistente
• Persistencia de la replicaciòn vìrica:la
infecciòn es relativamente ùnica por el
hecho de que a pesar de las respuestas
enèrgicas,de la inmunidad humoral y
celular el virus no es eliminado totalmente
del organismo,en cambio se desarrolla
una infecciòn cronica con diversos grados
de replicaciòn con una mediana de 10a.
Curso tipico de la infeccion por
vih
 Establecimiento de la infecciòn
crònica persistente
• Evasiòn del control del sistema inmunològico:un aspecto fundamental es el
establecimiento de un nivel sostenido de replicaciòn,asociado con la
generaciòn de diversidad virica por medio de mutaciones y
combinaciones,lo que proporciona un mecanismo para evadir el control y
eliminaciòn por acciòn del sistema inmunitario.
• La selecciòn de mutantes que escapan al control de los linfocitos T
citolìticos CD8+es un aspecto crìtico para la propagacion y progresiòn de la
infecciòn por VIH.
• Otro mecanismo es la disminuciòn de las molèculas del antigeno
leucocitario humano(HLA)de la clase I sobre la superficie de las celulas
infectadas por el virus.
• El principal objetivo de los anticuerpos neutralizantes del VIH son las
proteinas de la envoltura gp120 y gp41.
• El VIH infecta sobre todo a las celulas T CD4+ que es de importancia crìtica
para conservar la integridad de las reacciones inmunològicas especìficas
del antìgeno con mediaciòn tanto humoral como celular
 Establecimiento de la infecciòn
crònica persistente
• Reservorio de celulas infectadas por VIH:Obstàculo para la erradicaciòn del
VIH:practicamente todos los individuos infectados por el VIH poseen una
reserva de celulas T CD4+en un estado de infeccion latente.
• La latencia post integraciòn consiste en que el provirus VIH se integra al
genoma de la celula y puede permanecer en este estado hasta que la señal
de activaciòn impulse la expresiòn de los VIH transcritos y en ùltimo termino
los virus con poder de replicaciòn.
• Debe distinguirse de la latencia antes de la integraciòn y el VIH penetra en
el interior de una celula T CD4+ y en ausencia de una señal de activaciòn la
transcripcion inversa del genoma del VIH es limitada.
• La reserva de celulas que se encuentran en estado de latencia
postintegraciòn se establece en forma precoz durante el curso de infecciòn
primaria.
• Los reservorios de cèlulas infectadas con VIH,latentes,pueden existir en
diversos compartimentos que incluye tejido linfoide,sangre perifèrica y SNC
 Establecimiento de la infecciòn
crònica persistente
• Dinàmica Vìrica:la dinàmica de la replicaciòn se han cuantificado en
estudios clìnicos usando modelos matemàticos sobre un fondo de
inhibiciòn de la transcriptasa inversa y la proteasa en individuos
infectados por el VIH.
• Se concluyò ,con base en el modelo de la cinètica de la declinaciòn
vìrica y la apariciòn de mutantes resistentes durante el tratamiento
que 93-99% de los virus circulantes se habian originado en celulas
TCD4+recien infectadas y de recambio ràpido y entre 1-7%lo
habian hecho en cèlulas que vivian màs tiempo como los
monocitos,macròfagos.Una cantidad insignificante se habian
originado en el reservorio de celulas infectadas.
• Se determinò que la semivida del virion circulante entre 30-60 min y
que la de las celulas infectadas era de un dia.y la duraciòn mìnima
del ciclo de replicaciòn del VIH-1 es de unos dos dias.
• El tejido linfoide es el sitio principal de la replicaciòn del VIH y
tambièn el origen principal de la viremia.
• El nivel de la viremia estable,se llama nivel basal crìtico
Ciclo de replicacion del vih
 Enfermedad avanzada por VIH
• En los paciente no tratados ,tras un periodo
variable que habitualmente se mide en años,el
nùmero de linfocitos TCD4+ desciende por
debajo de un nivel crìtico(menos de
200celulas/ul)y la persona se vuelve muy
vulnerable a las infecciones oportunistas.Por
este motivo la definiciòn de los casos de SIDA
fue modificada por los CDC para que incluyera
tambièn a los individuos que tiene un recuento
de celulas T CD4+por debajo de dicho nivel
 Sobrevivientes a largo plazo y
pacientes que no progresan a largo
plazo
• La mediana de tiempo entre la infecciòn primaria y el desarrollo del
SIDA en sujetos no tratados es de 10años.
