Universidad Católica del Norte

Facultad de Medicina

FARMACOCINÉTICA
INTRODUCCIÓN A LA ANTIBACTERIOLOGíA

Ayudantía Nº3
Procesos Biológicos III 2009
Herman Figueroa Vargas
Farmacocinética
El conocimiento de los procesos de absorción, distribución y
eliminación de los fármacos, y de los factores que los alteran
es esencial para la adecuada

selección del preparado farmacéutico, la vía de

administración, la dosis y la pauta de administración más
adecuados para conseguir la máxima eficacia
 PROCESOS FARMACOCINÉTICOS

Lugar de acción Reservorios

Tisulares
Unida Libre Libre Unida

Absorción Droga libre Excreción

Droga unida metabolitos

Biotransformación
 Variabilidad individual

Ineficacia del
fármaco

Efecto deseado del

fármaco
efecto

Efecto tóxico del

fármaco

nº individuos
Factores que inciden en la variabilidad individual:

 Factores fisiológicos: patrón genético, edad, hábitos alimenti-

cios, ingesta de alcohol, hábito de fumar, embarazo.

 Factores patológicos: función renal, hepática o cardiaca.

 Interacciones con otros fármacos que alteren la respuesta.

Mecanismos de transporte que inciden en los
procesos farmacocinéticos

Moléculas pequeñas:

 Difusión pasiva
 Difusión facilitada
 Transporte activo

Moléculas grandes:

 Pinocitosis
 Exocitosis
Mecanismos de transporte que inciden en los
procesos farmacocinéticos

Factores que inciden en la velocidad de difusión:

 Tamaño
 Liposolubilidad
 Grado de ionización
Factores físico químicos en el transporte de las drogas a través
de membrana biológica

Membrana celular

Transporte pasivo

Transporte mediado en la membrana

Efecto del pH y electrolitos

Membrana celular es una bicapa lipídica
Su estructura y función diferencial de los distintos tipo de
células se puede explicar por una distínta distribución de
proteínas, lipidos y carbohidratos.
Permeabilidad selectiva a iones, moleculas cargadas, tamaño,
moleculas apolares.
Una bicapa fosfolipídica actua como una
barrera selectivamente permeable
 Efectos del pH sobre absorción de un ácido o base débil

ácidos débiles (HA) donan un protón(H+) para formar aniones (A-), mientras que las bases
débiles (B) aceptan protones para formar cationes (HB+)
solo la forma no ionizada penetra la
membranas celulares
el pKa de un ácido o base débil es el pH en el
cual hay igual cantidad de formas protonadas
y no protonadas, Para determinar la tasa de
las 2 formas se puede usar la ecuación de
Henderson-Hasselbalch:
protonadas
log =pKa -pH
no protonadas
La mayoría de los fármacos son electrolitos débiles.
Su nivel de ionización depende de su pKa y siguen la
fórmula de Henderson-Hasselbach:

pH = pKa + log ([base]/[ácido])

Ej: Los aminoácidos son un ácido débil (HA) con un pKa
de 3: protonadas
log =pKa -pH
log[HA]/[A-]= 3-pH. no protonadas

A un pH de 2:

log[HA]/[A-]= 3-2=1 10/1

 Eliminación por leche materna
durante la lactancia:
• El fármaco si se elimina por la leche
materna pasa directamente al recién
nacido. Además de recibir el recién nacido
algo que no necesita, le damos mayor dosis
de la que se debe. La leche humana es
ligeramente ácida, por lo que una sustancia
básica se elimina con facilidad por esta
vía. Ejemplo: la codeína (derivado de la
morfina) puede provocar en el niño efectos
indeseados (estreñimiento, depresión del
sistema respiratorio, somnolencia, coma)
Cuando la membrana separa los medios de diferente pH, el
fármaco se acumulará en el lado donde se produzca su
mayor nivel de ionización. Sin embargo nunca se produce
un equilibrio debido a la continua absorción/eliminación.
 Farmacocinética no lineal

• Ocurre cuando las

concentraciones terapéuticas
están cerca de la concentración
en que se saturan algunos
sistemas.
¿Qué procesos
farmacocinéticos Todos: A, D, M y E
pueden
saturarse?
Transporte activo:

Funciona contra el gradiente electroquímico y requiere ATP.

