Osnovi tromboze i

hemostaze
Prof. Slobodan Obradović
MF Univerzitet Odbrane
Klinika za kardiologiju i urgentnu internu medicine
VMA, Beograd
 Kardiovaskularne bolesti
• Najveći uzrok mortaliteta i morbiditeta u
savremenom svetu

• TROMBOZA (arterijska, venska,

embolizacija)
 Krvarenje
• Trauma
• Perioperativno
• Jatrogeno
• Spontano
KOAGULACIONA KASKADA
IN VIVO

XIa
IXa IXa
VIIIa Xa
Xa
Va IIa IIa
Trombin VIIa
XIIIa Fibrin
TR TF

vWF
vWF vWF
POJAČANJE ZAVRŠETAK POČETAK
 TROMBOZA - KLINIČKA EKSPRESIJA
ATEROSKLEROZE (1)

a) Vulnerabilni plak sila pritiska

sila pritiska
Lipidno jezgro
TF

IL-1,TNF, perforini,
Metaloproteaze Slobodni radikali TGFbeta, IFNgama

Razgradnja EC matriksa Apoptoza, nekroza Apoptoza, smanjeno

stvaranje matriksa
 TROMBOZA - KLINIČKA EKSPRESIJA
ATEROSKLEROZE (2)
VIIa
Ruptura ili erozija plaka i tromboza IXa
Xa
XIIIa IIa
Koagulaciona
kaskada
Fibrin
Adhezija, agregacija Tr
vWF TF
Mesto rupture
ekspozicija ECM TF
Lipidno jezgro

TXA2 Serotonin - vazokonstrikcija

Medija
 Arterijska tromboza
Akutni infarkt srca i mozga

Endotelno oštećenje

Aktivacija trombocita Aktivacija koagulacije

Ateroskleroza
KOAGULACIONI SISTEM
 VIIa TF

Xa Va

Protrombin Trombin
Ca,FL
 ATIII Heparin

Trombin Xa
VIIIa IXa VIIa TF

Ca
Xa
Fl

Va IIa
 XI XIa

IIa VIII VIIIa

V Va
 VIIa Xa
TF

Ca

PolyApolimeraza UPAR
VEGF MCP-1
EGR-1 IL-6 i IL-8
 Kininogen
Kalikrein Prekalikrein

FXII FXIIa

FXI FXIa
 Kininogen
Kalikrein Prekalikrein

FXII FXIIa

Plazminogen Plazmin
Trombin

Fibrinogen Fibrin - tromb

solubilni Fibrin
 Markeri intravaskularnog stvaranja fibrina

A A
B B
Trombin

FPA i FPB

Fibrin monomer

Fibrin polimer
 FXIIIa

Fibrin - Fibrin -
svež tromb čvrst tromb
 Plazmin

Fibrin - tromb D-dimer

ANTIKOAGULACIONI SISTEM
 PS
APC
Trombin
Trombomodulin EPCR

Endotel
 Fosfolipidne površine

VIIIa Va
PS
PAI-1 APC
PAI-3
 VIIa-TF
TFPI

VIIa-TF
TFPI

Endotel
Heparan -sulfat
Endotel
AT AT
Heparan-sulfat
Endotel
FIBRINOLITIČKI SISTEM
T-PA U-PA

Plazminogen Plazmin
PAI-1 tPA
PAI-2 uPA
2AP

TAFI Plazmin
Trombin
fibrin FDP

Plazmin
proMMP MMP
Fibrin polimer

Plazmin Plazmin

Y-Y fragment X-X fragment

D-dimer D-D-E fragment

TROMBOCITI
 Trombocit-glikoproteini
Fibrinogen
Fibronektin
Von Willebrand
Vitronektin Von Willebrand
IIb/IIIa Ib/Ia

Tr
Ia/IIa IcIIa
Kolagen Fibronektin
Laminin
 Trombocit i sinteza TXA2
kolagen
serotonin
PGI2
adenilat cAMP
ciklaza Ca fosfolipazaC
arahidonska kis. fosfolipazaA2 ADP
ciklooksigenaza
endoperoxidi
TXA sintetaza
TXA2
trombin
TXA2 adrenalin
 Trombocit-aktivacija
kolagen
PGI2
Adenilat ciklaza serotonin
cAMP Ca Sekrecija
granula
TXA2 ADP
Veza aktin-miozin