• Se calcula que cerca del 13% de varones homosexuales y
bisexuales que se infectaron a edad temprana se conservaron libre
del SIDA clinico durante 20años o màs,que en la actualidad se les
considera sobrevivientes a largo plazo,en la mayoria de estos
enfermos,la patologìa ha progresado,puesto que tienen
inmunodeficiencia grave y muchos han experimentadoinfecciones
por microorganismos oportunistas.
• Los que no progresan a largo plazo :los que habian estado
infectados por el VIH durante un periodo de 10años o mas que
tenian recuentos estables de celulas T CD4+ que no habian
recibido tratamiento antiretrovìrico.
Organos linfoides y patogènesis del
VIH
• La replicaciòn del virus ocurre sobre todo en el tejido linfoide y no
en la sangre;de hecho la magnitud de la concentraciòn plasmàtica
(viremia)del virus refleja directamente su producciòn en el tejido
linfoide.
• La afecciòn ganglionar es un denominador comùn de pràcticamente
todos los pacientes con infecciòn VIH.
• Durante la infecciòn aguda por VIH hay cifras elevadas de viremia
plasmàtica originada primeramente por replicaciòn virica en GALT
con diseminaciòn del virus a tejido linfoide perifèrico.
• Ocurre un grado profundo de activaciòn celular que se refleja en
hiperplasia de los centros germinales y foliculares.En este momento
se encuentran viriones extracelulares atrapados en cantidades
copiosas en las ramas de las cèlulas dendrìticas foliculares,en los
centros germinales de los ganglios linfàticos.
Organos linfoides y patogènesis del
VIH
• La persistencia de virus atrapados despuès de la transiciòn entre la
infecciòn aguda y la crònica refleja probablemente un estado sostenido por
medio del cual el virus atrapado cambia y queda reemplazado por nuevos
viriones.
• La funciòn normal de las cèlulas dendrìticas foliculares consiste en atrapar
a los antìgenos y presentarlos a las celulas B,ademàs de contribuir a las
cèlulas B de memoria,pero en el caso del VIH ,los viriones atrapados sirven
de estìmulo persistente para la activaciòn celular y dan lugar a la secreciòn
de citocinas proinflamatorias como IL1b,TNFalfa y la IL-6que pueden
regular positivamente la replicaciòn vìrica en las cèlulas infectadas.
• Ademàs aunque los virus atrapados estàn rodeados por una capa de
anticuerpos neutralizantes,se ha comprobado que estos viriones siguen
siendo infecciosos para las celulas CD4+ mientras esten fijados a las
expansiones de las cèlulas dendrìticas foliculares.
• A medida que la enfermedad progresa ,la estructura de los centros
germinales comienza a desmoronarse y se inicia la muerte de las celulas
dendrìticas foliculares,esta destrucciòn del tejido linfoide complica la
inmunodeficiencia de la enfermedad por VIH y contribuye a la incapacidad
para controlar la replicaciòn por VIH
Activacion celular y patogenesis del
VIH
• En la infecciòn por VIH el sitema inmunitario se encuentra activado
de manera crònica a causa de la replicaciòn persistente del virus
durante el transcurso de la enfermedad .
• La activaciòn inmunològica aberrrante es la piedra angular de la
infecciòn por VIH y un componente de importancia crìtica en la
patogènesis.
• Se ve reflejado por la hiperactivaciòn de las cèlulas B que conduce
a hipergammaglobulinemia,proliferaciòn espontànea de los
linfocitos;activaciòn de los monocitos;expresiòn de los marcadores
de la activaciòn sobre las celulas T CD4+ Y CD8+;hiperplasia de los
ganglios linfàticos al principio de la evoluciòn de la enfermedad
,aumento de la secreciòn de citocinas inflamatorias,concentraciones
elevadas de neopterina,b2 microglobulina,interferon labil a los
àcidos y receptores solubles de IL-2 y fenòmenos autoinmunitarios.
Activaciòn celular y patogènesis del
VIH
• La coinfecciòn o cotransfecciòn simultàneas de las
celulas por el VIH y otros virus o genes vìricos ,han
demostrado que pueden incrementar la expresiòn del
VIH a otros diversos virus como HSV 1 y 2,CMV,herpes
virus humanos 6,virus de Epstein Barr,adenovirus,HTLV-
1.
• El paludismo y la tuberculosis han mostrado
incrementar la carga vìrica de VIH,se ha demostrado
que la infestaciòn por ciertos nemàtodos ,se acompaña
de un incremento del estado de activaciòn inmunològica.
• En muchas infecciones vìricas crònicas,lo que incluye
infecciòn por VIH ,la viremia persistente se asocia con
agotamiento funcional y apoptosis de las cèlulas T
especìficas para el virus.
