‫تقسيم المبيدات •‬

‫نوع الكائن •‬
‫حشرية‪--‬‬
‫مبيداتا للحشرية‬
‫ا ا للمبيداتا‬
‫فطريات‪-‬‬
‫مبيداتا للفطريات‪-‬‬
‫مبيداتا‬ ‫التركيب الكيميائي •‬
‫دغال‪-‬ل‪-‬‬
‫دغا‬‫مبيداتاالال‬
‫مبيداتا‬
‫قوارض‪--‬‬
‫مبيداتا للقوارض‬
‫مبيداتا‬
‫عناكب‪-‬‬
‫حلم ووا ا للعناكب‪-‬‬‫مبيداتا للحلم‬
‫مبيداتا‬
‫خيطية‪--‬‬
‫ديدانا للخيطية‬
‫مبيداتاللديدانا‬
‫مبيداتا‬ ‫••‬ ‫‪Organochlorine‬‬
‫‪Organochlorine pesticides‬‬
‫‪pesticides‬‬
‫بكتيريا‪--‬‬
‫مبيداتا للبكتيريا‬
‫مبيداتا‬
‫ب‪-‬‬
‫••‬ ‫‪Organophosphorus‬‬
‫‪Organophosphorus pesticides‬‬
‫‪pesticides‬‬
‫طحا للب‪-‬‬
‫مبيداتا للطحا‬
‫مبيداتا‬
‫طيور‪--‬‬ ‫••‬ ‫‪Carbamates‬‬
‫‪Carbamates pesticides‬‬
‫‪pesticides‬‬
‫مبيداتا للطيور‬
‫مبيداتا‬
‫سماك‪--‬‬
‫سماك‬ ‫مبيداتاألأل‬
‫مبيداتا‬ ‫••‬ ‫‪Natural‬‬
‫‪Natural synthetic‬‬
‫‪synthetic pyrethroids‬‬
‫‪pyrethroids‬‬
‫قواقع ‪--‬‬
‫مبيداتا للقواقع‬
‫مبيداتا‬
 What Is This?

Cl C Cl

CCl3
 ‫المشاكل‬
‫‪•• DDT,‬‬ ‫مثل ‪PCB‬‬
‫‪DDT,PCB‬‬ ‫تراكم مثل‬
‫خاصيةا ا للتراكم‬
‫للهاهاخاصية‬
‫عصبية‬
‫سميةعصبية‬
‫ذاتسمية‬
‫معظمهاذات‬
‫معظمها‬
‫والنبات‬
‫النافعةوالنبات‬
‫الحشراتالنافعة‬
‫تقتلالحشرات‬
‫أغلبهاتقتل‬
‫أغلبها‬
‫البحيرات‬
‫األوديةووالبحيرات‬
‫تلوثاألودية‬
‫تلوث‬

‫دخول أو انتقال المادة السامة‬ ‫األشخاص المعرضون‬

‫الهضم‬ ‫الفالحون وعمال المزارع‬

‫التنفس‬ ‫مستعملي المبيدات اثناء‬
‫الجلد‬ ‫التحضير و الرش وغير‬
‫‪.‬ذلك‬
 Voies d’entrées dans l’organisme

Inhalation Contact Ingestion

 Modes de pénétration

Voie oculaire

Voie respiratoire

 
Puis atteignent
Voie digestive tous les organes
pour agir (et s’y
stocker :
                                                
Voie cutanée organochlorés)
                                            
 ‫في المنازل‬ ‫انماط أخرى‬

‫خطئا ••‬
‫المركبات خطئا‬
‫تناول المركبات‬
‫تناول‬ ‫غدية‪--‬‬
‫رضا ألألغدية‬
‫تت ععرضا‬
‫الحظائر‬
‫الحدائق وو الحظائر‬
‫فيالحدائق‬‫‪.‬استعمالها في‬
‫‪.‬استعمالها‬ ‫حبوب‪-‬‬
‫يا للحبوب‪-‬‬
‫مبيداتف يا‬
‫قايااا للمبيداتف‬
‫وجود بب قايا‬
‫وجود‬
‫المنزلية‬ ‫جافة‬
‫‪.‬ا‪.‬ا للجافة‬
‫الحشرات المنزلية‬
‫‪.‬مقاومة الحشرات‬
‫‪.‬مقاومة‬
‫والماء‬ ‫بانتقال‬
‫لك بانتقال‬
‫الشربووذذلك‬
‫مياه الشرب‬‫تلوثمياه‬
‫تلوث‬
‫الغداء والماء‬
‫‪.‬مئونة الغداء‬
‫‪.‬مئونة‬ ‫المياه‬
‫اليالمياه‬
‫التربة الي‬
‫من التربة‬
‫المبيداتمن‬
‫المبيدات‬
‫‪.‬الجوفية‬
‫‪.‬الجوفية‬
‫‪Organochlorines‬‬ ‫‪Organophosphorus‬‬