Características:

 Saturable

 Susceptible de inhibición competitiva

 Inhibido por mecanismos o substancias que interfieran con la

producción de energía.

Ej.: túbulo proximal renal, tubo digestivo, tracto biliar, paso de

LCR a la sangre, paso de sangre a la saliva.
Otros sistemas de transporte:

 Filtración

 Difusión facilitada

 Exocitosis o endocitosis

 Ionóforos

 Liposomas
Filtración:
Paso de sustancias a través de hendiduras intercelulares.

Difusión facilitada:
Paso a sustancias a favor del gradiente de concentración a
través de proteínas transportadoras. Susceptible de saturación
e inhibición competitiva.

Exocitosis y endocitosis:
Transporte de macromoléculas.

Ionóforos:
Moléculas pequeñas sintetizadas por microorganismos que
que aumentan la permeabilidad de la bicapa lipídica de la mem-
brana.

Liposomas:
Su usan para favorecer el acceso de fármaco a las células.
Son estructuras sintéticas que forman bicapas.
 ABSORCIÓN

Comprende las etapas de liberación del fármaco de su

forma farmacéutica, su disolución, la entrada al organismo
desde el lugar de administración, los mecanismos de
transporte, la velocidad y la cantidad de fármaco que
accede a la circulación sistémica.

Depende de:

 Las características fisicoquímicas del fármaco.

 Las características de la preparación farmacéutica
 Las características del lugar de absorción
 La eliminación presistémica y fenómeno “primer paso”
Primer paso hepático:

Se refiere a la metabolización hepática que se produce del

fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal y que llega
al hígado por la vena porta antes de entrar en la circulación
sistémica.
 Vías de administración

Vías enterales: oral, sublingual, rectal.

Vías parenterales: intravenosa, intraarterial,

intramuscular,subcutánea.

Otras vías: dérmica, nasal, epidural,

intratecal, intraventricular, inhalatoria,
conjuntival, uretral, vesical, vaginal,
intraperitoneal.
Distribución a áreas especiales:

 SNC
 Circulación fetal
 Testicular
 Acceso a secreciones exocrinas (lágrimas,
saliva, leche o líquido prostático)

Difusión pasiva o transporte activo

Barrera hematoencefálica (BHE):
Existe metabolización en células endoteliales de fármacos:
L-dopa  dopamina.

Algunos núcleos cerebrales carecen de BHE, por lo tanto se

favorece el ingreso de fármacos en esos puntos.
Ej: eminencia media, área postrema, glándula pineal,
órgano subcomisural.

Condiciones patológicas que alteran la permeabilidad de la

BHE: isquemia, anoxia, traumatismos, neoplasias, infecciones,
enfermedades autoinmunes, hipertensión intracraneal.
 Barrera placentaria:

Separa a la madre y el feto. Para atravesarla, los fármacos y

sus metabolitos tiene que salir de los capilares maternos,
atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimáticas
y entrar en los capilares fetales.

Los fármacos traspasan por difusión pasiva.

La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar

los fármacos.
 Compartimentos farmacocinéticos

Compartimento central: incluye agua plasmática, intersticial

e intracelular de los órganos bien irrigados y SNC si el fármaco
atraviesa la BHE.

Compartimento periférico superficial: agua intracelular poco

accesible de los órganos poco irrigados (piel, grasa, músculo o
médula ósea.