 El entramado de citocinas en la
patogenia del VIH
• Se ha observado que las citocinas inductoras de
la expresiòn por el VIH son IL-1,IL-2,IL-3,IL-6,IL-
12,el TNF alfa,TNF beta ,factor estimulante de
las colonias macròfago.
• Los que inducen de forma mas constante y
enèrgica la expresiòn por VIH son IL-1B e IL-
6,TNF-alfa.
• El interferon alfa y beta inhiben la replicaciòn del
VIH
 El entramado de citocinas en la
patogenia del VIH
• La IL-6,el GM-CSF Y EL IFN gamma regulan la
expresiòn del VIH a travès de mecanismos post
transcripcionales.
• En las personas con infecciòn por VIH se han
encontrado niveles elevados de TNF alfa,IL-
1B,IFN gamma y de IL-6 en los ganglios
linfàticos..
• El bloqueo de citocinas endògenas inducidas
por el VIH o la adiciòn de inhibidores de las
citocinas supresoras del VIH ha demostrado
que la replicaciòn del virus tiene control estricto
por las citocinas endògenas
 Recambio de linfocitos en la
infecciòn por VIH
• Los sistemas inmunitarios de los pacientes infectados
por VIH se caracterizan por un incremento profundo del
recambio de linfocitos que se reduce de manera
inmediata con el tratamiento antiretrovìrico eficaz.
• Este incremento del tejido linfoide se produce en los
linfocitos T CD4+ y CD8+al igual que en los linfocitos B.
• Una consecuencia mayor parece ser un cambio de las
cèlulas de una reserva al parecer en estado de reposo
en otra con una tasa de recambio mas elevada.
• Sigue motivando controversias la funciòn que tiene el
timo en la homeostasia celular y la patogènesis del VIH
 Participaciòn de los coreceptores
en la patogenia del VIH
• El VIH-1 utiliza 2 coreceptores principales junto con CD4+para
unirse,fusionarse y penetrar a las celulas afectadas CCR5 y
CXR4.Las cepas de VIH que usan CR5 como correceptor se
denomina virus R5,las cepas del VIH que utilizan CXCR4 son
llamados X4,muchas cepas muestran tropismo doble y se
denomina virus R5X4.
• Los ligando naturales de las quimiocinas para los principales
correceptores del VIH pueden bloquear con facilidad la entrada del
virus.Por ejemplo las CC-quimiocinas RANTES(CCL5),MIP 1 ALFA
(CCL3)Y MIP 1BETA(CCL4)que son los ligandos naturales para el
CCR5 bloquean la entrada de los virus R5,mientras que SDF-1 el
ligando natural para el CXCR4 ,bloque la entrada del virus X4.
 Celulas diana del VIH
• Aunque los linfocitos T CD4+ y las cèlulas CD4+ de la estirpe de los
monocitos son las principales diana del VIH ,practicamente todas
las cèlulas que expresan la molècula CD4 y las molèculas del
coreceptor tienen el potencial de infectarse con el VIH.Como las
cèlulas de Langerhans de la epidermis,celulas dendrìticas
foliculares,megacariocitos,eosinòfilos,astrocitos,oligodendrocitos,cel
ulas de la microglia,celulas T CD8+,cèlulas B,cèlulas citotòxicas asì
como diversas cèlulas de òrganos especìficos.
• Como las ùnicas cèlulas en las que se ha demostrado
inequìvocamente la infecciòn por VIH y el mantenimiento de la
replicaciòn de los virus son los linfocitos T CD4+ y las cèlulas de la
estirpe de los monocitos/macròfagos,la importancia de la infecciòn
in vitro de esas otras clases de cèlulas es dudosa.
• Puede tener interes clìnico la demostraciòn de que las cèlulas
precursoras del timo ,que se suponian eran negativas para las
molèculas CD3,CD4 Y CD8 expresan en realidad niveles bajos de
CD4 y pueden ser infectados in vitro por el VIH
 Alteraciones de las cèlulas
monoclonales
• LINFOCITOS T CD4+ :
• Una de las primeras alteraciones que se detecta es un defecto en la
respuesta a los antìgenos de recuerdo remoto,como el toxoide
tetànico y los antìgenos de la gripe,los defectos de las cèlulas
centrales de la memoria son un componente decisivo en la
inmunopatogenia de la infecciòn por VIH.
• Otras alteraciones son un rendimiento defectuoso de la clonaciòn y
formaciòn de colonias de linfocitos T,menor expresiòn de
receptores de IL-2,producciòn defectuosa de IL-2,menor expresiòn
del receptor de IL-7,menor producciòn de interferon gamma en
respuesta a los antìgenos.