‫األمثلة‬
‫األمثلة‬ ‫األمثلة‬
‫األمثلة‬
‫‪DDT,‬‬
‫‪DDT,methoxychlor,‬‬
‫‪methoxychlor,aldrin,‬‬ ‫‪••Malathion,‬‬
‫‪dieldrin,‬‬ ‫‪endrin,‬‬
‫‪aldrin,‬‬
‫‪heptachlor,‬‬ ‫‪Malathion,parathion,‬‬
‫‪parathion,‬‬
‫‪dieldrin, endrin, heptachlor,‬‬ ‫‪guthion,‬‬
‫‪guthion,diazinon,‬‬
‫‪diazinon,TPN,‬‬
‫‪TPN,‬‬
‫‪kepone,‬‬
‫‪kepone,lindane,‬‬
‫‪lindane,chlordane‬‬
‫‪chlordane‬‬ ‫‪TOCP.‬‬
‫‪TOCP.‬‬
‫حيث‬
‫متباينة‪،،‬حيث‬
‫الحادةمتباينة‬ ‫السمية‪ :‬السمية‬
‫السميةالحادة‬ ‫السمية‪:‬‬ ‫‪:‬السمية‬
‫مما‬
‫المركزيمما‬
‫العصبيالمركزي‬
‫الجهازالعصبي‬
‫عليالجهاز‬
‫تؤثرعلي‬
‫تؤثر‬
‫‪:‬السمية‬
‫الي‬
‫يؤديالي‬
‫الذييؤدي‬
‫الوعيالذي‬
‫فقدانالوعي‬
‫يسببفقدان‬
‫يسبب‬ ‫متباينة‬
‫جد متباينة‬
‫الحادة جد‬
‫السمية الحادة‬
‫السمية‬
‫‪.‬غيبوبة‬
‫‪.‬غيبوبة‬ ‫‪••Parathion,‬‬
‫‪Parathion,TPN,‬‬
‫‪TPN,very‬‬
‫‪verytoxic,‬‬
‫‪toxic,‬‬
‫البيئة ••‬
‫الوسط أوأو البيئة‬
‫في الوسط‬
‫مميزاتها في‬
‫مميزاتها‬
‫‪malathion‬‬ ‫‪much‬‬ ‫‪less‬‬
‫‪malathion much less‬‬
‫‪،‬قابلة‬
‫الوسط‪،‬قابلة‬
‫فيالوسط‬‫طويلةفي‬
‫لمدةطويلة‬
‫تبقيلمدة‬
‫تبقي‬ ‫الوسط أوأو‬
‫في الوسط‬
‫مميزاتها في‬
‫مميزاتها‬
‫خاصية‬
‫‪،‬لهاخاصية‬‫الدهون‪،‬لها‬
‫فيالدهون‬
‫للذوبانفي‬
‫للذوبان‬ ‫البيئة‬
‫البيئة‬
‫الواليات‬
‫فيالواليات‬‫ممنوعةفي‬
‫‪،‬معظمهاممنوعة‬
‫التراكم‪،‬معظمها‬
‫التراكم‬ ‫الخارجي‬
‫أوروبا‬
‫األمريكيةووأوروبا‬
‫‪.‬المتحدةاألمريكية‬
‫‪.‬المتحدة‬ ‫الوسطالخارجي‬
‫فيالوسط‬ ‫بسرعةفي‬
‫‪.‬تهدمبسرعة‬
‫‪.‬تهدم‬
‫التراكم‬
‫خاصيةالتراكم‬
‫تملكخاصية‬
‫‪.‬ال‪.‬التملك‬
 • Carbamates
• ‫األمثلة‬
Pyrethroid
s
Sevin (carbaryl),
Baygon (propoxur),
•Temik (aldicarb) • Synthetic Pyrethroids
Based on naturally occurring
• ‫السمية‬ Pyrethrums from chrysanthemum
flowers Discovered by Chinese
Aldicarb very toxic,
First commercial use in 1800
others less toxic
First synthetic pyrethroids in 1980
• ‫آلية ومؤشرات السمية‬
Relatively low animal toxicity
• ‫شبيهة بالفسفوعضوية‬ Effects movement of cellular
‫مميزاتها في الوسط أو‬ Na+ (sodium)
‫البيئة‬
‫التبقى في الوسط الحيوي‬
‫المبيدات الفسفورية العضوية •‬
‫األلماني ••‬
‫للعالماأللماني‬
‫المبيداتللعالم‬
‫هذهالمبيدات‬‫اكتشافهذه‬
‫فياكتشاف‬ ‫الفضلفي‬
‫يرجعالفضل‬
‫‪Schrader‬يرجع‬
‫‪Schrader‬‬
‫أعداد‬
‫معاونيهعام ‪ 1947‬حيث فتح مجاال واسعا في استنباط أعداد‬
‫استنباط‬ ‫في‬ ‫واسعا‬ ‫مجاال‬ ‫فتح‬ ‫حيث‬ ‫‪1947‬‬ ‫عام‬ ‫وومعاونيه‬
‫الحشرات‪.‬‬
‫علىالحشرات‪.‬‬ ‫الشديدعلى‬
‫التأثيرالشديد‬
‫ذاتالتأثير‬
‫الفسفوريةذات‬
‫المركباتالفسفورية‬
‫منالمركبات‬‫كبيرةمن‬
‫كبيرة‬
‫مبيدات‬
‫كميةمبيدات‬
‫منكمية‬‫‪%‬من‬ ‫‪%90‬‬ ‫تمثل‪90‬‬
‫الحاضرتمثل‬
‫الوقتالحاضر‬
‫فيالوقت‬‫أصبحتفي‬
‫بحيثأصبحت‬
‫بحيث‬
‫العالم‬ ‫أنحاء‬ ‫مختلف‬ ‫في‬ ‫المستعملة‬ ‫‪.‬الحشرات‬
‫‪.‬الحشرات المستعملة في مختلف أنحاء العالم‬
‫من ••‬‫الحشراتمن‬
‫علىالحشرات‬‫تأثيراعلى‬
‫أشدتأثيرا‬
‫بأنهاأشد‬
‫المجموعةبأنها‬
‫هذهالمجموعة‬‫مبيداتهذه‬
‫تتميزمبيدات‬
‫ووتتميز‬
‫أكثر‬
‫أنهاأكثر‬
‫الذهنيةووأنها‬
‫األجسامالذهنية‬
‫فياألجسام‬ ‫تخزنفي‬
‫الكلوروعضويةووالالتخزن‬
‫المبيداتالكلوروعضوية‬
‫المبيدات‬
‫طريق‬
‫ذوبانافي الماء و يسهل على الكائن الحي التخلص منها عن طريق‬
‫عن‬ ‫منها‬ ‫التخلص‬ ‫الحي‬ ‫الكائن‬ ‫على‬ ‫يسهل‬ ‫و‬ ‫الماء‬ ‫في‬ ‫ذوبانا‬
‫االطراحي‪.‬‬ ‫الجهاز‬ ‫بواسطة‬ ‫مباشرة‬ ‫طرحها‬ ‫أو‬ ‫االستقالب‬
‫تحويلها في االستقالب أو طرحها مباشرة بواسطة الجهاز االطراحي‪.‬‬ ‫في‬ ‫تحويلها‬
‫لتثبيطها‬
‫نتيجةلتثبيطها‬
‫الحينتيجة‬
‫الكائنالحي‬
‫تقتلالكائن‬
‫العضويةتقتل‬
‫الفسفوريةالعضوية‬
‫المبيداتالفسفورية‬
‫إنإنالمبيدات‬
‫نقل‬
‫فينقل‬‫مهمافي‬
‫دورامهما‬
‫يلعبدورا‬
‫الذييلعب‬
‫‪Acetyl‬الذي‬ ‫ألنزيم‪cholinesterase‬‬
‫‪Acetylcholinesterase‬‬ ‫ألنزيم‬
‫عن ••‬ ‫الالفقارياتعن‬
‫للفقرياتووالالفقاريات‬
‫العصبيللفقريات‬
‫الجهازالعصبي‬
‫فيالجهاز‬
‫العصبيةفي‬
‫السيالةالعصبية‬
‫السيالة‬
‫عمله‬ ‫أداء‬ ‫بعد‬ ‫الكيميائي‬ ‫الناقل‬ ‫تحليل‬ ‫‪.‬طريق‬
‫‪.‬طريق تحليل الناقل الكيميائي بعد أداء عمله‬
‫و يمكن تمثيل التركيب العام لهذه المجموعة من المبيدات كما يلي •‬