Compartimento periférico profundo: depósitos tisulares a los que

el fármaco se une fuertemente y de los cuales se libera con
lentitud.
Modelo Bicompartimental
Disociación [ ] p / [ ] t
 Parámetros farmacocinéticos

1. Volumen Aparente de Distribución

2. Vida Media Plasmática
3. Vida Media de Eliminación.
4. Clearance Sistémico o Total.
5. Clearance Hepático.
6. Clearance Renal.
7. Concentración Estable.
8. Biodisponibilidad.
9. Bioequivalencia.
Volumen aparente de distribución: (Vd)

dosis Cant.fármaco en el organismo

VD= -------------------------------- VD= ----------------------------------------
concentración plasmática Concentr.plasm. del fármaco.

Vida media plasmática: (o vida media de eliminación). tiempo necesario para

eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. También puede
definirse como el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la
mitad.
 PROCESOS FARMACOCINÉTICOS

Lugar de acción Reservorios

Tisulares
Unida Libre Libre Unida

Absorción Droga libre Excreción

Droga unida metabolitos

Biotransformación
Farmacocinética: volumen de distribución

A diferencia de la distribución fisiológica de

una droga (A)- El volumen de distribución
(Vd) es aparente o virtual, se calcula el
volumen en el cual una droga debe disolverse
para tener la misma [ ] que en el plasma (B)

Ej. Vd: una dosis de 500mg se inyecta

i.v. en tiempo cero (0) y se mide
[plasmática] en el tiempo. La curva de
eliminación terminal (β) fue
extrapolada hacia atrás en el tiempo
cero para determinar que la [plasm] en
T cero (Cp0) que fue de 5mg/L. Luego,
el Vd se calculó dividiendo la
dosis/Cp0.
Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por
unidad de tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones
terapéuticas.
Clearance sistémico o total: Es el índice o depuración de una droga por
unidad de tiempo, por todas la vías.
El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma
que es eliminado de la droga por minuto.
Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.

Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabólica y/o

eliminación biliar. Los fármacos que poseen gran clearance hepático como:
Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante el flujo
sanguíneo hepático, toda modificación del mismo modifica el clearance.
Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, del fármaco.
Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción
Concentración estable Los parámetros farmacocinéticos (t ½, Vd, Cl)  la frecuencia de
administración de los fármacos y las dosis para alcanzar el estado de concentración estable
o steady state del fármaco. El efecto farmacológico depende si el fármaco alcanza y
mantiene una concentración adecuada en el sitio de acción y ello depende del estado de
concentración estable.
Estado estable: se alcanza sobre 4 vidas medias y el tiempo es independiente de la dosis

Css
Concentración

Concentración en equilibrio dinámico

Prop intervalo dosis
Prop a F/CL

Fluctuaciones: proporcionales entre dosis/Vm

amortiguads por absorción lenta

Tiempo (múltiplo de Vm de eliminación)

Donde, F: biodisponibilidad fraccionaria de la dosis; T intervalo entre dosis; Css: concentración

Promedio en el estable
•    Eliminación por saliva: El
fármaco también se puede
eliminar por la saliva, pero no es
muy fiable ver la cantidad que
se elimina. Hay ciertos fármacos
que se sabe que se eliminan por
aquí, por ejemplo la
espiramicina (antibiótico) que se
usa para infecciones dentales.
Farmacocinética: biotransformación, primer paso

Los fármacos que se absorben en el

intestino pueden ser biotransformados
por enzimas en la pared intestinal y en
el hígado antes de llegar a la
circulación general

Muchos fármacos son

convertidos a metabolitos
inactivos durante el
fenómeno del primer paso,
disminuyendo la
biodisponibilidad
Metabolismo o Biotransformación
Inducción metabólica: cuando un fármaco favorece la
biotransformación del segundo fármaco, es decir,
contribuye a su destrucción.