• La proporciòn de cèlulas T CD4+,que expresan CD28 esta
disminuida,las celulas que carecen de la activaciòn del CD28 no
responden a las señales de activaciòn.
 Alteraciones de las cèlulas
monoclonales
• Las celulas T CD4+ expresan valores
anormalmente bajos del ligando CD40,lo cual
podrìa explicar la alteraciòn de la celula B.
• Las proteinas solubles del virus especialmente
la gp120 se pueden unir con gran afinidad a las
moleculas CD4 de la superficie de los monocitos
y las cèlulasT no infectadas,el anticuerpo
especìfico del VIH puede reconocer esas
molèculas unidas y posiblemente cooperar a la
destrucciòn de las cèlulas mediante la
citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos.
 Alteraciones de las cèlulas
mononucleares
• CELULAS T CD8+:conforme progresa la enfermedad,la
capacidad funcional de estas cèlulas puede disminuir o
perderse por completo,no esta clara la causa de esta
pèrdida de la capacidad citolìtica.
• Se ha demostrado que conforme progresa la
enfermedad ,las cèlulas T CD8+ asumen un fenotipo
anormal caracterizado por la expresiòn de marcadores
de activaciòn como HLA-DR y CD38 con falta de
expresiòn del receptor de IL-2(CD25),pèrdida del
potencial clonògeno y decremento en la expresiòn del
receptor de IL-7(CD127)
 Respuesta Inmunitaria al VIH
• Despuès de la viremia inicial ,los individuos infectados
por el VIH desencadenan una respuesta inmunitaria
potente ,que en la mayor parte de los casos limita y
contribuye al retraso de la enfermedad por 10a.
• Esta respuesta se dirige contra mùltiples determinantes
antigènicos del virion de vih ,asi como contra proteinas
vìricas expresadas en la superficie de celulas infectadas.
• Esta celula T CD4+ con receptores especìficos para
VIH son en teorìa aquellas celulas TCD4+ que con
mayor probabilidad se activaran y por lo tanto actuaran
como objetivo para la infecciòn productiva para VIH
 RESPUESTA CELULAR
• La inmunidad celular puede dividirse en 2grupos ,mediada por las
celulas TCD4+ colaboradoras/inductoras y por las celulas
TCD8+citotòxicas/inmunoreguladoras.
• Las celulas T CD4+ especìficas contra VIH pueden ser los objetivos
preferenciales para VIH
• Los linfocitos T CD8+ a travès de sus receptores para los antìgenos
especìficos ,se unen a las celulas diana ,que llevan molèculas
autòlogas de la clase I del MHC asociados con los antigenos del
VIH y las destruyen por lisis.
• Parece que el antìgeno del VIH provoca una expansiòn de estos
linfocitos TCD8+ en vivo,existe una correlaciòn directa entre los
valores de las cèlulas TCD8+capaces de producir IFNgamma en
respuesta a los antìgenos de VIH como Gag,Env,Pol,Tat,Rev yNef
y los valores plasmàticos del RNA del VIH-1.
• Se han descrito otras formas de inmunidad celular mediada por la
ADCC y la actividad de los NK
Respuesta celular
 RESPUESTA HUMORAL
• Los anticuerpos suelen aparecer en las primeras seis
semanas y casi invariablemente en las primeras 12
semanas de la infecciòn primaria.
• Es preciso tener en cuenta que los anticuerpos unidos al
VIH que se detectan con las tècnicas de ELISA y de
inmunotransferencia aparecen antes que los anticuerpos
neutralizantes,estos suelen aparecer despuès de que se
producen la regulaciòn negativa de la viremia asociado
con los linfocitos TCD8.
• Los primeros anticuerpos son los que se dirigen contra
las proteinas estructurales o gag del VIH:P24 Y P17 Y
el precursor del gag p55.estos van seguidos de
anticuerpos de proteinas dirigidas contra la cubierta
gp160,gp120,p88 y gp41
 RESPUESTA HUMORAL
• Las unicas proteinas vìricas que desencadenan
anticuerpos neutralizantes son las proteinas de
la envoltura gp120 y gp41.
• El vih es capaz de activar de manera directa la
cascada del complemento,lo que produce lisis
debil por la presencia de proteinas reguladoras
de las cèlulas hospedadoras capturadas en la
envoltura del virion,es posible que los viriones
del VIH unidos al complemento y que sufrieron
opsonizaciòn tengan una mayor infectividad en
una manera analoga al incremento de la
actividad mediada por anticuerpos.