‫اما مجموعة‬
‫ميتوكسي أو‬ ‫تكون أما‬
‫مجموعة‬ ‫كبريت أو‬
‫ايتوكسي‬ ‫‪A‬‬ ‫أوكسجين‬
‫‪R1‬‬
‫اما مجموعة‬
‫ميتوكسي‬ ‫‪P‬‬ ‫المجموعة •‬
‫التاركة و عادة‬
‫أو‬ ‫‪R2‬‬ ‫‪Z‬‬ ‫تكون‬
‫مجموعة‬ ‫حامضية و تترك •‬
‫ايتوكسي‬ ‫المركب إذا‬
‫تعرض لمحيط‬
‫‪.‬قلوي‬
 • - ‫ا لمبيداتا لفوسفورية هيعبارة عنأستراتل حامضا لفوسفوريك و مشتقاته‬ ‫ف‬.
• Parathion: ‫ك مثا لمبيد‬

S
S ║ OC 2 H 5
║
HO ─P ─OH + 2C 2 H 5 OH + HO NO O2 N O─P
2
│ OC 2 H 5
OH
ϚϳέϮϔγϮϳΎΗξ ϣΎΣ ϲϠϴΜϳ·ϝϮΤϛ nitrophenol Parathion
Thiophosphoric
acid
• ‫و يمكن تقسيم المبيدات الفوسفوعضوية إلى ست مجاميع رئيسية على أساس الذرات‬
• ‫المرتبطة بذرة الفوسفور كما مبين أدناه‬
1ΔϋϮϤΠϤϟ΍ Δϴ΋Ύ
ϴϤϴ
Ϝϟ΍
Δϐϴ
μ ϟ΍ ΔϠ
ΜϣϷ΍
R─O O Chlorfenvinfos
P Dichlorvos
Orthophosphates
R─O O─X Mevinphos
Phosphamidon
R─O S -Bromophos
Thionphosphates P - Diazinon,Parathion
(Phosphorothionates) R─O O─X - Fenirimiphos (methyl and
ethyl)
R─O O -Demeton-s-methyl
Thiolphosphates P - Oxydemeton-methyl
(Phosphorothiolates) R─O S─X - Vamidothion

R─O S -Azinphos-methyl
Dithiophosphate P - Dimethoate
(Phosphorothiolothionate R─O S─X -Disulfoton
s) - Malathion
- Menazon, Phorate
R─O O -Trichlorphon
P Butonate
Phosphonates
R─O X

R2N OO NR 2
P P - Schradan
Pyrophosphoramides R2N O NR 2
‫•‬ ‫اإلستقالب العام للمبيدات الفوسفوعضوية‬
‫تخضع هذه المركبات في أنسجة الكائنات الحية •‬
‫المختلفة لطرق استقالبية رئيسة إذ يمكن تقسيم‬
‫أيض هذه المركبات إلى قسمين‬