Kontrakcija
trombin
adrenalin
 fosfolipidi Otvoreni
kanalikularni
glikogen sistem

-granule
PDGF
fibrinogen
V, vWF, PF4 Tamne granule
PAI-1, fibronektin nukleotidi (ADP)
mikrofilamenti Ca joni, serotonin
-trombomodulin
 L
IIb + 3
+ + NH2

+
NH2 +
NH2
PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS

PS PS PS PS PS PS PS PS PS PS
TROMBOCITI U ATEROSKLEROZI

Lipidno jezgro, TF
Fibrin
ATIII -
Inaktivacija TF + Koagulacija
GPIIbIIIa
Adhezioni
APC PS molekuli
VIIIa,Va,PAI-1 TR PF3 TXA2 - cAMP Ca
IIa PDGF
GPIb GPIIbIIIa
Trombomodulin GPIa Serotonin

vW PGI2 NO
F
kolagen
Proliferacija
Konstrikcija
Šta najčešće merimo
Globalni testovi hemostaze

APTV XIIa,XIa
TF INR, PV
FVIIa

IXa Xa AntiXa
VIIIa
Va

APTV, INR, TV, ACT

Trombin

XIIIa Fibrin
 AK lekovi i lab testovi
• APTV – NFH
• INR – vitamin K antagonisti
• antiXa – LMWH, antiXa NOAC
• dTT – anti IIa lek - dabigatran
Markeri aktivacije koagulacionog sistema

XIa
TF TFPI

FVIIa

IXa Xa AT
VIIIa
Va
FXaP
FIXaP

Trombin T-AT

XIIIa F1+2 fragment

KONTAKTNI SISTEM
 PK/FXI
HK
FXII
CK1 UPAR gC1qR
 BK
PK
PK K
K
HK
HK FXII
HKa FXIIa
HKa
FXII FXIIa
CK1 UPAR
CK1 UPAR gC1qR
gC1qR MP CK1 UPAR
CK1 UPAR gC1qR
gC1qR
 tPA
BK

K
K
HKa
HKa
CK1 UPAR
CK1 UPAR ScuPA
ScuPA PLG P
 HK IIa HK
IIa
PAR1
IIb 3 kalpain
 IIa
PC TAFI
Trombomodulin
ENDOTEL
 ENDOTEL U ATEROSKLEROZI

ECM

vWF/VIII
TF trombomodulin ICAM
heparan sulfat VCAM
E-selektin

koagulacija antikoagulacija adhezija

fibrinoliza leukocita
agregacija trombocita fibrinoliza

endotelin-1 PGI2, NO oxLDL t-PA, PAI-1

Aterom
Konstrikcija
Dilatacija
PATOGENEZA ATEROSKLEROZE
 Gelatinozna lezija

Fibrinski pokrivač

Trombin LDL,Lp(a) O2
 IL-6
Fibrinogen TNF
IL-1

Fibrin
Trombin Lp(a) FDP PDGF

GMĆ
 Inflamacija
IL-6, IL-1, TNF

Promotor
Fibrinogen
ADHEZIVNI MOLEKULI
ICAM-1
Fibrinogen
M3

M3 PSGL

ICAM-1 P-selektin
 ICAM-2

L  2
Fibrinogen GPIIbIIIa

M3 Trombospondin
GPIV

PSGL P-selektin
 PSGL

P-selektin

Trombocit
CD40L

CD40
t-PA
P
F EGF K1 K2 S S

Reteplaza P

K2 S S
u-PA
P

EGF K1 S S
 Vezivanje
fibrina

TROMBIN Katalitičko
mesto

Prepoznavanje
substrata
TROMBIN TROMBIN

Hirudin Hirulog

TROMBIN TROMBIN

Argatroban
Hirugin
 FVII Arg353Gln
FVII HVR4
FVII - 401G/A
FVII - 401G/T
FVII - 323 0/10

Pove}an nivo FVII

 FXIII Val34/Leu

Povećana/smanjena aktivnost
FV G1691A, Arg506/Leu
FV HR2 haplotip
Protrombin G20210A
EPCR 23-bp duplikacija
Trombomodulin Ala455/Tr
Trombomodulin Ala25/Tr