Ejemplo: la Rifampicina (es un antibiótico que se

utiliza en la profilaxis de la meningitis y en tratamiento
de tuberculosis), y la Eritromicina (un macrólido) son
inductores, facilitan la destrucción de los
anticonceptivos orales, anulando su efecto.
Ejemplo: En el tratamiento aversivo del alcohol. Cuando
utilizamos un fármaco para deshabituar a un enfermo al
alcohol (disulfiram), el alcohol en el organismo se transforma
en aldehído, y este en ácido acético, y así se elimina.
El aldehído nos da síntomas de borrachera. El disulfiram quita
el paso de aldehído a ácido acético, con lo que el aldehído se
acumula en el organismo, y con poca cantidad de alcohol da
síntomas de grandes ingestas. Pero tiene el peligro de que el
paciente se puede morir porque no puede beber nada.
El efecto que hace el disulfiram es el afecto “antabús”, como
toma el alcohol le provoca malestar, cefalea, taquicardia,
sudoración, calor.
 Biodisponibilidad

La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad y la

cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a
la circulación sistémica y, por lo tanto, está disponible para
acceder a los tejidos y producir un efecto. Depende no sólo de
la absorción, sino de la distribución y la eliminación.
Biodisponibilidad de droga libre en plasma
Ejemplo: Anticoagulantes orales.
Tiene que mantenerse en unos niveles de Coeficiente del
tiempo de coagulación o INR (2-3) para que ejerza su
función.
Menos de 2 está por debajo de su dosis necesaria, y el
paciente puede sufrir embolia, ICTUS,... Por encima de 3
puede producir hemorragia por exceso de dosis. Si a este
paciente con anticoagulantes orales (ACO) le damos
aspirina o cualquier antiinflamatorio no esteroideo (AINE):
ACO y aspirina se unen a la albúmina, la aspirina tiene
mayor apetencia por unirse a la albúmina, aumenta el
efecto del ACO, por lo que hay riesgo de sobredosis, lo que
produciría hemorragia.
Ejemplo: La bilirrubina viene de la destrucción de los hematíes, es
ransportada por la albúmina.
Si damos sulfamidas (por ejemplo el Septrin que es un antibiótico que tiene
mayor apetencia por la albúmina) la bilirrubina se queda libre por el
organismo, por lo que produce ictericia. En niños es más peligroso, porque
tienen ictericia fisiológica. El niño en el parto sufre una hemólisis, y su
cuerpo, como tiene inmadurez enzimática, no puede hacerse cargo de toda
la bilirrubina libre, y aparece ictericia. Si a este niño le damos sulfamidas,
potenciamos la ictericia y podemos producir un Kernicterus.
Kernicterus Por eso las
sulfamidas están contraindicadas en el primer trimestre de vida, que es lo
que dura la inmadurez enzimática.
La sulfamida atraviesa la barrera placentaria, por lo que no se aconseja
durante el embarazo.
01/25/11 copyright (your organization) 2003 55
• BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentos
con el mismo principio activo pero de distinto origen que
presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o
equivalentes biológicos.
• Dos medicamentos que contienen el mismo principio activo,
para ser bioequivalentes, deben poseer una velocidad de
absorción y una extensión o magnitud de la absorción,
similares. El efecto farmacoterapéutico será similar y en la
práctica podrán utilizarse indistintamente.

FACTORES QUE INFLUYEN EN

BIODISPONIBILIDAD:BIOEQUIVALENCIA
1. Cinética de Disolución de un Medicamento.
2. Velocidad del proceso de Absorción.
3. Magnitud de la Absorción del fármaco.
 INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
• NO TOMAR/RECETAR REMEDIOS DE MÁS…