‫‪1-‬‬ ‫إستقالبت نشيطي‪ .:‬إنمعظم‬

‫عملية التنشيط تتم بأكسدة المركب‬ ‫‪:‬إستقالبت حطيمي‪2-‬‬
‫و تجري هذه التحوالت‬
‫و يتم ذلك بفعل أنزيمات‬
‫في النبات‪ ،‬الحشرات و الثدييات‬
‫بواسطة أنزيمات مؤكسدة توجد في‬ ‫‪ .‬محللة عديدة‬
‫الميكروزومات‬
 Desulfuration 1-1‫ت ع ويضا لكبريتب ا ألكسجين‬
P=S‫ إ لى‬P=O‫ ي تحول ا لمركبمن‬Parathion ‫ك ما ف يمبيد‬

S O
║ OC 2 H 5 ║ OC 2 H 5
O2 N ─O ─ P O2N ─O ─ P
OC 2 H 5 OC 2 H 5

Parathion Paraoxan
 Hydroxylation 1-2 ‫إضافة مجموعة هيدروكسيل‬

CH 3 CH 3 CH 3 CH 2 OH
N O O N N O O N
CH 3 ║ ║ CH 3 CH 3 ║ ║ CH 3
CH 3 P ─O ─ P CH 3 CH 3 P ─O ─ P CH 3
N N
N N
CH 3 CH 3
CH 3 CH 3
Schardan Hydroxy Schardan
 Sulfoxidation 1-3‫أكسدة مجاميع ا لكبريت‬

O S
║ ║ OC 2 H 5
Cl S ─CH 2 ─S─ P
S OC 2 H 5
║ OC 2 H 5 Trithion Sulfoxide
Cl ─S ─CH 2 ─S─ P
OC 2 H 5
Trithion O S
║ ║ OC 2 H 5
Cl S ─CH 2 ─S─ P
║ OC 2 H 5
O
Trithion Sulfone
‫ت هاجم هذه ا ألنزيماتا لروابط ‪ P-O-C‬أو ‪P-S-C‬‬
‫•‬ ‫و تعتبر أنزيمات محللة رئيسية لهذه المركبات‬ ‫أنزيمات‪Phosphatases 2- 1-‬‬
‫في الثدييات و الحشرات •‬
‫‪Demethylase‬و من أمثلتها أنزيم •‬
‫الذي •‬
‫يزيل مجموعة المثيل من مركبات عديدة منها •‬
‫•‬ ‫‪Dichlorovos‬‬

‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬
‫║ ‪CH 3 O‬‬ ‫║ ‪HO‬‬
‫‪P─O─ CH ═ CCl 2 ‬‬ ‫‪P─O─ CH ═ CCl 2‬‬
‫‪ ‬‬
‫‪Demethylase‬‬

‫‪CH 3 O‬‬ ‫‪CH 3 O‬‬

‫‪Dichlorvos‬‬ ‫‪Demethyl dichlorvos‬‬

‫تهاجم هذه األنزيمات المبيدات الفوسفوعضوية •‬
‫أنزيمات‬
‫التي تحوي على مجموعة كربوكسيلية و يكون‬ ‫• ‪Carboxylesterases‬‬
‫نشاطها في الثدييات أعلى منه في الحشرات‬
‫تحول هذه األنزيمات مبيد مالثيون إلى مركبات‬
‫ذائبة في الماء يسهل التخلص منها في الثدييات‬
‫بطريقة أكف منها في الحشرات‬
‫‪S‬‬
‫‪CH 3 O‬‬ ‫║‬
‫‪P ─ S─ CH ─ COOH‬‬
‫‪CH 3 O‬‬ ‫│‬
‫‪CH 2 ─ C ─ OC 2 H 5‬‬
‫‪CH 3 O‬‬ ‫‪S‬‬ ‫‪O‬‬ ‫║‬
‫‪P‬‬ ‫║‬ ‫‪O‬‬
‫‪CH 3 O‬‬ ‫‪S─ CH ─ C ─OC 2 H 5‬‬
‫‪Malathion mono acid‬‬
‫│‬
‫‪CH 2 ─ C ─ OC 2 H 5‬‬
‫║‬ ‫‪O‬‬
‫‪Malathion‬‬ ‫‪CH 3 O‬‬ ‫║‬
‫‪O‬‬
‫‪P ─ S─ CH ─ COOH‬‬
‫‪CH 3 O‬‬ ‫│‬
‫‪CH 2 ─ COOH‬‬

‫‪Malathion di acid‬‬
 ‫المبيدات ••‬
‫األنزيماتالمبيدات‬
‫هذهاألنزيمات‬
‫تهاجمهذه‬
‫تهاجم‬
‫مجاميع‬
‫علىمجاميع‬
‫الحاويةعلى‬
‫الفوسفوريةالحاوية‬
‫الفوسفورية‬ ‫‪Amidases‬‬
‫أميدية‬
‫)‪(-C-NHR‬أميدية‬
‫)‪(-C-NHR‬‬
‫التالي ••‬
‫المثالالتالي‬
‫فيالمثال‬
‫كمافي‬
‫كما‬ ‫أنزيمات‪3-‬‬

‫‪S‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪S‬‬

‫║ ‪CH 3 O‬‬ ‫║‬ ‫║ ‪CH 3 O‬‬
‫‪P─O─ CHC─NHCH 3‬‬ ‫‪ ‬‬
‫‪amidase‬‬
‫‪P─S─ CH ─COOH + CH 3 NH 2‬‬
‫‪H 2O‬‬

‫‪CH 3 O‬‬ ‫‪CH 3 O‬‬

‫‪Dimethoate‬‬ ‫‪Dimehoate acid‬‬
 S O

(O) (H2O)
(EtO)2PO NO2 (EtO)2PO NO2 HO NO2
+ (EtO)2PO2-
microsomal plasma
oxidation paraoxonase
Parathion Paraoxon p-Nitrophenol Diethyl
phosphate
Cl Cl Cl Cl Cl
Cl (H2O)
(O) O
S
+ (EtO)2PO2-

N Cl microsomal (EtO) PO plasma OH Cl

(EtO)2PO 2 N Cl
oxidation paraoxonase
Chlorpyrifos Chlorpyrifos oxon 3,5,6-Trichloro-2- Diethyl
pyridinol phosphate
CH3 CH3
CH3
(O) O
(H2O)
OC2H5
N O N N +
S microsomal plasma HO P
oxidation paraoxonase OC2H5
N HC(CH3)2 (EtO)2PO N HO N
(EtO)2PO HC(CH3)2 HC(CH3)2

Diazinon Diazoxon IMHP Diethyl

Phosphoric
O O
Acid
H H
CH3 O P F F-
CH3 O P OH +
CH3 CH3 CH3 CH3

Sarin
CH3 H O CH3 H O

CH3 O P F CH3 O P OH + F-

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

Soman
 • Chemical class/mode of activity
• Organophosphates and Carbamates

• Inhibit the enzyme cholinesterase.

• This prevents the termination of nerve impulse transmission.

• 2. Pyrethroids and Chlorinated Hydrocarbons

• Destabilize nerve cell membranes.

• 3. Chloronicotinyls
• Work on central nervous system, cause over-stimulation and blockage
of the postsynaptic nicotine acetylcholine receptors.

• 4. Novel pesticides
• Mode of action specific
 Organophosphates
• Mechanism of toxicity
•Inhibition of acetylcholinesterase (AchE) in nerve tissue

• This prevents the termination of nerve impulse transmission.

• Symptoms
•Over-stimulation of parasympathetic nervous system -, diarrhea, , CNS
disturbances – coma and death
• Treatment
•Reverse AchE inhibition effects – use Atropine to block Ach receptors or
AchE inhibiton
Oganochlorines & Pyrethroids
- Enzymes, axonal membranes
(Na+, K+, Ca++, Cl-)

Organophosphates &
Carbamates
- excess acetylcholine
 les cibles actuelles des insecticides
neurotoxiques : niveau du système nerveux
Agissent à 90 % au

‫قبل المشبك‬ ORGANOCHLORES

OXADIAZINES
PYRETHRINOIDES

Canal Canal
sodique sodique
NT
Récepteur
nicotinique

NICOTINOIDES
ORGANOPHOSPHORES
Récepteur
CARBAMATES
Glutamate
Récepteur
GABA
AVERMECTINES
PHENYLPYRAZOLES
Acétylcholinestérase
ORGANOCHLORES ‫بعد المشبك‬
NT = ‫ا لنواقل ا لعصبية‬
• Le
récepteur
de la
sérotonine
module
l’activité
des canaux
à K+ en
• activant
l’adénylate
cyclase
  les différents types d’insecticides neurotoxiques
Familles d'insecticides Dates de mise sur
Exemples d'insecticides
neurotoxiques le marché
Organochlorés DDT, Endosulfan, Dieldrine, Lindane 1940
Organophosphorés Parathion, Malathion, Dichloros 1945
Carbamates Aldicarbe, Carbaryl, Carbofuran 1950
Pyréthrinoïdes Deltaméthrine, Cyperméthrine, Perméthrine 1970
Avermectines Ivermectine, Abamectine 1970
Phénylpyrrazoles Fipronil (Regent) 1980
Nicotinoïdes Imidaclopride (Gaucho), Cartap 1980

Oxadiazines Indoxacarbe 1990

 Effets généraux des toxiques sur les
organismes vivants
‫لحية‬bb‫لكائناتا‬bb‫لسامة عليا‬bb‫لمواد ا‬bb‫ ل‬b‫ام‬b‫لع‬bb‫لتأثير ا‬bb‫ا‬

 La génotoxicité‫لجينية‬bb‫لسمية ا‬bb‫ا‬

 La cancérogénicité‫لتسرطن‬bb‫ا‬

 La neurotoxicité ‫لعصبية‬bb‫لسمية ا‬bb‫ا‬

 Effets sur la reproduction ‫لتكاثر‬bb‫لتأثير عليا‬bb‫ا‬

 Effets sur le comportement ‫لسلوك‬bb‫ عليا‬b‫لتأثير‬bb‫ا‬

Réaction de phase I : Oxydation, réduction, hydrolyse
Enzymes oxydatifs : cyt P450 mono oxygénase
amines oxydases
alcool déhydrogénase
Enzymes reductifs : cyt P450

Enzymes hydrolitiques : estérases

amidase

Réaction de phase II : conjugaison

composés intervenant : acide glucuronique

glutathion
sulfate
 Exemple d’enzyme de phase I : le Cyt P450
‫عبارة عن بروتين غشائي‬
‫يقوم بالتفاعل التالي‬
Réaction : RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+

H2 O
O2 , 2e , 2H
- +

P 450
R = toxique

R-H R-OH (toxique hydroxylé)

 ‫آليات ازالة السمية‬
‫تغيير التركيب الكيميائي للمادة السامة بواسطة أنزيمات‪ =.‬التحول الحيوي‬

‫‪.‬األعضاء المعنية بذلك‪ :‬الكبد‪ ،‬الكليتان‪ ،‬الرئتان‪ ،‬الجلد‪ ،‬واألمعاء‬

‫العضو األساسي ‪ :‬الكبد لكونه العضو الذي يتدفق اليه الدم بكثرة كما أن الخلية‬
‫‪.‬الكبدية هي المسؤولة عن استقالب أغلب السموم للتخلص منها‬