• Ejemplo: El Enalapril es un antihipertensivo

inocuo, que tiene un efecto indeseable, la tos. Si
le mandamos codeína para la tos, esta se calma,
pero vuelve, mientras que la codeína produce
dolor de cabeza. Le damos ibuprofeno para el
dolor de cabeza, y este le aumenta la tensión
arterial por lo que tendremos que aumentar la
dosis de Enalapril... Es un círculo vicioso.
 Temas a tratar
• Otitis media
• Resistencia a antibióticos
• Antimicrobianos dependientes del
tiempo sobre la CMI. T > CMI
• Antimicrobianos dependientes de la
concentración. Cmax/CMI
• Antimicrobianos dependientes de la
concentración ABC/CMI
• Efectos postantibióticos
OTITIS MEDIA
 Etiología Otitis Media

Haemophilus Moraxella catarrhalis Streptococcus

Influenzae Diplococo gram (-) pneumoniae
Cocobacilo gram (-) Coccus gram +
ANTIBIOSIS: organismos vivientes que son capaces de
provocar la muerte de otros organismos vivientes
ANTIBIÓTICOS: Sustancias elaboradas por
• microorganismos (hongos, bacterias, actinomicetos)
• que actuando sobre otros microorganismos son
• capaces de suprimir su crecimiento y multiplicación
• o provocar su lisis o destrucción.
QUIMIOTERÁPICOS: productos de la síntesis o
• semisíntesis química en el laboratorio bioquímico
• farmacológico, capaces de suprimir el crecimiento y
• multiplicación o provocar la lisis o destrucción de
• microorganismos infecciosos.
AGENTES BACTERIOSTÁTICOS: inhiben el desarrollo
• y multiplicación de los microorganismos, pero no los
• destruyen. Para erradicar la infección requieren la
• actividad del sistema inmunológico (Actividad de
• macrófagos y polimorfonucleares) Ej: Sulfonamidas,
• Tetraciclinias, Cloramfenicol.

AGENTES BACTERICIDAS: provocan la lisis y muerte

• de microorganismos. Ej: Penicilinas, Cefalosporinas,
• Polipeptídicos.
Pacientes neutropénicos necesitan dosis bactericidas
• La concentración mínima inhibitoria
(CMI), que es la menor concentración
de antibiótico capaz de inhibir el
crecimiento de 105 bacterias en 1 ml
de medio de cultivo, tras 18-24 horas
de incubación.
• La concentración mínima bactericida
(CMB), que es la menor concentración
capaz de destruir o matar 105 bacterias
en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-
24 horas de incubación.
CLASIFICACIÓN GENERAL
DE ANTIBACTERIANOS
Penicilina: inhibe síntesis de pared.
 Farmacocinética y
Actividad antimicrobiana
exitosa
• [ ] MAX/CMI
• ABC 24 h / CMI
• T > CMI
01/25/11 copyright (your organization) 2003 71
 Resistencia a
antibióticos
• Concentración preventiva
mutantes, CPM
• Ventana de selección de
mutantes, VSM.

CBM 100

CPM 50
VSM
CIM  10
 Resistencia a
antibióticos
• Concentración preventiva
mutantes, CPM
• Ventana de selécción de
mutantes, VSM.

CBM 100
CPM 50
CIM  10 VSM
 Antimicrobianos dependientes del
tiempo

CIM10

|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||





0 5 10 15 T (horas)
Dosis Dosis Dosis


Dosis Dosis
 Antimicrobianos dependientes del
tiempo

CIM10

||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
0 5 10 15 20 25 30 T (horas)






Dosis Dosis Dosis Dosis Dosis
 Tratamiento OMA
• amoxicilina a la dosis de 250-500
mg cada
• 8 horas durante 7-10 días,
• Streptococcu pneumoniae
• Haemophilus influenzae
– 93% produce beta-lactamasa
• Moraxella catarrhalis
– 7% produce beta-lactamasa
• Streptococcus pyogenes.
 No olvidar
• la razón fundamental de la
administración de un fármaco nace
en el seno de una relación
concreta, peculiar y no pocas
veces misteriosa:
• la de un ser humano que sufre y la
de otro que intenta aliviar o
suprimir ese sufrimiento.
• La prescripción de un
medicamento es solo una pieza del
acto terapéutico.