‫حيوي‬
‫‪:‬‬ ‫ا لهدفا لثانيمنا لتحول ا ل‬

‫تحولها الي مواد قابلة للذوبان في الماء‬

‫فقد النشاط الصيدالني أي تحويلها الي نواتج‬
‫تمثيل غير نشط أو خامل‬
  Processus d’intoxication de l’insecte
Application de l’insecticide
voie cutanée
voie orale
voie respiratoire

Pénétration

Distribution
Effet toxique
sur le site
Biotransformation d’action
détoxication activation
mono oxygénase
estérases
Métabolite I
Métabolite I
Gluthation
transférase
détoxication
excrétion détoxication
Métabolite II
Efflux des toxiques : Passage membranaire
: - par diffusion
- par transport passif : selon le gradient de concentration nécessite un canal ou
une protéine porteuse
- par transport actif : nécessite une protéine membranaire utilisation d’ATP

Passage membranaire :
Exemple d’enzyme de phase II :
la glutathion-S-transférase (GST)

- famille de protéine dimériques multifonctionnelles

- enzyme soluble, présente dans le cytosol
- sur chaque sous-unité : un site de fixation pour le glutathion
un site de liaison pour le toxique
- rôle principal : détoxication des toxiques (drogues, pesticides…)
Mode d’action : catalysent l’addition du glutathion à un toxique hydrophobe
possédant un groupement fonctionnel électrophile

X = toxique X-OH + G-SH GST X-GS + H 2O

Transporté Excrétion
dans le rein dans la bile
Biotransformation Toxique (hydrophobe)
de toxique influx

Toxique
Phase I
cellule OXYDATION

Toxique - OH ( - hydrophobe)

Phase II
CONJUGAISON

Toxique - conjugué hydrosoluble)

ATP

Efflux du toxique
Phase I Drug Oxidation
 ‫‪‬‬ ‫‪RH + O2‬‬
‫‪2e‬‬
‫‪NADPH‬‬ ‫‪FAD/FMN‬‬ ‫‪P450‬‬

‫‪ROH + H2O‬‬

‫بعد ارتباط األكسجين بحديد الهيم في السيتوكروم كما في المخطط التالي‬

‫نالحظ‬
‫تختزل ذرة أوكسجينا ليماء ‪-‬‬
‫‪.‬اض افة مجموعة هيدروكسيل ا ليمادة ا لتفاعل ‪-‬‬
ATP Synthase
The
TheF0,
F0,an
anelectric
electricmotor
motor

The
TheF1
F1aachemical
chemicalmotor,
motor,
powered
poweredby
byATP.
ATP.

The
Thetwo
twomotors
motorsare
are
connected
connectedtogether
togetherbybyaa
stator,so
stator,sothat
thatwhen
whenF0 F0
turns,
turns,F1
F1turns
turnstoo.
too.

the
theF0
F0motor
motoruses
usesthe
the
power
powerfrom
fromaaproton
proton
gradient
gradienttotoforce
forcethe
theF1
F1
motor
motortotogenerate
generateATP.
ATP.
 LES CYP 450
CYP2D6*4
Plusieurs centaines de protéines Super famille génique
4 familles 1à4
6 sous-familles AàF
20 groupes (Isoformes) 1 à 20 Famille
allèle variant *un numéro
(éventuellement
Sub-family

CYP
CYP les
les ++ impliqués
impliqués dans
dans le
le Isoenzyme
métabolisme
métabolisme des des
médicaments
médicaments :: 2D6,
2D6, 3A4,
3A4,
1A2, Variant allèlique
1A2, 2C9,
2C9, 2C192C19
 CYP450

Relative Importance of Relative Quantities

P450s in Drug Metabolism of P450s in Liver
CYP2E1 CYP1A2

CYP2C CYP1A2
?
CYP2C
CYP3A
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A

CYP2D6

2C9, 2C19
 CYP3A

‫المثبطات‬
‫استقالب‬
‫عن استقالب‬ ‫مسؤولعن‬
‫مسؤول‬
‫مثل‬
‫المركبات مثل‬
‫من المركبات‬
‫العديد من‬
‫العديد‬ ‫المحرضات‬
cyclosporine
cyclosporine
Ketoconazole
Ketoconazole
Itraconazole ‫قنوات‬
‫يوقف قنوات‬
‫يعيق أوأو يوقف‬
‫يعيق‬
Itraconazole
Fluconazole
Fluconazole ‫الكالسيوم‬
‫الكالسيوم‬ Carbamazepine
Carbamazepine
Cimetidine
Cimetidine ‫الكبد‬
‫في الكبد‬
‫متواجد في‬
‫متواجد‬ Rifampin
Clarithromycin Rifampin
Clarithromycin
Erythromycin Rifabutin
Rifabutin
Erythromycin
Troleandomyci
Troleandomyci Ritonavir
Ritonavir
nn
Grapefruit
Grapefruitjuice
juice
 ‫‪Cytochrome P450‬‬

‫‪2C9‬‬ ‫‪2C19‬‬
‫من‬
‫عاليةمن‬
‫نسبة عالية‬
‫لدىنسبة‬
‫غائب لدى‬
‫غائب‬
‫غائب لدى ‪ %1‬من سكان‬
‫‪)%‬‬
‫‪)% 30‬‬
‫‪30 --20‬‬
‫آسيا ((‪20‬‬
‫سكان آسيا‬
‫سكان‬
‫القوقاز و افريقيا وأمريكا‬
‫معظم‬
‫استقالبمعظم‬
‫عناستقالب‬
‫مسئولعن‬
‫مسئول‬
‫مسئول عن استقالب األدوية المضادة‬
‫للصرع‬
‫المضادةللصرع‬
‫األدويةالمضادة‬
‫األدوية‬
‫لأللتهاب و الغير ستيرويدية‬ ‫‪anticonvulsants‬‬
‫‪anticonvulsants‬‬

‫المثبطات‬
‫المثبطات‬
‫‪Omeprzole‬‬
‫المثبطات‬
‫المثبطات‬
‫‪Omeprzole‬‬ ‫‪Ketoconazole‬‬
‫‪Izoniazid‬‬ ‫‪Ketoconazole‬‬
‫‪Izoniazid‬‬ ‫‪omeprazole‬‬
‫‪omeprazole‬‬
‫‪Fluconazole‬‬
‫‪Fluconazole‬‬
 Cytochrome P450

1A2 2D6
metabolizes
metabolizesmany
manyofofthe
the
cardiovascular
cardiovascularand
andneurologic
neurologic
theophylline,
theophylline,
imipramine,
imipramine, Absent
Absentinin7%
7%ofofCaucasians,
Caucasians,
propranolol,
propranolol,andand 1–2% non-Caucasians
1–2% non-Caucasians
clozapine Hyperactive
Hyperactiveininup
uptoto30%
30%ofofEast
East
clozapine Africans
Africans

Catalyzes
Catalyzesprimary
primarymetabolism
metabolismof:
The
Theclearance
clearanceof
of Codeine
of:
Codeine
theophylline,
theophylline, Many-blockers
Many -blockers
Many
Manytricyclic
tricyclicantidepressants
imipramine,
imipramine,
antidepressants

propranolol
propranololand
and Inhibited
Inhibitedby:
by:
clozapine
clozapineare
areall
all Fluoxetine
Fluoxetine
Haloperidol
increased
increasedbybysmoking.
smoking. Haloperidol
Paroxetine
Paroxetine
Quinidine
Quinidine
 ‫‪CYP3A4‬‬
‫متواجد بكثرة في الكبد و األمعاء ويمثل حوالي ‪ %50‬من أنزيمات‬
‫السيتوكروم‬
‫يختلف نشاطه باختالف األشخاص و لكن توزيعه مماثل و‬
‫‪.‬مستمرمما يثبت تدخل العديد من الجينات في المراقبة‬
‫محرضات قوية‬ ‫‪Rifampin‬‬

‫‪ Ritonavir‬مثبطات قوية‬
‫تفاعالت االرتباط لدى الحيوانات الفقارية والالفقارية و النباتات‬
Three groups of glutathione-S-transferases GSH=Glutathione
 GSH Aryl transferase

Proposed catalytic role of glutathione(H-S-G)

In the dehydrochlorination of DDT
Glutahione can also react non-enzymatically
‫أنزيمات‬ O-Glucoronide formaion from hydrolyic and oxidaive
‫الكبد‬ Products of carbaryl
Uridine diphosphate glucoronic acid (UDPGA)

The fungicide Ferbam is converted to an S-glucuronic acid

Structure of 3’-phosphoadenosyl-5’-phosphosulphate, PAPS
 ‫تتواجد في الكبد‬
Sulphoransferases
‫و الكلية‬
‫االرتباط بالكبريت‬

Glysine conjugates of chlorthiamid derivatives

Structure of glutathione and mercapturic acid conjugates
‫تداخل األدوية ‪ -‬األمراض‬

‫الكبد‬
‫أمراض الكبد‬
‫أمراض‬
‫الكلية‬
‫‪b‬اض الكلية‬
‫أمأمرر‪b‬اض‬
‫القلب‬
‫أمراض القلب‬
‫أمراض‬
‫‪b‬قية‬
‫الغدة الدر‬
‫الدرقية‬ ‫تضخم الغدة‬
‫قصور‪b‬ر‪ b‬أوأو تضخم‬
‫قصو‬
‫الحادة‬
‫القلبية الحادة‬
‫السكتة القلبية‬
‫السكتة‬
‫الحادة‬
‫الفيروسية الحادة‬
‫العدوى الفيروسية‬
‫العدوى‬
 Drug-Food Interactions

the
thereduced
reducedabsorption
absorptionof oftetracycline
tetracycline
when
whentaken
takenwith
withmilk
milkproducts.
products. The
The
chelation
chelationofoftetracycline
tetracyclineby
bycalcium
calcium
prevents
preventsititfrom
frombeing
beingabsorbed
absorbedfrom
fromthe
the
intestines.
intestines.

Grapefruit
Grapefruitjuice
juicecontains
contains aabioflavonoid
bioflavonoidthat
thatinhibits
inhibitsCYP3A
CYP3A
and
andblocks
blocksthe
themetabolism
metabolismof ofmany
manydrugs.
drugs. This
Thiswas
wasfirst
first
described
describedfor
forfelodipine
felodipinebut
buthas
hasnow
nowbeen
beenobserved
observedwith
withseveral
several
drugs.This
drugs.Thisinteraction
interactioncan
canlead
leadto
toreduced
reducedclearance
clearanceand
andhigher
higher
blood
bloodlevels
levelswhen
whenthe
thedugs
dugsare
aretaken
takensimultaneously
simultaneouslywith
with
grapefruit
grapefruitjuice.
juice.
 Drug-Drug Interactions

some
somecategories
categoriesofofdrugs
drugsare
areespecially
especiallyatathigh
highrisk
riskfor
for
interactions.
interactions. These
Thesecategories
categoriesinclude
includeanticonvulsants,
anticonvulsants,
antibiotics,
antibiotics,and
andcertain
certaincardiac
cardiacdrugs
drugssuch
suchas asdigoxin,
digoxin,warfarin,
warfarin,
and
andamiodarone.
amiodarone.
 ‫لدى االنسان تتوضع السيتوكرومات‬
‫في المصورات الحيوية وغشاء‬
‫‪.‬الشبكة البالزمية الداخلية‬

‫ان أغلب التفاعالت التي تؤدي الي تركيب الكولسترول‬

‫و استيرويدات أخرى تؤمن بواسطة انزيمات‬
‫تابعة لعائلة السيتكرومات‬
 ‫‪19 steps‬‬

‫‪HO‬‬ ‫‪HO‬‬

‫‪lanosterol‬‬ ‫‪cholesterol‬‬

‫‪lanosterol‬‬ ‫‪cholesterol.‬‬
‫يتم هذا التحويل ب ‪ 19‬تفاعل و بتدخل أنزيمات غشاء الشبكة البالزمية الداخلية‬
‫‪ .‬باإلضافة الي تغيرات مؤمنة بمختلف الهرمونات السترويدية وفيتامين د‬
‫التفاعالت‬ Cyt P450 ‫مواد التفاعل‬

hydroxylation,
epoxidation, steroids, polyunsaturated
dealkylation, fatty acids, eicosanoids,
peroxidation, retinoids, & various non-
deamination, polar xenobiotics (drugs &
desulfuration, other foreign compounds).
dehalogenation,

‫تحويل المركبات الغير قطبية‬

‫الي مركبات قطبية تطرح‬ ‫آلية ازالة السمية‬
‫عن طريق الكلية‬
 Cytochrome P450 Enzymes

‫لدى االنسان تؤثرهذه األنزيمات علي مواد تفاعل مختلفة و عديدة‬

‫ ملوثات و مواد داخلية المصدر‬،‫مواد كيماوية‬

60-50 ‫كبات الصيدالنية‬b‫استقالب المر‬%

NADPH+ + H+ +O2 +RH  NADP+ +H2O + R-OH

Family:
Family:40%
40%homology
homology(about
(about15
15in
inhumans)
humans)
Subfamily:
Subfamily:55%55%homology
homology(about
(about3030in
inhumans)
humans)
Individual
Individualgenes
genes(about
(about60
60in
inhumans)
humans)
Allelelic
Allelelicvariants
variants
 Cytochrome P450 Enzymes Most Commonly
Involved in Drug Metabolism

Gene Site Notes

3A4/5 7q22.1 CYP3A are most abundant CYPs in liver an
intestine. Inter-individual differences in expression
(especially 3A5)

2D6 22q13.1 Greatest number of variants.Wide range in activity.

5-10% are poor metabolizers
2C9 10q24 Involved in the metabolism of many drugs
associated with adverse reactions (e.g. warfarin,
antidepressants, phenytoin,…)
2C19 10q24 Involved in the metabolism of many drugs
associated with adverse reactions (e.g. warfarin,
antidepressants, phenytoin,…)
Codeine
Intoxica
tion

10%
80%

Gasche Y
et al.
Codeine
intoxicati
on
associated
with
ultrarapid
CYP2D6
metabolis
 Salicine : de la prodrogue au
principe actif

CH2O-Gluc CH2OH COOH

OH OH OH

Salicine Saligénine Acide salicylique

Flore Foie
intestinale Cyt. P450
 Drug Transporters
 Energy dependent export of xenobiotics to outside of cells.
 ATP-binding cassette (ABC) family of membrane
transporters
 48 identified in humans

 Belong 7 families (ABCA-ABCG).

 MDR1 (ABCB1) encodes P-gylcoprotein.

 Intestines absorption and “blood-brain barrier”

 Substrates include bilirubin, anticancer drugs, digoxin,

immuno-suppressive agents, glucocorticoids, and HIV

protease inhibitors.
 Structure of GSH
O NH3 O H O
O
C CH CH2 CH2 C O + H3N C C O + H3N CH2 C
O O
CH2
SH

O NH3 O H O O
C CH C H2 C H2 C NH C C NH CH2 C
O CH2 O

SH

l-glutamate cysteine glycine

glutathione
LIAISONS PEPTIDIQUES

09/17/98 PAA 1140 Biochimie vétériaire 5

Cours 8
 De novo synthesis of GSH

L-glutamate
L-glutamate++L-cysteine ATP
L-cysteine++ATP -L-glutamyl-L-cysteine
-L-glutamyl-L-cysteine++ADP
ADP++Pi
Pi
  
GS
GS
-L-glutamyl-L-cysteine
-L-glutamyl-L-cysteine++glycine ATP
glycine++ATP GSH GSH++ADP
ADP++PiPi
  

where:
where:
GCL:
GCL: glutamate
glutamatecysteine
cysteineligase,
ligase,sometimes called-GCS;
sometimescalled -GCS;
GS:
GS: glutathione
glutathionesynthase
synthase
 Glutathione:
L-glutamylcysteinylglycine
 DNA synthesis and repair
 Protein synthesis
 Prostaglandin synthesis
 Amino acid transport

 Metabolism of toxins and carcinogens

 Immune system enhancement
 Prevention of oxidative cell damage
 Enzyme activation